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[[Datei:Cryptophycine (color).svg|rahmenlos|rechts|hochkant=1.7|Strukturformel der Cryptophycine Cryptophycin-1 und Arenastatin A]]
Die '''Cryptophycine''' sind eine Familie zum Teil stark [[cytotoxisch]]er und [[Antibiotika|antibiotisch]] wirksamer, [[Makrocyclische Verbindungen|makrocyclischer]] [[Depsipeptide]].

Cryptophycine bestehen aus vier Bausteinen, zwei [[Aminosäure|Amino-]] und zwei [[Hydroxysäure]]n.<ref>C. Weiss, B. Sammet, N. Sewald: ''Recent approaches for the synthesis of modified cryptophycins.'' In: ''[[Nat Prod Rep]].'', 2013, Band 30, Nr. 7, S. 924–940. [[doi:10.1039/c3np70022d]]. PMID 23732943.</ref> Einer der Hydroxysäure-Bausteine (Fragment A) ist [[Polyketide|polyketidischen]] Ursprungs und weist je nach Cryptophycin bis zu vier [[Stereozentrum|stereogene Zentren]] auf.

== Geschichte ==
Cryptophycine wurden das erste Mal 1990 beschrieben. R. Schwartz von [[Merck & Co., Inc.|Merck]] isolierte die Substanz Cryptophycin-1 aus [[Cyanobakterien]] der Gattung [[Nostoc]]. Die Verbindung zeigte eine starke [[Biozid|abtötende]] Wirkung gegenüber Hefen der Gattung ''[[Cryptococcus]]'', was zur Namensgebung führte.

Weiteres Interesse an dieser Verbindungsklasse weckten die Arbeiten von R. Moore, welche sich neben der Reinigung des [[Naturstoffe|Naturstoffs]] aus Cyanobakterien der Gattung ''[[Nostoc]]'' auch mit der [[Strukturaufklärung]] und dem Potential dieser Verbindungen zum Einsatz in einer [[Chemotherapie]] befassten.<ref>G. Trimurtulu, I. Ohtani, G. M. L. Patterson, R. E. Moore, T. H. Corbett, F. A. V. L. Demchik: ''Total Structures of Cryptophycins, Potent Antitumor Depsipeptides from the Blue-Green Alga Nostoc sp. Strain GSV 224.'' In: ''J. Am. Chem. Soc.'' 1994, 116, S. 4729–4737.</ref><ref>C. D. Smith, X. Zhang, S. Mooberry, G. M. Patterson, R. Moore: ''Cryptophycin: A New Antimicrotubule Agent Active Against Drug-Resistant Cells.'' In: ''[[Cancer Res.]]'' 1994, 54, S. 3779–3784.</ref>

I. Kitagawa von der [[Universität Ōsaka|Universität von Osaka]] entdeckte im Rahmen seiner Forschungen unabhängig von R. Schwartz und R. Moore Mitglieder derselben Peptidfamilie im [[Meeresschwamm]] ''[[Dysidea arenaria]]'', welche er als [[Arenastatine]] bezeichnete. Er war der Erste, der die Struktur eines Vertreters dieser Verbindungsklasse aufklärte.<ref>M. Kobayashi, M. Kurosu, N. Ohyabu, W. Wang, I. Kitagawa: ''The Absolute Stereostructure of Arenastatin A, a Potent Cytotoxic Depsipeptide from the Okinawan Marine Sponge Dysidea arenaria.'' In: ''Chem. Pharm. Bull.'' 1994, 42, S. 2196–2198.</ref> D. Sherman von der [[University of Michigan|Universität Michigan]] klärte die [[Biosynthese|Herstellung]] der Cryptophycine in ''Nostoc'' auf.

== Eigenschaften ==
Cryptophycine besitzen teilweise eine außergewöhnlich hohe [[Zytotoxizität]]. Die [[IC50|IC-50-Werte]] erreichen dabei den niedrigen [[Vorsätze für Maßeinheiten|pico]][[Molarität|molaren]] Bereich und liegen damit erheblich unterhalb jener von Wirkstoffen mit vergleichbaren Wirkmechanismen wie beispielsweise [[Paclitaxel]]. Die Wirksamkeit von Cryptophycin-1 bleibt angesichts [[Multiple Drug Resistance|medikamentenresistenter]] [[Tumorzelle|Tumorzell]][[Zelllinie|linien]] weitgehend erhalten und nahm im Versuch nur um den Faktor 6 ab, während sie bei [[Vinblastin]] um das 100-fache und bei Paclitaxel sogar um das 500-fache sank.

Wie bei [[Vinblastin]] und [[Paclitaxel]] beruht die Wirkung der Cryptophycine auf der Bindung an [[Tubulin]].<ref>D. Panda, R. H. Himes, R. E. Moore, L. Wilson, M. A. Jordan: ''Mechanism of Action of the Unusually Potent Microtubule Inhibitor Cryptophycin 1.'' In: ''Biochemistry 1997.'' 36, S. 12948–12953.</ref><ref>D. Panda, K. DeLuca, D. Williams, M. A. Jordan, L. Wilson: ''Antiproliferative Mechanism of Action of Cryptophycin-52: Kinetic Stabilization of Microtubule Dynamics by High-Affnity Binding to Microtubule Ends.'' In: ''[[Proc. Natl. Acad. Sci.]]'' 1998, 95, S. 9313–9318.</ref> Cryptophycine stören dadurch die korrekte Ausbildung des [[Zytoskelett]]s und führen zur [[Apoptose]].<ref>S. L. Mooberry, L. Busquets, G. Tien: ''Induction of Apoptosis by Cryptophycin 1.'' In: ''A New Antimicrotubule Agent, Int. J. Cancer.'' 1997, 73, S. 440–448.</ref><ref>L. Drew, R. L. Fine, T. N. Do, G. P. Douglas, D. P. Petrylak: ''The Novel Antimicrotubule Agent Cryptophycin 52 (LY355703) Induces Apoptosis Via Multiple Pathways in Human Prostate Cancer Cells.'' In: ''Clin. Canc. Res. 2002.'' 8, S. 3922–3932.</ref> Ursächlich für die Wirksamkeit ist die dadurch hervorgerufene Veränderung der [[Dynamische Instabilität der Mikrotubuli|dynamische Instabilität]] der [[Mikrotubuli]],<ref>P. Barbier, C. Gregoire, F. Devred, M. Sarrazin, V. Peyrot: ''In Vitro Effect of Cryptophycin 52 on Microtubule Assembly and Tubulin: Molecular Modeling of the Mechanism of Action of a New Antimitotic Drug.'' In: ''[[Biochemistry]] 2001.'' 40, S. 13510–13519.</ref> wodurch ein korrekter Aufbau des [[Spindelapparat]]s während der [[Mitose]] nicht mehr gewährleistet ist. Hierdurch wird die [[Zellteilung]] unterbrochen und die [[Zelle (Biologie)|Zelle]] verharrt in einem [[Prometaphase#Prometaphase|Prometaphase]]/[[Metaphase#Metaphase|Metaphase]]-artigen Zustand, bevor die Apoptose eingeleitet wird und die Zelle stirbt.

Als Depsipeptide enthalten Cryptophycine [[hydrolyse]]empfindliche [[Ester]]bindungen, sowie die meisten biologisch aktiven Cryptophycine darüber hinaus eine hydrolyseempfindliche [[Epoxid]]-Funktion oder ein nur bedingt stabiles [[Derivat (Chemie)|Derivat]] derselben, daher müssen sie bei [[Tierversuch|Tier-]] und [[Menschenversuch]]en [[Injektion (Medizin)|injiziert]] werden, um eine hinreichende [[Bioverfügbarkeit]] sicherzustellen.

== Gewinnung und Darstellung ==
Die Gewinnung aus Cyanobakterien der Gattung ''[[Nostoc]]'' und aus dem Meeresschwamm ''[[Dysidea arenaria]]'' war nur anfänglich von Bedeutung. Mittlerweile existieren eine Vielzahl [[Chemische Synthese|chemischer Synthesen]].<ref>C. Weiß, T. Bogner, B. Sammet, N. Sewald: ''Total synthesis and biological evaluation of fluorinated cryptophycins.'' In: ''Beilstein J Org Chem.'' (2012), Band 8, S. 2060–2066. [[doi:10.3762/bjoc.8.231]]. PMID 23209540; {{PMC|3511040}}.</ref><ref>K. L. Bolduc, S. D. Larsen, D. H. Sherman: ''Efficient, divergent synthesis of cryptophycin unit A analogues.'' In: ''Chem Commun (Camb).'' (2012), PMID 22617820; {{PMC|3494784}}.</ref><ref>S. Eißler, A. Stoncius, M. Nahrwold, N. Sewald: ''The Synthesis of Cryptophycins.'' In: ''Synthesis.'' 2006, S. 3747–3789.</ref> Versuche zur [[Biotechnologie|biotechnologischen]] Produktion von Cryptophycinen wurden unternommen,<ref>N. A. Magarvey, Z. Q. Beck, T. Golakoti, Y. Ding, U. Huber, T. K. Hemscheidt, D. Abelson, R. E. Moore, D. H. Sherman: ''Biosynthetic Characterization and Chemoenzymatic Assembly of Cryptophycins. Potent Anticancer Agents from Nostoc Cyanobionts.'' In: ''ACS Chem. Biol.'' 2006, 1, S. 766–779.</ref><ref>Y. Ding, C. M. Rath, K. L. Bolduc, K. Håkansson, D. H. Sherman: ''Chemoenzymatic synthesis of cryptophycin anticancer agents by an ester bond-forming non-ribosomal peptide synthetase module.'' In: ''J Am Chem Soc.'' (2011), Band 133, Nr. 37, S. 14492–14495. [[doi:10.1021/ja204716f]]. PMID 21823639; {{PMC|3174474}}.</ref> fanden aber bislang keine weitere Verbreitung.

== Verwendung ==
Die Firma [[Eli Lilly]] untersuchte die Eignung verschiedener Cryptophcyine für die [[Chemotherapie]] von [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]] in [[Klinische Studie|klinischen Studien]] der [[Klinische Studie#Phasen einer Arzneimittelstudie|Phasen 1 und 2]],<ref>J. P. Stevenson, W. Sun, M. Gallagher, R. Johnson, D. Vaughn, L. Schuchter, K. Algazy, S. Hahn, N. Enas, D. Ellis, D. Thornton, P. J. O’Dwyer: ''Phase I Trial of the Cryptophycin Analogue LY355703 Administered as an Intravenous Infusion on a Day 1 and 8 Schedule Every 21 Days.'' In: ''Clin. Canc. Res.'' 2002, 8, S. 2524–2529.</ref> deren Ergebnisse zwischen 2002 und 2006 veröffentlicht wurden. Bislang existiert noch kein Medikament auf Basis der Cryptophycin-[[Leitstruktur (Pharmakologie)|Leitstruktur]].

== Literatur ==
* R. E. Schwartz, C. F. Hirsch, D. F. Sesin, J. E. Flor, M. Chartrain, R. E. Fromtling, G. H. Harris, M. J. Salvatore, J. M. Liesch, K. Yudin: ''Pharmaceuticals from Cultured Algae.'' In: ''J. Ind. Microbiol.'', 1990, 5, S. 113–124.
* C. Sessa, K. Weigang-Kohler, O. Pagani, G. Greim, O. Mor, T. DePas, M. Burgess, I. Weimer, R. Johnson: ''Phase I And Pharmacological Studies of the Cryptophycin Analogue LY355703 Administered on a Single Intermittent or Weekly Schedule.'' In: ''Eur. J. Cancer'', 2002, 38, S. 2388–2396.
* G. D’Agostino, J. DelCampo, B. Mellado, M. A. Izquierdos, T. Minarik, L. Cirri, L. Marini, J. L. Perez-Gracia, G. Scambia: ''A Multicenter Phase II Study of the Cryptophycin Analog LY355703 in Patients with Platinum-Resistant Ovarian Cancer.'' In: ''Int. J. Gynecol. Cancer'', 2006, 16, S. 71–76.
* M. Nahrwold, S. Eißler, N. Sewald: ''Cryptophycins – Highly cytotoxic depsipeptides. highlights, challenges, and recent advances.'' In: ''Focus on Peptide - Supplement to Chimica Oggi'', 2008, 26, 4, S. 13–16.
* M. Eggen, G. I. Georg: ''The cryptophycins: Their synthesis and anticancer activity.'' In: ''Med. Res. Rev.'' 2002, 22, S. 85–101.
* E. Hamel, D. G. Covell: ''Antimitotic Peptides and Depsipeptides.'' In: ''Curr. Med. Chem.'', 2002, 2, S. 19–53.
* M. A. Tius: ''Synthesis of the cryptophycins.'' In: ''Tetrahedron'', 2002, 58, S. 4343–4367.
* R. S. Al-awar, T. H. Corbett, J. E. Ray, L. Polin, J. H. Kennedy, M. M.Wagner, D. C. Williams: ''Biological Evaluation of Cryptophyin-52 Fragment A Analogues: Effect of the Multidrug Resistance ATP Binding Cassette Transporters on Antitumor Activity.'' In: ''Mol. Cancer Ther.'', 2004, 4, S. 1061–1067.
* B. D.-M. Chen, A. Nakeff, F. Valeriote: ''Cellular Uptake of a Novel Cytotoxic Agent, Cryptophyin-52, by Human THP-1 Leukemia Cells and H-125 Lung Tumor Cells.'' In: ''Int. J. Cancer'', 1998, 77, S. 869–873.
* K. Kerksiek, M. R. Mejillano, R. E. Schwartz, G. I. George, R. H. Himes: ''Interaction of Cryptophycin-1 with Tubulin and Microtubules.'' In: ''[[FEBS Lett]].'', 1995, 377, S. 59–61.
* C. D. Smith, X. Zhang: ''Mechanism of Action of Cryptophycin.'' In: ''[[J. Biol. Chem.]]'', 1996, 271, S. 6192–6198.
* C. Shih, B. A. Teicher: ''Cryptophycins: A Novel Class of Potent Antimitotic Antitumor Depsipeptides.'' In: ''Curr. Pharm. Des.'', 2001, 7, S. 1259–1276.

== Weblinks ==
* Stefan Eißler: [http://pub.uni-bielefeld.de/publication/2303476 ''Synthese von Cryptophycinen für SAR-Studien.''] Dissertation, Uni Bielefeld, 2008, {{URN|nbn:de:hbz:361-13019}}.
* Markus Nahrwold: [http://pub.uni-bielefeld.de/publication/2303468 ''[beta]2-Aminosäuren als Bausteine funktionalisierter Cryptophycin-Analoga.''] Dissertation, Uni Bielefeld, 2009, {{URN|nbn:de:hbz:361-16733}}.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Cyclopeptid| Cryptophycine]]

Cryptophycine - Versionsgeschichte

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