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<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Cortisol.svg|200px|alt=|Struktur von Cortisol]]<br />
| Freiname = Hydrocortison<br />
| Andere Namen = <br />
* Cortisol<br />
* 11''β''-Hydroxycortison<br />
* 11''β'',17''α'',21-Trihydroxypregn-4-en-3,20-dion ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])<br />
| Summenformel = C<sub>21</sub>H<sub>30</sub>O<sub>5</sub><br />
| CAS = {{CASRN|50-23-7}}<br />
| EG-Nummer = 200-020-1<br />
| ECHA-ID = 100.000.019<br />
| PubChem = 5754<br />
| ChemSpider = 5551<br />
| DrugBank = DB00741<br />
| ATC-Code =<br />
*{{ATC|A01|AC03}} {{ATC|A07|EA02}}<br />
* {{ATC|C05|AA01}} {{ATC|D07|AA02}}<br />
* {{ATC|D07|XA01}} {{ATC|H02|AB09}}<br />
* {{ATC|S02|BA01}} {{ATC|S01|BA02}}<br />
* {{ATC|S01|CB03}}<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Glucocorticoid]]e<br />
| Wirkmechanismus = <br />
| Beschreibung = bitter schmeckende, farblose Plättchen<ref name="Römpp">{{RömppOnline |ID=RD-08-02187 |Name=Hydrocortison |Abruf=2014-12-09}}</ref><br />
| Molare Masse = 362,47 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Aggregat = fest<br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = 212–213 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="Römpp" /><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| pKs = <br />
| Löslichkeit = in Wasser etwas, in [[1,4-Dioxan|Dioxan]] leicht löslich<ref name="Römpp" /><br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|H4001|Name=Hydrocortisone|Abruf=2021-11-02}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}<br />
| GHS-Signalwort = Gefahr<br />
| H = {{H-Sätze|360Df|373}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|202|260|280|308+313|405|501}}<br />
| Quelle P = <ref name="Sigma" /><br />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=intraperitoneal |Wert=150 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus">{{ChemID |CAS=50-23-7 |Name=Hydrocortisone |Abruf=2021-08-17}}</ref>}}<br />
}}<br />
<br />
'''Cortisol''' oder '''Kortisol''' (auch '''Hydrocortison''' und '''Hydrokortison''') ist ein [[Stresshormone|Stresshormon]], das [[katabol]]e (=&nbsp;abbauende) [[Stoffwechsel]]vorgänge aktiviert und so dem Körper energiereiche Verbindungen zur Verfügung stellt. Seine dämpfende Wirkung auf das [[Immunsystem]] wird in der Medizin häufig genutzt, um überschießende Reaktionen zu unterdrücken und [[Entzündung]]en zu hemmen.<br />
<br />
Cortisol gehört zur Gruppe der [[Glucocorticoid]]e. Die Bildung von Cortisol in der ''Zona fasciculata'' der [[Nebenniere#Nebennierenrinde|Nebennierenrinde]] wird durch das sogenannte [[Adrenocorticotropin|adrenocorticotrope Hormon (ACTH)]] aus dem [[Hypophysenvorderlappen]] stimuliert (ad-reno-cortico-trop&nbsp;= auf die Neben-nieren-rinde gerichtet). Eine Überfunktion führt zum klinischen Bild des [[Morbus Cushing]], eine Unterfunktion wird [[Morbus Addison]] genannt. Zudem ist Cortisol an der Regulation des Wachstums beteiligt.<br />
<br />
== Entdeckung ==<br />
In den 1930er Jahren befassten sich amerikanische und europäische Forscher unabhängig voneinander mit Wirkstoffen, die von den Drüsen der [[Nebenniere]] abgesondert wurden.<br />
In den Organen kommen die wegen ihrer hormonellen Wirkung gesuchten Substanzen in winzigen Mengen vor. So war mit den damals vorhandenen Analysemethoden eine unmittelbare Strukturaufklärung unmöglich. [[Edward Calvin Kendall]] und Mitarbeiter mussten daher Drüsen von 1,25 Millionen Rindern aus Schlachthäusern extrahieren.<ref>E.C. Kendall. In: ''Cold Spring Harbor Quart. Biol.'' Band 5, 299 (1937).</ref> Aus dem Extrakt isolierten sie u.&nbsp;a. acht Steroide, welche zunächst als ''Compounds A–H'' bezeichnet wurden. Kendall gab dann ''Compound E'' den Namen Cortison; ''Compound F'' wurde später als Cortisol bezeichnet.<br />
[[Tadeus Reichstein]] konnte die chemische Struktur und [[Konfiguration (Chemie)|Konfiguration]] der Substanz aufklären.<ref>''Helvetica Chimica Acta'', 20, 953 (1937).</ref><ref>''Helvetica Chimica Acta'', 25, 988 (1942).</ref><ref>''Helvetica Chimica Acta'', 30, 205 (1947).</ref><br />
Die [[Chiralität (Chemie)|chirale]] Substanz kann formal vom Steroid-Kohlenwasserstoff [[Pregnan]] abgeleitet werden, wodurch sich die Nummerierung der Kohlenstoffatome ergibt. Sie enthält drei [[Hydroxygruppe]]n und zwei [[Ketogruppe]]n, von denen die eine α, β-ungesättigt (konjugiert) ist, eine Enonstruktur. Die Hydroxygruppen werden als primär, sekundär und tertiär klassifiziert, was sich in der Reaktivität widerspiegelt.<br />
<br />
[[Datei:Pregnano2.png|300px|alt=|Nummerierung der C-Atome]]<br />
Pregnan mit Nummerierung der Kohlenstoffatome.<br />
Die CH<sub>3</sub>-Gruppen und die CH<sub>3</sub>CH<sub>2</sub>-Gruppe sind β-konfiguriert, d.&nbsp;h. weisen auf den Betrachter.<br />
<br />
== Synthese ==<br />
<br />
=== Biosynthese ===<br />
Cortisol ist ein [[Steroidhormon]] der Nebennierenrinde. Es entsteht aus [[Cholesterin]] und ist daher abgeleitet vom [[Isopentenylpyrophosphat]] (IPP). Dabei findet zunächst in den [[Mitochondrien]] der Nebennierenrinde die Synthese von [[Pregnenolon]] statt, einer gemeinsamen Vorstufe von Steroidhormonen (z.&nbsp;B. Cortisol), Mineralocorticoiden (z.&nbsp;B. Aldosteron), Androgenen (z.&nbsp;B. [[Testosteron]]) und Östrogenen (z.&nbsp;B. Östradiol). Das Enzym, das die Bildung von Pregnenolon über die Zwischenverbindung 20''α'',20''β''-Dihydroxycholesterin katalysiert, heißt [[Cholesterin-Monooxygenase|Cholesterindesmolase]] und ist eine [[Monooxygenase]], die [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADPH]] als [[Koenzym|Cofaktor]] benötigt. Bei dieser Sechs-Elektronen-[[Oxidation]] werden drei NADPH- und drei Sauerstoffmoleküle verbraucht. Sie benötigt als Coenzym das Häm-haltige [[Cytochrom P450]].<br />
Der [[Geschwindigkeitsbestimmender Schritt|geschwindigkeitsbestimmende Schritt]] der Cortisolbiosynthese ist jedoch nicht die Cholesterindesmolase, sondern eine Cholesterin-Translokase, die sich an der äußeren Mitochondrienmembran befindet und das an der inneren Mitochondrienmembran benötigte Cholesterin transportiert. Dieses als „[[StAR-Protein]]“ (steroidogenic acute regulatory protein) bekannte Protein wird bei Anwesenheit von cAMP ([[zyklisches Adenosinmonophosphat]]) vermehrt exprimiert und ist daher der regulatorische Schritt, an dem das ACTH unter anderem die Cortisolsynthese beeinflusst.<br />
[[Datei:Pregnolonsnythese.png|mini|430px|links|Die Synthese von [[Pregnenolon]] ausgehend von [[Cholesterin]]. Zur besseren Übersicht ist nur ein Ring&nbsp;(D) der jeweiligen [[Steroide]] abgebildet.]]<br />
<br />
Pregnenolon verlässt das [[Mitochondrium]] und wird durch eine 3''β''-Hydroxysteroid-Dehydrogenase und eine Isomerase in [[Progesteron]] umgewandelt. Im [[Endoplasmatisches Reticulum|Endoplasmatischen Reticulum]] (ER) wird dieses Progesteron durch das Enzym 17-Steroidhydroxylase in [[17α-Hydroxyprogesteron|17''α''-Hydroxyprogesteron]] umgewandelt. Durch eine weitere Hydroxylierung unter Katalyse der [[Steroid-21-Hydroxylase|21-Hydroxylase]] entsteht 11-Desoxycortisol, das dann wieder im Mitochondrium durch die [[Steroid-11β-Hydroxylase|Steroid-11''β''-Hydroxylase]] in Cortisol umgewandelt wird. Bei allen beschriebenen Enzymen handelt es sich um spezifische eisenhaltige [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450-Enzyme]]. Bei einem Defekt von Enzymen der Cortisolbiosynthese (meist 21-Hydroxylase) wird die Sekretion von ACTH nicht über eine negative Rückkopplung durch Cortisol gehemmt, und es sammeln sich die Vorstufen des 11-Desoxycortisols an. Diese können nun vermehrt zur Synthese von Androgenen genutzt werden, und es tritt als Krankheitsbild ein [[adrenogenitales Syndrom]] auf.<br />
<br />
[[Datei:Von Pregnenolon zu Cortisol.svg|600px|alt=|Von Pregnenolon zu Cortisol]]<br />
<br />
=== Chemische Synthesen ===<br />
Für weitere pharmakologische Untersuchungen war es zwingend notwendig, chemische Synthesen zu entwickeln. Diese waren zwar für die „Kunst der Organischen Synthese“ Pionierleistungen, aber sehr aufwendig und ergaben sehr geringe Ausbeuten.<br />
Frühere Studien der Biosynthese hatten jedoch gezeigt, dass Corticoide ''in vivo'' aus [[Progesteron]] gebildet werden, indem sowohl C-11 als auch die Seitenkette hydroxyliert werden. Progesteron kann aus Steroiden pflanzlicher Rohstoffe, z.&nbsp;B. Sitosterin, hergestellt werden.<br />
Dies führte Forscher der US-amerikanischen Firma Upjohn dazu, nach Organismen im Erdboden zu suchen, welche durch ihren Stoffwechsel solche Hydroxylierungen möglich machten. ''Rhizopus arrhizus'' und ''R. nigricans'' waren in der Lage, Progesteron in 11α-Hydroxyprogesteron umzuwandeln.<br />
<br />
[[Datei:Progesteron Transformation1.svg|500px|alt=|Formelschema Nr.&nbsp;1 der Synthese von Cortisol aus Progesteron.]]<br />
<br />
Auf dieser Reaktion basierte eine Synthese, welche in sieben weiteren Schritten das erste Zielmolekül (Acetylcortisol) erreichte.<ref>O. Mancera, H. J. Ringold, C. Djerassi, G. Rosenkranz, [[Franz Sondheimer|F. Sondheimer]]. In: ''[[Journal of the American Chemical Society]]'', 1953, Band 75, 1286.</ref> Die Substanz wird in der Regel –&nbsp;nicht nomenklaturgerecht&nbsp;– als ''Cortisolacetat'' oder ''Hydrocortisonacetat'' bezeichnet.<br />
<br />
Zwar besteht die Seitenkette an C-17 im Progesteron ebenfalls aus zwei Kohlenstoffatomen, wie im Zielmolekül, aber die Hydroxylierung von C-17 und C-21 war nicht einfach zu erreichen. Außerdem musste die α-Konfiguration der Hydroxygruppe an C-11 nach beta(β) invertiert werden. Strategisch war beabsichtigt, die Methylgruppe des Ketons (C-21) zu bromieren und durch eine [[Faworski-Umlagerung]] zur α,β-ungesättigten Carbonsäure bzw. deren Ester zu gelangen. Um selektiv die Methylgruppe zu bromieren, wurde diese aktiviert, indem nach dem Prinzip der [[Claisen-Kondensation]] mit Oxalsäure-diethylester ein Enolat erzeugt wurde. Dieses konnte durch Reaktion mit zwei Äquivalenten [[Brom]] in das gewünschte Dibromketon übergeführt werden, welches durch Behandlung mit Natriummethoxid im selben Reaktionsgefäß den Steroid-Ester lieferte.<br />
<br />
[[Datei:Faworski-Umlagerung zur Synthese von Cortisol.svg|600px|alt=|Abgekürztes Formelschema einer Faworski-Umlagerung zur Synthese von Cortisol]]<br />
<br />
Dieser sollte nun mit [[Lithiumaluminiumhydrid]] zum Alkohol reduziert werden, welcher eine weiter nutzbare [[Allylgruppe|Allylstruktur]] besitzt. Für die Reduktion war es notwendig, die Ketogruppe an C-3 zu schützen. Hierfür wurde die Dioxolan-Schutzgruppe verwendet. Bei der Umwandlung erfolgte aber eine Deprotonierung am C-6 ([[Tautomerie]] des konjugierten Enonsystems), was für die folgenden Reaktionsschritte jedoch unerheblich war.<br />
<br />
[[Datei:Formelschema zur Synthese von 21-Acetylcortisol.svg|500px|alt=|Synthese von 21-Acetylcortisol]]<br />
<br />
Anstelle des Schützens ''via'' Dioxolan wurde auch die Reaktion des Ketons mit [[Pyrrolidin]] erforscht, bei der ein konjugiertes Dienamin entsteht, mit trigonalen Zentren an C-3, C-4, C-5 und C-6. Bei dessen Hydrolyse wird ebenfalls das Enonsystem zurückgebildet.<br />
<br />
[[Datei:Strukturformel des Pyrrolidino-dienamins zur Synthese von Cortisol.svg|mini|Strukturformel des Pyrrolidino-dienamins zur Synthese von Cortisol]]<br />
<br />
Mit [[Acetanhydrid]] wurde die HO-Gruppe an C-21 geschützt. Die C-C-Doppelbindung zwischen C-17 und C-20 ließ sich oxidieren: [[Osmiumtetroxid]], kombiniert mit [[Wasserstoffperoxid]] oder Phenyliodosoacetat lieferte Acetylcortisol („Hydrocortisonacetat“). Letzteres –&nbsp;selbst ein pharmazeutischer Wirkstoff&nbsp;– kann zu Cortisol „verseift“ (hydrolysiert) werden.<br />
<br />
== Physiologische Wirkung ==<br />
Cortisol besitzt ein sehr breites Wirkungsspektrum und hat im [[Stoffwechsel]] vor allem Effekte auf den Kohlenhydrathaushalt (Förderung der [[Glukoneogenese|Glukoseproduktion]] in der Leber und damit der [[Insulin]]wirkung entgegenwirkend), den Fettstoffwechsel (Förderung der [[Lipolyse|lipolytischen]] Wirkung von [[Adrenalin]] und [[Noradrenalin]]) und den Proteinumsatz ([[katabol]]). Cortisol hat eine ähnliche Wirkung wie [[Aldosteron]] und wird deshalb in Niere, Darm und einigen anderen Geweben zu [[Cortison]] oxidiert, das nicht an den Mineralcorticoid-Rezeptor bindet und daher keinen antidiuretischen Effekt besitzt, d.&nbsp;h., es behindert nicht die Ausscheidung giftiger Stoffe über den [[Harn]]. Bei einem Mangel an funktionstüchtigem Nebennierenrindengewebe (''Morbus Addison'') muss Cortisol substituiert werden.<br />
<br />
Cortisol ist für den [[Mensch]]en und [[Höhere Säugetiere|höhere Tiere]] das wichtigste [[Corticosteroide|Kortikosteroid-Hormon]] und lebensnotwendig.<br />
Es ist neben den [[Katecholamin]]en ein wichtiges [[Stresshormon]] und beeinflusst unter anderem den Blutdruck.<ref>Vgl. auch T. Oyama, A. Matsuki: ''Plasma cortisol level during anaesthesia and surgery in man.'' In: ''Der Anaeasthesist.'' Band 20, 1971, S. 140 ff.</ref> Das Cortisolsystem reagiert aber träger als das Katecholaminsystem, da es anders als Katecholamine und Glucagon nicht über G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sondern über eine Regulation der Genexpression wirkt.<br />
Hierbei bindet Cortisol an den nukleären [[Glucocorticoide|Glucocorticoidrezeptor]]. Dieser wird dadurch in seiner Eigenschaft als [[Transkriptionsfaktor]] aktiviert und führt zur [[Genexpression|Expression]] verschiedener Zielgene, z.&nbsp;B. von [[Enzym]]en der [[Gluconeogenese]] oder auch von β<sub>2</sub>-[[Adrenozeptor]]en. So erklären sich die Wirkungen von Cortisol auf den Stoffwechsel. Daneben kann der cortisolgebundene Glucocorticoidrezeptor auch direkte Wechselwirkungen mit anderen Transkriptionsfaktoren (z.&nbsp;B. [[NF-κB]]) eingehen, dieser Mechanismus spielt für die Wirkung auf das [[Immunsystem]] eine Rolle (s.&nbsp;u.).<br />
<br />
Die höheren Instanzen der Cortisol-Ausschüttung sind der [[Hypothalamus]] über die [[Hypophyse]]. Der Hypothalamus setzt hierbei das [[Corticotropin-releasing Hormone|CRH]] (Corticotropin-releasing Hormone) frei, das in der [[Adenohypophyse]] (Hypophysenvorderlappen) zur Freisetzung des adrenocorticotropen Hormons ([[Adrenocorticotropin|ACTH]]) führt. Bemerkenswert bei diesen Hormonen ist eine [[pulsatile Freisetzung]], das heißt, sie werden in regelmäßigen Schüben (7–10 pro Tag) ausgeschüttet.<ref>Vgl. auch M. Follenius, G. Brandenberger, B. Hietter, M. Siméoni, B. Reinhardt; ''Diurnal cortisol peaks and their relationships to meals.'' In: ''J Clin Endocrinol Metab.'' Band 55, 1982, S. 757 ff.</ref><br />
Die Cortisolwerte im [[Blutserum]] liegen für gewöhnlich am Morgen bei 165–690&nbsp;nmol/l (Cortisol total) bzw. bei 5–23&nbsp;nmol/l (freies Cortisol) und weisen eine typische Schwankung im Tagesverlauf auf ([[circadiane Rhythmik]]). Der höchste Wert wird morgens kurz nach dem Aufwachen erreicht ([[Cortisolaufwachreaktion|Cortisol Awakening Response]], CAR). Wegen dieser starken circadianen Schwankung ist die einmalige Messung von Cortisol nicht sinnvoll. Die Überprüfung der Nebennierenrindenfunktion erfordert daher die Bestimmung eines Cortisol-Tagesprofils.<br />
<br />
== Pharmakologische Anwendung ==<br />
Cortisol wirkt in höheren Dosen [[Entzündung|entzündungshemmend]] und [[Immunsuppression|immunsuppressiv]]. Hydrocortison, wie die synthetische Form von Cortisol in der Pharmakologie genannt wird, wird zur Immunsuppression oral eingenommen oder intravenös injiziert. Hierbei muss aber beachtet werden, dass die Wirkung der intravenös applizierten Dosen die der oral verabreichten deutlich übersteigt, da Cortisol in der Leber metabolisiert wird (Glukoronidierung und anschließend Ausscheidung über die Niere, siehe [[First-Pass-Effekt]]). Jedoch ist diese Methode effektiver bei Erkrankungen mit gestreuten Symptomen wie [[Nesselsucht]].<br />
<br />
Zur entzündungshemmenden Wirkung (etwa bei [[Ekzem]]en) wird Hydrocortison als [[Salbe]] auf die betroffenen Hautpartien aufgetragen. Bei Gelenkentzündungen (beispielsweise durch [[Gicht]]) kann der Wirkstoff auch in das entzündete Gelenk injiziert werden.<br />
<br />
Bei einer [[Nebennierenrindeninsuffizienz|Nebennierenrindenunterfunktion]] (''Morbus Addison'') wird Cortisol als [[Substitutionstherapie]] verabreicht.<br />
<br />
== Handelsnamen ==<br />
; [[Monopräparat]]e<br />
: Alfacorton (CH), Colifoam (A), Ebenol (D), Ekzemsalbe (A), Hydrocortone (A), Hydrocutan (D), Hydroderm (A), Hydrogalen (D), Linola Akut (D), Linolacort Hydro (D), Locoid (CH), Muni (D), Plenadren (D), Sanadermil (CH), Sanatison (D), Solu-Cortef (CH), Soventol Hydrocort (D), Soventol HydroSpray (D), Systral Hydrocort (D), zahlreiche Generika (D, CH)<br />
; [[Kombinationspräparat]]e<br />
: Baycuten HC (D), Ciproxin HC (CH), Cortifluid (CH), Daktacort (CH), Dermacalm (CH), Fucidin H (CH), Haemocortin (CH), Hydoftal (A), Hydrodexan (D), Neo-Hydro (CH), Otosporin (A, CH), Pigmanorm (D), Septomixine (CH)<br />
<br />
== Weblinks ==<br />
{{Wiktionary}}<br />
{{Commonscat}}<br />
* [https://neurolab.eu/infos-wissen/wissen/hormone/cortisol/ ''Cortisol''.] Neurolab<br />
<br />
== Anmerkungen ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
{{Normdaten|TYP=s|GND=4160902-5|LCCN=sh85063384}}<br />
<br />
[[Kategorie:Cyclohexenon]]<br />
[[Kategorie:Cyclohexanol]]<br />
[[Kategorie:Cyclopentanol]]<br />
[[Kategorie:Hydroxyketon]]<br />
[[Kategorie:Steroidhormon]]<br />
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Nebenniere]]<br />
[[Kategorie:Stress]]<br />
[[Kategorie:4-Estren]]<br />
[[Kategorie:Alkylcyclohexen]]</div>~2026-17576-99