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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Clomipramin2.svg|200px|alt=|Strukturformel von Clomipramin]]
| Freiname = Clomipramin
| Andere Namen = 3-Chlor-10,11-dihydro-''N'',''N''-dimethyl-5''H''-dibenzo[''b'',''f'']azepin-5-propanamin ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = * C19H23ClN2
* C19H23ClN2·HCl ([[Hydrochlorid]])
| CAS = * {{CASRN|303-49-1}}
* {{CASRN|17321-77-6|Q27106187}} (Hydrochlorid)
| EG-Nummer = 206-144-2
| ECHA-ID = 100.005.587
| PubChem = 2801
| ChemSpider = 2699
| ATC-Code = {{ATC|N06|AA04}}
| DrugBank = DB01242
| Wirkstoffgruppe = [[Trizyklische Antidepressiva]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = * 314,85 g·[[mol]]−1
* 351,32 g·[[mol]]−1 (Hydrochlorid)
| Dichte =
| Schmelzpunkt = * 194 °C (Hydrochlorid [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|Polymorph]] I)<ref name="Kuhnert">M. Kuhnert-Brandstätter, L. Linsmayer, G. Kramer: ''Thermoanalytische Untersuchungen psychotroper Substanzen vom Typ der Abwandlungsprodukte des Phenothiazins und der Butyrophenone auf Isomorphie und Polymorphie. I.'' In: ''[[Microchim Acta]].'' 83, 1984, S. 103–119, [[doi:10.1007/BF01237265]].</ref>
* 189 °C (Hydrochlorid Polymorph II)<ref name="Kuhnert" />
* 179 °C (Hydrochlorid Polymorph III)<ref name="Kuhnert" />
| Siedepunkt = * 160–170 °C (0,3 Torr)<ref name="Craig">P. N. Craig, B. M. Lester, A. J. Saggiomo, C. Kaiser, C. L. Zirkle: ''Analogs of Phenothiazines. I. 5H-Dibenz[b,f]azepine and Derivatives. A New Isostere of Phenothiazine.'' In: ''[[J. Org. Chem.]]'' 26, 1961, S. 135–138, [[doi:10.1021/jo01060a032]].</ref>
* 152–160 °C (0,4 Torr)<ref>Patent CH371799 (1958) Geigy AG.</ref>
| Dampfdruck =
| pKs = 6,7<ref>I. Zahradnik, I. Minarovic, A. Zahradnikova: ''J. Pharm. Exp. Therap.'' 324, 2008, S. 977–984.</ref>
| Löslichkeit = Wasser: 0,29 mg·l−1 (25 °C) (Base)<ref name="ChemIDplus">{{ChemID |CAS=303-49-1 |Name=Clomipramine |Abruf=}}</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|C7291|Name=Clomipramine hydrochloride|Abruf=2025-10-19}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|07|08|09}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|302|336|370|410}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|260|264|271|273|301+312|308+311}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| ToxDaten = * {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=613 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann">[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: ''Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications.'' 4. Auflage. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 1-58890-031-2.</ref> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=380 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=27 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=914 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=26 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=470 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=22 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Hund |Applikationsart=oral |Wert=383 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Hund |Applikationsart=i.v. |Wert=32 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="Kleemann" /> }}
}}

'''Clomipramin''' ist eine [[chemische Verbindung]] aus der Gruppe der [[Dibenzazepine]]. [[Pharmakologie|Pharmakologisch]] ist es der Gruppe der [[Trizyklische Antidepressiva|trizyklischen Antidepressiva]] zuzurechnen. Es wird fast ausschließlich in Form des besser wasserlöslichen [[Hydrochloride|Hydrochlorids]] eingesetzt.<ref name="römpp">{{RömppOnline |ID=RD-03-02078 |Name=Clomipramin |Abruf=2011-07-12}}</ref> Clomipramin ist ein [[Derivat (Chemie)|Derivat]] von [[Imipramin]], einem anderen trizyklischen Antidepressivum. Es unterscheidet sich von diesem nur durch einen zusätzlichen [[Chlor]]-Substituenten.

Clomipramin dient bis heute als Vergleichsstandard bei der Entwicklung von neuen [[Psychopharmaka]] zur Behandlung der [[Zwangsstörung]]. Wegen seiner hohen Wirksamkeit wurde Clomipramin als einziges [[Medikament]] in die [[Weltgesundheitsorganisation|WHO]]-Liste der [[Liste der unentbehrlichen Arzneimittel der Weltgesundheitsorganisation|unentbehrlichen Arzneimittel]] in der Kategorie ''obsessive compulsive disorders'' („Zwangsstörungen“) aufgenommen.<ref>[http://whqlibdoc.who.int/hq/2011/a95053_eng.pdf ''WHO Model List of Essential Medicines''.] (PDF, 431 kB). 17th list, März 2011.</ref>

== Geschichte ==
Clomipramin wurde in den 1960er Jahren vom Schweizer Pharmaunternehmen [[Novartis#J. R. Geigy|Geigy]] (heute Novartis) entwickelt.<ref name="römpp" /> In [[Deutschland]] wird es bis heute unverändert unter dem Handelsnamen ''Anafranil'' von Dolorgiet (Bad Godesberg) vertrieben; inzwischen ist es als [[Generikum]] von zahlreichen Herstellern verfügbar.

== Wirkweise ==
Clomipramin wirkt vorwiegend antriebssteigernd und [[Stimmung (Psychologie)|stimmungsaufhellend]]. Die stimmungsaufhellende Wirkung des Clomipramin setzt in ca. 1–2 Wochen, die antiobsessive (Wirkung gegen Zwangssymptome) etwas später ein.

Es zeichnet sich durch ein duales Wirkprinzip aus – nämlich [[Serotonin-Wiederaufnahmehemmer|Serotonin]]- und [[Noradrenalin]]-Wiederaufnahme-Hemmung, begleitet von [[Alpha-1-Adrenozeptor|α1-Adrenorezeptoren]]-Blockade. Die Down-Regulation der [[Beta-Adrenozeptor|β-Adrenorezeptoren]] gehört zu den therapeutischen Effekten. Im lysosomalen Lipidstoffwechsel hemmt Clomipramin außerdem die [[saure Sphingomyelinase]] und gehört somit zur pharmakologischen Gruppe der [[FIASMA]]s.<ref name="pmid18504571">{{Literatur |Autor=J. Kornhuber, M. Muehlbacher, S. Trapp, S. Pechmann, A. Friedl, M. Reichel, C. Mühle, L. Terfloth, T. Groemer, G. Spitzer, K. Liedl, E. Gulbins, P. Tripal |Titel=Identification of novel functional inhibitors of acid sphingomyelinase |Sammelwerk=PLoS ONE |Band=6 |Nummer=8 |Datum=2011 |Seiten=e23852 |DOI=10.1371/journal.pone.0023852}}</ref>

== Anwendung ==
Clomipramin ist bei der [[Therapie|Behandlung]] von [[Zwangsstörung]]en deutlich wirksamer als die [[Serotonin-Wiederaufnahmehemmer|SSRI]].<ref>D. A. Geller, J. Biederman, S. E. Stewart, B. Mullin, A. Martin, T. Spencer, S. V. Faraone: ''Which SSRI? A meta-analysis of pharmacotherapy trials in pediatric obsessive-compulsive disorder.'' In: ''The American Journal of Psychiatry'', 160, Nr. 11, 2003, S. 1919–1928. PMID 14594734. [[doi:10.1176/appi.ajp.160.11.1919]].</ref> Es besitzt ein breites therapeutisches Spektrum: So wird es in der Therapie von schweren, [[Therapie#Therapieresistenz|behandlungsresistenten]] und chronischen [[Depression]]en sowie [[Angst]]zuständen (z. B. [[Agoraphobie]]) häufig verwendet und zwar mit einem gut dokumentierten Erfolg.

Der Wirkstoff wird außerdem zur Behandlung der [[Kataplexie]] eingesetzt, einem der vier [[Leitsymptom]]e der Schlafstörung [[Narkolepsie]].<ref name="S3Schlaf">{{AWMF|https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/063-001.html|Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen|S3|Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM)|2009}}</ref><ref>M. Schachter, J. D. Parkes: ''Fluvoxamine and clomipramine in the treatment of cataplexy.'' In: ''J Neurol Neurosurg Psychiatry'', 43, Nr. 2, Februar 1980, S. 171–174. PMID 6766990, {{PMC|490494}}.</ref>

== Gewinnung und Darstellung ==
Eine zweistufige Synthese geht vom 3-Chlor-10,11-dihydro-5''H''-dibenzo[''b'',''f'']azepin aus, welches zunächst mit [[Natriumamid]] deprotoniert und dann mit 3-Dimethylaminopropylchlorid umgesetzt wird.<ref name="Kleemann" />

[[Datei:Clomipramine synthesis 01.svg|rahmenlos|hochkant=2.2|zentriert|Clomipramin-Synthese (1)]]

Bei einer weiteren dreistufigen Synthese wird die Dibenzazepinausgangverbindung zunächst mittels [[Phosgen]] in eine Carbamoylchloridzwischenverbindung überführt. Im zweiten Schritt entsteht mit 3-Dimethylamino-1-propanol ein [[Carbamate|Carbamatzwischenprodukt]], welches dann bei Temperaturen zwischen 160 °C und 210 °C [[Decarboxylierung|decarboxyliert]] wird.<ref name="Kleemann" />

[[Datei:Clomipramine synthesis 02.svg|rahmenlos|hochkant=2.2|zentriert|Clomipramin-Synthese (2)]]

== Physikalische Eigenschaften ==
Clomipraminhydrochlorid tritt in drei [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphen]] Formen auf. Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph I 194 °C, für das Polymorph II 189 °C und für das Polymorph III 179 °C. Bei Polymorph I handelt es sich um die thermodynamisch stabile Form. Die beiden anderen Polymorphe sind metastabil und stehen [[Monotropie|monotrop]] zu Polymorph I.<ref name="Kuhnert" />

== Unerwünschte Wirkungen ==
Die Nebenwirkungen entsprechen denen der Substanzgruppe der [[Trizyklisches Antidepressivum|trizyklischen Antidepressiva]], insbesondere [[anticholinerg]]e Wirkungen.

Unklar ist die [[Mutagenität]], in Tierversuchen bei der Fruchtfliege [[Drosophila]] zeigte sich eine mutagene Wirkung, d. h., es kam zu Veränderungen des Erbguts. Es ist unklar, was das für den Menschen bedeutet.<ref name="FI">Fachinformation aus dem [[Arzneimittel-Kompendium der Schweiz]] für ''Anafranil'' von Novartis Pharma Schweiz – Stand: Mai 2009.</ref>

=== Schwangerschaft ===
Es gibt klare Hinweise für Risiken des menschlichen Fötus bei Einnahme während der Schwangerschaft, aber der therapeutische Nutzen für die Mutter kann überwiegen. Die Anwendung von Clomipramin während der Schwangerschaft ist nur bei zwingender Indikation in Betracht zu ziehen, wenn keine Alternative mit geringerem Risiko existiert.<ref name="FI" />

In Tierstudien wurden keine [[Teratogen|teratogenen]] Wirkungen beobachtet. Jedoch kann Clomipramin bei pränataler Verabreichung und bei Gabe während der Stillphase Verhaltensstörungen bei den Nachkommen der Muttertiere auslösen.<ref>Deutsche Fachinformation: Anafranil; Stand: Mai 2007.</ref>

=== Fahrtüchtigkeit ===
Es können verschwommenes Sehen, Benommenheit und andere Symptome des [[Zentralnervensystem]]s auftreten, die das Autofahren und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können.<ref name="FI" />

== Wechselwirkungen ==
[[Grapefruit#Wechselwirkung mit Arzneimitteln|Grapefruitsaft]] kann durch Enzymhemmung den Abbau von Clomipramin in der Leber reduzieren und so die [[Bioverfügbarkeit]] des Psychopharmakons um etwa das Vierfache steigern.<ref>Patrick Terheyden, Angela Krackhardt, Thomas Eigentler: ''Systemtherapie des Melanoms. Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und Hemmung von intrazellulärer Signaltransduktion.'' In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]]'', Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 497–504, hier: S. 511.</ref>

== Neonatal Clomipramin ==
Seit 1982 haben Wissenschaftler die Technik ''Neonatal Clomipramine'' verwendet, um Tiere aufzuziehen, die in der Depressionsforschung benutzt werden. Wenn 8–21 Tage alte Ratten Clomipramin erhalten, entwickeln sie als Erwachsene einen Zustand, welcher der Depression bei Menschen ähnelt.<ref name="pmid2183099">{{Literatur |Autor=G. Vogel, D. Neill, M. Hagler, D. Kors |Titel=A new animal model of endogenous depression: a summary of present findings |Sammelwerk=Neurosci Biobehav Rev |Band=14 |Nummer=1 |Datum=1990 |Seiten=85–91 |PMID=2183099}}</ref><ref name="pmid7902983">{{Literatur |Autor=J. Velazquez-Moctezuma, A. Aguilar-Garcia, O. Diaz-Ruiz |Titel=Behavioral effects of neonatal treatment with clomipramine, scopolamine, and idazoxan in male rats |Sammelwerk=Pharmacol. Biochem. Behav. |Band=46 |Nummer=1 |Datum=1993-09 |Seiten=215–217 |PMID=7902983}}</ref>

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e''' Anafranil (D, A, CH), verschiedene Generika<ref>Rote Liste online, Stand: Juni 2010.</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz, Stand: Juni 2010.</ref><ref>AGES-PharmMed, Stand: Juni 2010.</ref>

== Literatur ==
* [[Markus Gastpar]] (Hrsg.): ''Clomipramin. Bilanz und Perspektive. 13 Tabellen.'' Thieme, Stuttgart / New York 1996, ISBN 3-13-104261-3.

== Weblinks ==
* {{Vetpharm |303-49-1 |Name=Clomipramin |Abruf=2012-08-11}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Dihydroazepin]]
[[Kategorie:Diphenylamin]]
[[Kategorie:Diphenylethan]]
[[Kategorie:Chlorbenzol]]
[[Kategorie:Diamin]]
[[Kategorie:Dimethylamin]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidepressivum]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Clomipramin - Versionsgeschichte

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