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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Clobutinol 200.svg|Strukturformel von Clobutinol]]
| Strukturhinweis = Vereinfachte Strukturformel – Gemisch von vier Stereoisomeren
| Freiname = Clobutinol
| Andere Namen =
* (±)-1-(4-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-2,3-dimethylbutan-2-ol
* (''RS'')-1-(4-Chlorphenyl)-4-dimethylamino-2,3-dimethylbutan-2-ol
| Summenformel = C14H22ClNO
| CAS = {{CASRN|14860-49-2}}
| EG-Nummer = 238-926-4
| ECHA-ID = 100.035.373
| PubChem = 26937
| ChemSpider = 25085
| DrugBank = DB09004
| ATC-Code = {{ATC|R05|DB03}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antitussivum]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 255,78 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|/}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|/}}
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}
| P = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Clobutinol''' (ursprünglicher [[Handelsname]]: ''Silomat'', [[Boehringer Ingelheim]]) ist ein [[Arzneistoff]], der als Hustenstiller ([[Antitussivum]]) eingesetzt wurde. Clobutinol hemmt das Hustenzentrum im Gehirn und lindert starken [[Reizhusten]] („trockenen“ Husten).

Mitte 2008 endete die Verkehrsfähigkeit für alle Clobutinol-haltigen Fertigarzneimittel, nachdem Nebenwirkungen am Herzen mit einem Risiko für lebensbedrohliche Folgen bekannt geworden waren (siehe „[[#Von der Markteinführung bis zum Rückruf|Von der Markteinführung bis zum Rückruf]]“).

== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete ===
Clobutinol wurde bei trockenem Reizhusten eingesetzt.

=== Unerwünschte Wirkungen ===
Clobutinol galt bis zu seinem Rückruf als sehr gut verträgliches und sicheres Arzneimittel.

In einer bislang nicht vollständig publizierten Studie bei gesunden [[Proband]]en führte Clobutinol dosisabhängig zu einer erheblichen Verlängerung des [[Elektrokardiogramm#Nomenklatur und Normwerte|QT-Intervalls]] im [[Elektrokardiogramm|EKG]], die die gegenwärtig akzeptierten Grenzwerte überschreitet.<ref name="EU">[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2008/2008011037372/dec_37372_de.pdf ''Entscheidung der Kommission vom 10-I-2008 betreffend die Zulassung(en) eines Humanarzneimittels (von Humanarzneimitteln) mit dem Wirkstoff „Clobutinol“ gemäß Artikel 107 der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates. Anhang 2.''] (PDF; 16 kB) Europäische Kommission, 10. Januar 2008; abgerufen am 28. September 2008.</ref> Durch eine [[QT-Syndrom#Erworbenes Long-QT-Syndrom|QT-Verlängerung]] können potenziell lebensbedrohliche Herzrhythmusstörungen (»[[Torsade de pointes|Torsade-Arrhythmien]]«) verursacht werden. In der Literatur findet sich bislang ein Fall einer Torsade-Arrhythmie.<ref name="Bellocq">C. Bellocq, R. Wilders, J. J. Schott u. a.: ''A common antitussive drug, clobutinol, precipitates the long QT syndrome 2.'' In: ''[[Mol Pharmacol]].'' 66, 2004, S. 1093–1102. PMID 15280442</ref> Auch ein Fall eines [[Epilepsie#Generalisierte Anfälle|Grand-mal-Anfalls]] nach [[Überdosierung]] könnte theoretisch mit den Wirkungen auf das EKG in Verbindung gebracht werden.<ref name="Bellocq" /><ref>M. S. Ramirez, A. M. Rojas, L. A. Perez, I. A. Arias, M. Calles, A. Aranguren: ''Grand mal seizure and clobutinol overdose.'' In: ''Vet Hum Toxicol.'', 35, 1993, S. 444. PMID 8249270</ref>

Weiterhin wurden auch Einzelfälle von allergischen Reaktionen bekannt.<ref>C. S. Seitz, E. B. Bröcker, A. Trautmann: ''Allergy evaluation after emergency treatment: anaphylaxis to the over-the-counter medication clobutinol.'' In: ''Emerg Med J.'' 24, 2007, S. e19. PMID 17351213</ref>

== Wirkungsmechanismus ==
Clobutinol hemmt das Hustenzentrum im verlängerten Mark ([[Medulla oblongata]]) und verringert so die Häufigkeit und Intensität von Hustenstößen. Bei produktivem bzw. verschleimtem Husten könnte das erwünschte Abhusten des Schleims unterdrückt werden. Daher wurde Clobutinol nur zur Anwendung bei trockenem Reizhusten empfohlen.

== Von der Markteinführung bis zum Rückruf ==
Clobutinol wurde in den 1950er Jahren bei der ''Dr. Karl Thomae GmbH'' (heute Teil von Boehringer Ingelheim) entwickelt und 1960/61 zum Patent angemeldet.<ref>{{Patent| Land=US| V-Nr=3121087| Code=A| Titel=Amino-substituted butanols as cough-depressants| A-Datum=1961-06-28| V-Datum=1964-02-11| Anmelder=Dr. Karl Thomae GmbH| Erfinder=Alex Berg}}</ref> 1961 wurde es in Deutschland unter dem Namen ''Silomat'' als Fertigarzneimittel eingeführt.<ref name="BI">{{Webarchiv|text=''Geschichte. 1948–1988''. |url=http://www.boehringer-ingelheim.de/unternehmensprofil/geschichte/geschichte2.html |wayback=20161026182712 }}Boehringer Ingelheim GmbH; abgerufen am 28. September 2008.</ref>

Nach Bekanntwerden des Auftretens einer Torsade-Arrhythmie bei einem kleinen Jungen im Jahr 2004<ref name="Bellocq" /> wurde zunächst die Gebrauchsinformation mit entsprechenden Hinweisen versehen, ferner forderte das deutsche [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] (BfArM) den Hersteller auf, Clobutinol auf mögliche Wirkungen auf die [[Erregungsleitungssystem|elektrische Reizleitung des Herzes]] zu untersuchen. Nach Angaben des Herstellers hatten bis dahin mehr als 200 Mio. Patienten den oft rezeptfrei verfügbaren Wirkstoff über 40 Jahre hinweg eingenommen.<ref name="BI" /> Auch unter Experten galt der Wirkstoff als sicher.<ref name="TS">A. S. Kekulé: [https://www.tagesspiegel.de/meinung/was-wissen-schafft-toedlicher-hustensaft/1032834.html ''Tödlicher Hustensaft.''] In: ''Tagesspiegel.'' 5. September 2007; abgerufen am 9. März 2015.</ref>

Nach Vorlage der Probandenstudie<ref name="EU" /> ordnete das BfArM am 31. August 2007 das ''Ruhen der Zulassung'' für alle Clobutinol-haltigen [[Arzneimittel]] an. Die Entscheidung des BfArMs beruhte auf einer Nutzen-Risiko-Abwägung: Obwohl das Risiko potentiell lebensbedrohlicher Nebenwirkungen als gering einzuschätzen sei, stünden andere Arzneimittel für die Behandlung der eher leichten Erkrankung Reizhusten zur Verfügung.<ref>[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/clobutinol.html ''Clobutinol-haltige Arzneimittel:BfArM ordnet Ruhen der Zulassung an.''] 31. August 2007, abgerufen am 24. Februar 2016.</ref> Am gleichen Tag zog Boehringer Ingelheim alle eigenen Clobutinol-haltigen Arzneimittel weltweit aus dem Handel zurück.<ref name="BI" />

Im Oktober 2007 folgte die Empfehlung des [[Ausschuss für Humanarzneimittel|Ausschusses für Humanarzneimittel]] der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]], die Zulassung für alle Clobutinol-haltigen Arzneimittel in der EU zu widerrufen. Eine entsprechende Entscheidung der [[Europäische Kommission|Europäischen Kommission]] wurde im Juni 2008 vom BfArM umgesetzt.<ref>[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/clobutinol_080613.html ''Clobutinol-haltige Arzneimittel: BfArM ordnet Widerruf der Zulassung an.''] 13. Juni 2008.</ref>

Nach dem Rückruf von Clobutinol wurde spekuliert, dass es – statistisch gesehen – feststehe, dass zahlreiche Patienten an Clobutinol gestorben seien. Niemand habe das als sicher geltende Hustenmittel verdächtigt, Zwischenfälle auszulösen.<ref name="TS" /> Das Risiko für ein Auftreten von QT-Verlängerungen mit lebensbedrohlichen Folgen wurde zunächst als gering eingeschätzt.<ref name="Bellocq" /> Der Junge, bei dem die Torsade-Arrhythmie als Folge der Clobutinoleinnahme aufgetreten war, überlebte trotz einer vorbestehenden Herzschädigung.<ref name="Bellocq" />

Boehringer Ingelheim vertreibt seit November 2008 wieder Hustenmittel unter dem Warenzeichen ''Silomat''. Clobutinol wurde durch den Wirkstoff [[Pentoxyverin]] ersetzt. Weiterhin ist auch ein Arzneimittel ''Silomat DMP'' im Handel. Als [[Wirkstoff]] enthält es [[Dextromethorphan]].

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Chlorbenzol]]
[[Kategorie:Aminoalkohol]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antitussivum]]
[[Kategorie:Dimethylamin]]

Clobutinol - Versionsgeschichte

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