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2026-01-01T11:06:22Z

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{{Dieser Artikel|behandelt die Gruppe der Proteine, zum französischen Sänger siehe [[Claudin de Sermisy]], zum Vornamen siehe [[Claudine (Vorname)]].}}
[[Datei:TJschema.png|300px|mini|Schematische Darstellung einer Epithelzelle im Zellverband. Die Größenverhältnisse sind verzerrt, die Junctions sind eigentlich im Verhältnis viel kleiner. Die Pfeile markieren den [[Parazellulärer Transport|parazellulären Weg]] von Molekülen über das Epithel.]]
'''Claudine''' ([[Latein|lat.]] ''claudere'' „schließen“) sind eine Gruppe von [[Protein]]en, die der wichtigste Bestandteil der in Deckgeweben ([[Epithel]]ien) vorkommenden [[Zellverbindung]]en, den so genannten {{lang|en|[[Tight junction]]s}}, sind. Epithelien bedecken die Körperoberflächen von vielzelligen tierischen Lebewesen und begrenzen auch das [[Lumen (Biologie)|Lumen]] der [[Organ (Biologie)|Organe]]. Claudine verschließen in den Epithelien die Zwischenräume zwischen [[Zelle (Biologie)|Zellen]] und ermöglichen eine Kontrolle des Flusses von Stoffen durch den Zellzwischenraum. Sie bilden somit eine Art Versiegelung zwischen den Zellen („parazelluläre Barriere“), die in Epithelien benötigt wird, damit [[Ion]]en und [[Molekül]]e die Organe nicht frei passieren können. Eine Aufrechterhaltung eines bestimmten Milieus einzelner [[Körperflüssigkeit#Flüssigkeitsmenge, Flüssigkeitsräume und Kompartimente|Kompartimente]] (wie beispielsweise [[pH-Wert]]e von 1 bis 2 im [[Magen]]) wäre ohne diese parazellulären Barrieren nicht möglich. Dabei gibt es neben den zahlreichen vorwiegend abdichten Claudinen auch einige, die parazelluläre Kanäle ausbilden. Hierbei gibt es kationen-selektive (z. B. Claudin 2, 10b und 15), anionen-selektive (Claudin 10b und 17) Claudine und welche, die außerdem wasserdurchlässig sind (Claudin 2 und 15).<ref>{{cite web
| url = https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1084952114002572?via%3Dihub
| title = Tight junction, selective permeability, and related diseases
| website = ScienceDirect
| publisher = Elsevier
| access-date = 2025-11-20
| language = en
}}</ref>

== Aufbau ==
[[Datei:Claudin.png|mini|Aufbau eines typischen Claudins. Die intrazellulären Bereiche sind in rot, die extrazellulären in Blau und die Transmembranbereiche in grün dargestellt. Jeder Punkt symbolisiert eine Aminosäure.]]
Claudine sind kleine [[Transmembranprotein]]e, die in vielen [[Lebewesen|Organismen]] vorkommen und vom Fadenwurm ''[[Caenorhabditis elegans]]'' bis hin zum [[Mensch]]en in ihrem Aufbau sehr ähnlich ([[Konservierung#Evolution|konserviert]]) sind. Sie haben eine Größe von 20–27 [[Dalton (Einheit)|Kilodalton]] (kDa). Auf [[DNA-Sequenz]]ebene ist die Konservierung jedoch nicht sehr hoch. Sie durchspannen die Zellmembran vier Mal (''[[Tetraspanin]]''), der [[Amino-Terminus|N-Terminus]] und der [[Carboxyl-Terminus|C-Terminus]] liegen jeweils im [[Cytoplasma]]. Ein Claudin hat zwei extrazelluläre (außerhalb der Zelle gelegene) Bereiche, die als die kleinere und größere extrazelluläre Schleife bezeichnet werden. Die erste extrazelluläre Schleife besteht durchschnittlich aus 53 [[Aminosäure]]n, die zweite ist etwas kleiner und hat im Mittel 24 Aminosäuren. Der N-Terminus ist in der Regel nur sehr kurz (4–10 Aminosäuren), der C-Terminus ist in seiner Länge variabler (zwischen 21 und 63 Aminosäuren). In der ersten extrazellulären Schleife befindet sich ein Aminosäuremotiv, das in allen Claudinen vorkommt und aus den Aminosäuren W-GLW-C-C besteht. Es wird vermutet, dass sich zwischen den Cysteinen eines Claudins oder den Cysteinen verschiedener Claudine [[Disulfidbrücke]]n ausbilden. Die am stärksten konservierten Bereiche sind die Transmembrandomänen, der variabelste Bereich ist der C-Terminus. Bis auf Claudin 12 besitzen alle humanen Claudine ein [[PDZ-Bindemotiv]] am C-Terminus, mit dem sie an [[PDZ-Domäne]]n-Proteine binden. Für den C-Terminus konnte außerdem gezeigt werden, dass er für die Lokalisation der Claudin-Moleküle in den {{lang|en|Tight junctions}} benötigt wird.<ref>C. Ruffer, V. Gerke: ''The C-terminal cytoplasmic tail of claudins 1 and 5 but not its PDZ-binding motif is required for apical localization at epithelial and endothelial tight junctions.'' In: ''European journal of cell biology''. 83, 2004, {{ISSN|0070-2463}}, S. 135–144, PMID 15260435.</ref>

Bisher wurden 27 verschiedene humane Claudine identifiziert und mit „Claudin 1“ bis „Claudin 27“ bezeichnet.<ref>{{Literatur |Autor=[[Dorothee Günzel]], Alan S. L. Yu |Titel=Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability |Sammelwerk=Physiological Reviews |Band=93 |Nummer=2 |Datum=2013-04 |ISSN=0031-9333 |Seiten=525–569 |DOI=10.1152/physrev.00019.2012 |PMC=3768107 |PMID=23589827}}</ref> Sie liegen nicht in einem Cluster vor, sondern finden sich auf verschiedenen Chromosomen verteilt.

== Geschichte ==
[[Datei:septatejunction.jpg|mini|Elektronenmikroskopische Aufnahme von Septate junctions bei Drosophila]]
Seitdem die {{lang|en|Tight junctions}} beschrieben wurden und man ihre Funktion für die Zellen erkannte, wurde nach Faktoren oder strukturellen Bestandteilen der {{lang|en|Tight junctions}} gesucht, die für die Versiegelung der Zellzwischenräume benötigt wurden. Zu Beginn der 1990er Jahre gelang es der japanischen Forschungsgruppe um Mikio Furuse und Shoichiro Tsukita an der [[Universität Kyōto|Universität von Kyoto]], das Transmembranprotein [[Occludin]] als erstes integrales Membranprotein der {{lang|en|Tight junction}} zu identifizieren. Es stellte sich jedoch heraus, dass Occludin nicht für die Bildung und Aufrechterhaltung der parazellulären Barriere verantwortlich ist, da Zellen, denen Occludin fehlt, trotzdem noch Tight-junction-Stränge ausbilden können.
Dieselbe Gruppe entdeckte einige Jahre später die ersten beiden tatsächlich für die Ausbildung der {{lang|en|Tight junctions}} zuständigen Proteine und gab ihnen 1998 den Namen „Claudin“, von lateinisch ''claudere'' für „schließen“.<ref name="Tsukita98">M. Furuse, K. Fujita, T. Hiiragi, K. Fujimoto, S. Tsukita: ''Claudin-1 and -2: novel integral membrane proteins localizing at tight junctions with no sequence similarity to occludin.'' In: ''[[Journal of Cell Biology]]''. Bd. 141, 1998, S. 1539–1550, PMID 9647647</ref>
Einige Claudin-Proteine wurden vorher bereits in anderen Zusammenhängen beschrieben, ihre Funktion als versiegelnde Komponenten der Tight junctions wurde jedoch zunächst nicht erkannt. Bei der Einordnung in die Gruppe der Claudine wurden sie entsprechend umbenannt.

Durch gezielte Suche im [[Genom]] von Mensch und [[Hausmaus|Maus]] wurden bisher insgesamt 24 Proteine gefunden, die aufgrund ihrer Sequenz, Struktur und Expression in die Gruppe der Claudine geordnet werden konnten.

Auch in anderen Tierarten wurden Claudine entdeckt, so zum Beispiel in allen daraufhin untersuchten Säugetieren, in verschiedenen Fischarten (''[[Kugelfische|Takifugu rubripes]]'', ''[[Danio rerio]]''), in Amphibien (''[[Xenopus laevis]]'' und ''[[Xenopus tropicalis]]'') und 2003 unerwarteterweise sogar in dem Fadenwurm ''[[Caenorhabditis elegans]]'' und der Fruchtfliege ''[[Drosophila melanogaster]]''. Unerwartet war diese Entdeckung deshalb, weil sowohl ''C. elegans'' als auch ''Drosophila'' gar keine Tight junctions, sondern analoge Strukturen, die [[Septate junction]]s, in den Zellen der Epithelien besitzen.

Seitdem wurden über 500 Studien veröffentlicht, die sich mit Claudinen, ihrer [[Genexpression|Expression]], Funktion und Regulation befassen. Da sie die Kernkomponenten der Tight junctions sind, wäre ihre Manipulierbarkeit ein großer Fortschritt beispielsweise bei der Überwindung der [[Blut-Hirn-Schranke]], die zurzeit eine medikamentöse Behandlung von Hirntumoren fast unmöglich macht.

== Expression ==
[[Datei:Claudinhindgut.jpg|mini|300px|[[Antikörperfärbung]] mit einem anti-Claudin-[[Antikörper]] in einem ''[[Drosophila melanogaster]]''-Embryo. Dargestellt ist das Hinterdarm-Epithel in Stadium 16 und die Lokalisation eines der vier Drosophila-Claudine in den [[Septate junctions]].]]
Die [[Genexpression|Genaktivität]] der verschiedenen Claudine in den verschiedenen Geweben wurde bei vielen verschiedenen [[Modellorganismus|Modellorganismen]] wie Mäusen, ''C. elegans'', Zebrafisch (''D. rerio''), ''D. melanogaster'' und teilweise auch beim Menschen untersucht. Jedes der 24 bekannten Claudine hat ein spezifisches [[Expressionsmuster]]. Verschiedene Untersuchungen an [[Ektopische Expression|ektopisch exprimierten]] Claudinen in [[Zellkultur]]en führten zu der Annahme, dass jedes Claudin andere Eigenschaften in Bezug auf die Ladungsselektivität und vermutlich auch auf die Größenselektivität der Barriere hat. Die Kombination der verschiedenen Claudine, die in einem Epithel exprimiert werden, bestimmt die Eigenschaften der Barriere. Je nach Anforderungen an das Epithel werden Claudine exprimiert, die zu einer mehr oder weniger dichten Barriere führen.<ref name="Furuse06">M. Furuse, S. Tsukita: ''Claudins in occluding junctions of humans and flies.'' In: ''[[Trends in Cell Biology]].'' Bd. 16, 2006, S. 181–188, PMID 16537104.</ref> Dabei gibt es Claudine, die [[Ubiquist|ubiquitär]], also fast in allen epithelialen Geweben, aktiv sind, wie beispielsweise Claudin 1, und andere, die sehr spezifisch exprimiert werden, entweder räumlich, wie Claudin 16, das ausschließlich im ansteigenden Teil der [[Nierenkanälchen|henleschen Schleife]] zu finden ist, oder zeitlich wie Claudin 6, das bei Mäusen nur während der [[Embryogenese]] exprimiert wird.

== Parazelluläre Barriere ==
Wie die Claudine miteinander interagieren und wie die Struktur der {{lang|en|Tight junctions}} auf molekularer Ebene aufgebaut ist, ist noch nicht genau bekannt. In Zellkulturexperimenten konnte gezeigt werden, dass Claudine sowohl [[Homophilie (Biologie)|homophile]] als auch spezifische [[heterophil]]e Bindungen eingehen können: Zellen, die Claudin 1 exprimieren können mit Zellen, die Claudin 3 exprimieren, Tight-junction-artige Strukturen ausbilden, ebenso Claudin 2 mit Claudin 3, nicht jedoch Claudin 1 mit Claudin 2. Ein Modell schlägt vor, dass Claudine wässrige Poren (''aqueous pores'') bilden, die je nach Art der Claudine bestimmte Ionen und Moleküle bis zu einer bestimmten Größe durchlassen (Ladungsselektivität und Größenselektivität). Diese Eigenschaften werden von geladenen Aminosäureresten in der ersten extrazellulären Schleife bestimmt und sind Calcium-unabhängig. Mutagenese-Experimente in [[Zellkultur]] zeigten, dass die Umkehr der Ladung bestimmter Reste in der ersten extrazellulären Schleife zu einer Umkehr der Ladungsselektivität der Barriere führt.<ref>O. R. Colegio, C. Van Itallie, C. Rahner, J. M. Anderson: ''Claudin extracellular domains determine paracellular charge selectivity and resistance but not tight junction fibril architecture.'' In: ''[[American Journal of Physiology-Cell Physiology]]''. Bd. 284, 2003, S. C1346-C1354, PMID 12700140.</ref><ref>E.E. Schneeberger: ''Claudins form ion-selective channels in the paracellular pathway.'' In: ''American Journal of Physiology-Cell Physiology''. Bd. 284, 2003, {{ISSN|0363-6143}}, S. C1331-C1333, PMID 12734103.</ref>
Gemessen wird dies über den TER (''transepithelial electrical resistance'', transepithelialer Widerstand).

== Claudin-Superfamilie ==
Die Familie der Claudine wird von der [[Pfam]]-Proteindatenbank des [[Sanger-Institut]]es in Cambridge, England, das [[Sequenzalignment|Alignments]] von Proteinsequenzen bereitstellt, in die PMP22/EMP/MP20/Claudin-Superfamilie (pfam00822) eingeordnet.<ref>{{Webarchiv |url=http://pfam.sanger.ac.uk/family/PF00822 |text=Proteindatenbank des Sanger-Institutes in Cambridge, England |wayback=20120707021523}}</ref> Diese besteht insgesamt aus etwa 450 Proteinen aus verschiedenen Spezies, die alle eine ähnliche Struktur besitzen. Für einige dieser Proteine wurden jedoch völlig andere Funktionen als die der eigentlichen Claudine beschrieben.

== Assoziierte Krankheiten ==
Manche Krankheiten sind mit der Veränderung von Claudinen assoziiert: Claudin 3 und 4 beispielsweise sind Rezeptoren für das ''[[Clostridium perfringens|Clostridium-perfringens]]''-[[Enterotoxin]] (CPE). Sie wurden zunächst nicht als Claudine beschrieben, sondern als Rvp.1 (''{{lang|en|rat ventral prostrate}}'', später umbenannt in Claudin 3) und CPE-R (''{{lang|en|Clostridium perfringens Enterotoxin Receptor}}'', später umbenannt in Claudin 4). Die Bindung von CPE an Claudin 3 oder 4 führt innerhalb von zehn bis zwanzig Minuten zu einer [[Lyse (Biologie)|Lyse]] der Claudin 3/Claudin 4 exprimierenden Zellen und dadurch zu einer Schädigung des Darmepithels, die sich in einem schweren [[Durchfall]] äußert.

Verschiedene Erkrankungen des Menschen sind auf Mutationen in Claudin-Genen zurückzuführen. So führen beispielsweise Mutationen in Claudin 16, das auch ''Paracellin'' heißt, zu einer vermehrten [[Calcium]]<nowiki>ausscheidung</nowiki> im [[Harn]] ([[Hyperkalzurie]]) und zu einem Abfall des [[Magnesium]]<nowiki>gehalts</nowiki> im [[Blut]] ([[Hypomagnesiämie]]).

Claudin 14 ist bei den ''Vertebrata'' ([[Wirbeltiere]]n) in [[Leber]] und [[Niere]], im [[Pankreas]] und im [[Innenohr]] exprimiert. Bei Mäusen konnte gezeigt werden, dass die Expression von Claudin 14 im Innenohr erst nach der Geburt beginnt. In zwei in Pakistan lebenden Familien wurden Mutationen identifiziert, die eine Verschiebung des Offenen Leserahmens bzw. ein Stopcodon erzeugen. Diese Mutationen führen rezessiv zu Taubheit, während die Nieren- und Leberfunktionen normal zu sein scheinen. Auch die entsprechenden Mausmutanten haben keine Defekte in Nieren- und Leberfunktion. Der in der Mausmutante genauer analysierte [[Phänotyp]] zeigte, dass die [[Haarzelle]]n des Innenohrs degenerieren, wenn Claudin 14 in den Tight junctions des Innenohrs fehlt, was zum Verlust der Hörfunktion führt. Die Tight-junction-Stränge zwischen den [[Hörschnecke#Die äußeren Haarzellen|äußeren Haarzellen]] und dem [[Cortisches Organ|Cortischen Organ]] sind aber noch vorhanden und die [[Zellpolarität]] des Epithels ist nicht gestört. Die Degeneration der Haarzellen erfolgt vermutlich aufgrund von zu hohen Kalium-Konzentrationen während der frühen Entwicklung des Hörens.<ref>T. Ben-Yosef, I. A. Belyantseva, T. L. Saunders, E.D. Hughes, K. Kawamoto, C. M. Van Itallie, L. A. Beyer, K. Halsey, D.J. Gardner, E. R. Wilcox, J. Rasmussen, J. M. Anderson, D. F. Dolan, A. Forge, Y. Raphael, S. A. Camper, T. B. Friedman: ''Claudin 14 knockout mice, a model for autosomal recessive deafness DFNB29, are deaf due to cochlear hair cell degeneration.'' In: ''[[Human Molecular Genetics]].'' Bd. 12, 2003, S. 2049–2061, PMID 12913076.</ref>

Claudin 11, das zunächst als OSP (Oligodendrocyte-specific Protein) bezeichnet wurde, ist hauptsächlich im [[Myelin]] des [[Zentralnervensystem|Zentralen Nervensystems]] (ZNS) und im [[Hoden]] exprimiert. Die Mausmutante weist eine verzögerte Reizweiterleitung in den Nerven auf und die Hinterbeine sind geschwächt. Die Männchen sind [[Unfruchtbarkeit|steril]], aber die Mutante überlebt. Elektronenmikroskopische [[Gefrierätztechnik|Gefrierbruch]]-Aufnahmen zeigen, dass im ZNS-Myelin und in [[Sertoli-Zelle]]n keine Tight junctions zu finden sind.<ref>A. Gow, C. M. Southwood, J. S. Li, M. Pariali, G. P. Riordan, S. E. Brodie, J. Danias, J. M. Bronstein, B. Kachar, R. A. Lazzarini: ''CNS myelin and sertoli cell tight junction strands are absent in Osp/claudin-11 null mice.'' In: ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' Bd. 99, 1999, S. 649–659, PMID 10612400.</ref> Die [[Blut-Hoden-Schranke]] ist in diesen Mutanten defekt. Claudin 11 interagiert mit OAP (OSP / Claudin 11- associated protein) und beta-1 Integrin in einem Komplex, der bei der [[Zelladhäsion]] und dem [[Integrin]]-[[Signaltransduktion|Signaling]] eine Rolle spielt.

Claudin 19 ist im [[Peripheres Nervensystem|peripheren Nervensystem]] in den [[Schwann-Zelle|Schwannschen Zellen]] exprimiert, wo es Tight-junction-ähnliche Strukturen ausbildet. Mäusen, die im [[genomisch]]en Bereich von Claudin 19 eine Deletion aufweisen, fehlen diese Strukturen, und sie haben eine gestörte Reizweiterleitung, wodurch der Bewegungsapparat beeinträchtigt wird.

Mäuse, denen Claudin 1 fehlt, sterben wenige Stunden nach der Geburt, weil sie austrocknen. Eine Mutation im humanen Claudin-1-Gen führt zu schweren Hautveränderungen. Mäuse, denen Claudin 5 fehlt, haben einen speziellen [[Phänotyp]]: ihre Blut-Hirn-Schranke wird für kleinere Moleküle durchlässig. Die Überexpression von Claudin 6 führt zu einer Fehlfunktion der Epidermis.

Bei diesen Beispielen wird deutlich, dass die Claudine entscheidende Funktionen zur Bildung einer funktionierenden parazellulären Barriere in verschiedenen Epithelien ausüben, und dabei in verschiedene Gruppen eingeteilt werden können: „{{lang|en|housekeeping}}“-Claudine, die weitgehend ubiquitär exprimiert sind und Grundfunktionen für die Bildung der Tight-junction-Bänder übernehmen, und spezialisierte Claudine, die nur in bestimmten Geweben exprimiert werden oder nicht in allen Geweben, in denen sie vorkommen, eine essenzielle Funktion ausüben.

== Literatur ==
* Christina M. Van Itallie, James M. Anderson: ''Claudins and Epithelial Paracellular Transport.'' In: ''[[Annual Review of Physiology]].'' Band 68, 2006, S. 403–429, [[doi:10.1146/annurev.physiol.68.040104.131404]].
* Julia E. Rasmussen: ''Claudins and regulation of the paracellular transport system.'' Dissertation (M.S.), The University of North Carolina at Chapel Hill, [[ProQuest]] Information and Learning, Publikationsnummer AAT [https://wwwlib.umi.com/dissertations/preview/1432782 1432782], Chapel Hill 27. Oktober 2006, ISBN 978-0-542-54616-7.
* Christina M. Van Itallie, James M. Anderson: ''Physiology and Function of the Tight Junction.'' In: ''Cold Spring Harbor Perspectives in Biology.'' Band 1, Nr. 2, August 2009, {{PMC|2742087}}.

== Weblinks ==
{{Commonscat|Claudins|Claudine|audio=0|video=1}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Exzellent|7. Dezember 2006|24817113}}

[[Kategorie:Zelladhäsionsprotein| Claudin]]
[[Kategorie:Proteingruppe]]
[[Kategorie:Porenbildendes Protein| Claudin]]

[[fr:Jonction serrée#Claudines]]

Claudine - Versionsgeschichte

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