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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Cisplatin-stereo.svg|200px|Struktur von Cisplatin]]
| Freiname = Cisplatin
| Andere Namen = (SP-4-2)-Diammindichloridoplatin(II) ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = [PtCl2(NH3)2]
| CAS = {{CASRN|15663-27-1}}
| EG-Nummer = 239-733-8
| ECHA-ID = 100.036.106
| PubChem = 5702198
| ChemSpider =
| DrugBank = DB00515
| ATC-Code = {{ATC|L01|XA01}}
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus =
| Beschreibung = gelbes, geruchloses Pulver<ref name="GESTIS" />
| Molare Masse = 300,05 g·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte = 3,7 g·[[Meter|cm]]−3 (20 °C)<ref name="GESTIS" />
| Schmelzpunkt = 270 [[Grad Celsius|°C]] (Zersetzung)<ref name="GESTIS" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = schlecht in Wasser (2,5 g·l−1 bei 20 °C)<ref name="GESTIS" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="GESTIS">{{GESTIS|Name=Cisplatin|ZVG=490577|CAS=15663-27-1|Abruf=2025-01-10}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|08|05}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|300|312+332|315|318|335|350}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|280|301+330+331|302+352|304+340|305+351+338|310}}
| Quelle P = <ref name="GESTIS" />
| MAK = 0,002 mg·m−3<ref name="GESTIS" />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=25,8 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="GESTIS" /> }}
}}

'''Cisplatin''' (''cis''-Diammindichloridoplatin; DDP) ist ein [[Arzneistoff]] ([[Zytostatikum]] zur Hemmung des Zellwachstums bzw. der Zellteilung) und enthält ein [[Komplexchemie|komplexgebundenes]] [[Platin]]atom. Die Wirkung beruht auf einer Hemmung der [[DNA-Replikation]] durch Querverknüpfungen zweier benachbarter Guanin-Basen eines [[Desoxyribonukleinsäure|DNA-Strangs]]. So wird die Struktur der DNA gestört und dadurch funktionsunfähig. Der Zellstoffwechsel kommt zum Erliegen, und die Zelle leitet die [[Apoptose]] ein. Wie andere Zytostatika auch wirkt Cisplatin daher nicht nur auf schnellwachsende [[Tumor]]zellen, sondern in gewissem Grad auch auf gesunde Körperzellen. Cisplatin ist als Mittel gegen Krebs seit 1978 zugelassen.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/onctools/summary.cfm?ID=73 |wayback=20080208232952 |text=''FDA Oncology Tools Approval Summary for cisplatin for Metastatic ovarian tumors''.}} fda.gov; abgerufen am 21. Oktober 2010.</ref>

== Geschichte ==
Cisplatin wurde zuerst 1844 von [[Michele Peyrone]] synthetisiert, damals bekannt als Peyrones Chlorid. Es spielte eine Rolle bei der Entwicklung der Komplexchemie durch [[Alfred Werner (Chemiker)|Alfred Werner]]. Die Entdeckung der zytostatischen Wirkung von Platinkomplexen erfolgte in den 1960er Jahren zunächst rein zufällig. [[Barnett Rosenberg]] wollte die Wirkung von Wechselstrom auf das Wachstum von ''[[Escherichia coli]]'' untersuchen. Er benutzte dazu Platinelektroden und stellte dabei fest, dass das Zellwachstum gehemmt wurde. Nach einiger wissenschaftlicher Detektivarbeit wurde als Ursache dafür nicht der Wechselstrom, sondern die [[Komplexverbindung]] ''cis''-Diammintetrachloridoplatin(IV), [Pt(NH3)2Cl4], gefunden, die sich aus den vermeintlich [[Inerte Substanz|inerten]] Platinelektroden gebildet hatte. Anschließende Versuche mit der am längsten bekannten Komplexverbindung des Platins, dem ''cis''-Diammindichloridoplatin(II), [Pt(NH3)2Cl2], zeigten die gleiche Wirkung bezüglich der Wachstumshemmung. Untersuchungen mit der entsprechenden ''trans''-Verbindung zeigten dagegen keine Wirkung. Das Diammindichloridoplatin(II) war bereits seit 1844 als ''Peyrones-Salz'' bzw. als ''Reisets zweites Chlorid'' bekannt, wobei spätere Untersuchungen ergaben, dass beide Verbindungen [[Cis-trans-Isomerie|''cis''- und ''trans''-Isomere]] waren. Die Existenz der beiden Isomere führten 1894 [[Alfred Werner (Chemiker)|Alfred Werner]] zu dem Schluss, dass beide Komplexe eine planare Struktur haben.

In der Krebstherapie wurde Cisplatin erstmals 1974 im Rahmen einer Studie im Universitätsklinikum von [[Indiana]] zur Behandlung von [[Hodenkrebs]] eingesetzt und führte in den folgenden Jahren bei einer Vielzahl von Patienten zu deutlichen Erfolgen ohne ein [[Rezidiv]]. Wegen der zur damaligen Zeit noch nicht so verbreiteten [[Antiemetikum|Antiemetika]] war die Therapie für die Patienten mit einer außerordentlich starken Übelkeit verbunden.<ref>[[Siddhartha Mukherjee]]: ''[[Der König aller Krankheiten: Krebs – eine Biografie]]''. DuMont Buchverlag, Köln 2012, ISBN 978-3-8321-9644-8.</ref>

== Chemie ==
Cisplatin stellt einen planaren [[Komplexchemie|Komplex]] dar, der am zentralen Platinatom zwei ''cis''-ständige Chlorid[[ligand]]en und zwei Amminliganden gebunden hat (zur genaueren Erläuterung der Nomenklatur von Komplexverbindungen siehe [[Komplexchemie]]). Die Verbindung muss zunächst aktiviert werden, indem intrazellulär durch die niedrigere Chloridkonzentration die Chloridoliganden durch Wasser ersetzt werden, es entstehen dabei durch [[Hydrolyse]] unterschiedliche [[Aquakomplexe|Aqua-]] und Hydroxido-Komplexe, die teilweise über [[Hydroxygruppe|Hydroxido]]-Brücken [[Oligomer|oligomerisieren]]. Cisplatin wird durch Reaktion von [[Kaliumtetrachloroplatinat|Dikaliumtetrachloridoplatinat(II)]] (K2[PtCl4]) mit [[Ammoniak]] unter Ausnutzung des [[Trans-Effekt|''trans''-Effekts]] dargestellt.

== Pharmakologie ==
[[Datei:Molek working sheet 5.png|mini|links|Schematisierter Bildungsmechanismus des Cisplatin-DNA-Addukts. Es werden Querverknüpfungen zwischen dem Platin und zwei Guaninen der DNA aufgebaut.<ref>B. Lippert (Hrsg.): ''CISPLATIN – Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug.'' 1999, WILEY-VCH, S. 84–85.</ref>]]

=== Wirkungsmechanismus ===
Cisplatin wirkt ähnlich wie bifunktionelle [[Alkylantien]] durch Querverknüpfungen von [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]-Strängen. Der stark elektrophile Aqua-Cisplatin-Komplex reagiert bevorzugt mit den nukleophilsten Stellen der DNA-Basen: Die N7-Atome von [[Guanin]] und [[Adenin]]. Es entstehen so Verknüpfungen innerhalb eines DNA-Stranges (Intrastrang-Quervernetzung) und zwischen benachbarten DNA-Strängen (Interstrang-Quervernetzungen). Ein weiteres wichtiges Wirkungsprinzip des Cisplatin ist die Auslösung von [[Punktmutation]]en. Neben diesen Wirkungen führt Cisplatin auch zur Hemmung der DNA-Reparatur und hemmt die [[Telomerase]]aktivität. Durch diese Wirkungsprinzipien des Cisplatin kommt es zur Anschaltung des programmierten Zelltodes (Apoptose) in schnellteilenden Zellen.

=== Resistenzmechanismus ===
Bedeutung für die [[Resistenz]]entwicklung sollen intrazelluläre Konzentrationen an [[Glutathion]] und die zahlreiche SH-Gruppen tragende Metalloproteine haben, die die Platinverbindungen binden und inaktivieren. Ebenso spielen [[Transportproteine]] bei der Resistenzentwicklung eine wichtige Rolle, z. B. CTR1 – ein Transportprotein, das normalerweise für die Aufnahme von Kupfer in die Zelle verantwortlich ist. Auch eine vermehrte DNA-Reparatur soll beteiligt sein. Zu beachten ist die [[Kreuzresistenz]] mit [[Carboplatin]].

=== Pharmakokinetik ===
Cisplatin würde bei oraler Aufnahme von der Magensäure hydrolysiert werden, daher wird es [[intravenös]] appliziert. Es wird zu 90 % an Serumproteine (z. B. [[Albumin]]) gebunden und unterliegt einer dreiphasigen Eliminationskinetik (talpha = 20–30 min, tbeta = 40–70 min, tgamma = 24 h). In der tertiären Phase wird das plasmaproteingebundene Cisplatin eliminiert. Die Verteilung von Cisplatin zeigt besonders hohe Konzentrationen in [[Niere]]n, [[Leber]], [[Gonade]]n, [[Milz]], [[Prostata]], [[Harnblase]], [[Pankreas]], [[Muskulatur]] und [[Nebenniere]]n. Die Aufnahme ins [[Gehirn]] und in den [[Liquor cerebrospinalis]] ist gering.

=== Indikation ===
Hauptanwendungsgebiete für Cisplatin sind das [[Hodentumor|Hoden-]], [[Ovarialkarzinom|Ovarial-]], [[Bronchialkarzinom|Bronchial-]], [[Harnblasenkarzinom|Harnblasen-]] und [[Zervixkarzinom]] und Plattenepithel[[karzinom]]e an Kopf und Hals sowie das [[Chorionepitheliom|Chorionkarzinom]]. Cisplatin wird als [[Infusion]] verabreicht und kommt fast ausschließlich in Kombination mit anderen Chemotherapeutika zum Einsatz (Kombinations-[[Chemotherapie]]).

=== Unerwünschte Wirkungen ===
* Cisplatin gehört zu den Zytostatika, die am häufigsten zu Übelkeit, [[Erbrechen]] und Durchfall führen. Mittels der modernen [[Antiemetikum|Antiemetika]] wie 5-HT3-Antagonisten (z. B. [[Ondansetron]]) und [[Aprepitant]] lässt sich diese sehr unangenehme Nebenwirkung heute allerdings recht gut beeinflussen.
* Dosislimitierende Nierenschädigung (etwa 2. Woche nach Therapiebeginn).<ref name="PMID19625999">K. K. Filipski, R. H. Mathijssen u. a.: ''Contribution of organic cation transporter 2 (OCT2) to cisplatin-induced nephrotoxicity.'' In: ''[[Clinical Pharmacology and Therapeutics]].'' Band 86, Nummer 4, Oktober 2009, S. 396–402, [[doi:10.1038/clpt.2009.139]]. PMID 19625999. {{PMC|2746866}}.</ref> Durch verstärkte [[Diurese]] und ausreichende Flüssigkeitszufuhr vor, während und nach der Anwendung kann die Nephrotoxizität verringert werden. [[Diuretika]], vor allem [[Schleifendiuretika]] verstärken die Nephrotoxizität und sind daher kontraindiziert.
* Cisplatin kann in Abhängigkeit der Dosierung zu einer irreversiblen [[Hörbehinderung|Schädigung des Gehörs]] führen. Studien an Patienten mit [[Keimzelltumor]]en zeigen, dass bei kumulativen Cisplatindosierungen über 300–400 mg/m² mehr als 50 % der Betroffenen eine anhaltende Hörschädigung entwickeln, wobei 20 % eine schwere Hörminderung erleiden.<ref name="PMID23467171">S. Waissbluth, S. J. Daniel: ''Cisplatin-induced ototoxicity: Transporters playing a role in cisplatin toxicity.'' In: ''Hearing research.'' Band 299, Mai 2013, S. 37–45, [[doi:10.1016/j.heares.2013.02.002]]. PMID 23467171.</ref><ref>[https://www.tumorzentrum.at/fileadmin/user_upload/20210215_LeitlinieTumortherapeutikaundstandardisierteBegleittherapien.pdf Leitlinie für Tumortherapeutika und standardisierte Begleittherapien], tumorzentrum.at, abgerufen am 22. Februar 2025</ref>
* Nach wiederholter Gabe evtl. periphere [[Neuropathie]] mit [[Parästhesie]]n, Krämpfen und Verlust motorischer Funktionen.
* [[Myelosuppression]]
* In seltenen Fällen anaphylaktoide Reaktionen ([[Anaphylaxie]]).

Die negativen Auswirkungen von Cisplatin auf die gesunden Zellen einiger Organe, wie beispielsweise die Nieren, lassen sich durch den [[Arzneimittelzulassung|zugelassenen]] [[Zytoprotektion|Zytoprotektor]] [[Amifostin]] teilweise unterdrücken.<ref name="PMID6254681">J. M. Yuhas, J. M. Spellman, F. Culo: ''The role of WR-2721 in radiotherapy and/or chemotherapy.'' In: ''[[Cancer Clinical Trials]]'' Band 3, Nummer 3, 1980, S. 211–216, PMID 6254681.</ref><ref>{{Webarchiv |url=http://www.der-arzneimittelbrief.de/_anfang/DER_ARZNEIMITTELBRIEF.aspx?J=1997&S=06b |wayback=20110123200444 |text=''Amifostin zur Zytoprotektion gegen Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Cyclophosphamid und Cisplatin bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom.''}} In: ''[[Der Arzneimittelbrief]]'', Band 31, 1997, 6b.</ref><ref>L. G. Marcu: ''The role of amifostine in the treatment of head and neck cancer with cisplatin-radiotherapy.'' In: ''[[European Journal of Cancer Care]]'' Band 18, Nummer 2, März 2009, S. 116–123, [[doi:10.1111/j.1365-2354.2008.01032.x]]. PMID 19267726. (Review).</ref><ref>M. Treskes, U. Holwerda, I. Klein, H. M. Pinedo, W. J. van der Vijgh: ''The chemical reactivity of the modulating agent WR2721 (ethiofos) and its main metabolites with the antitumor agents cisplatin and carboplatin.'' In: ''[[Biochemical pharmacology]]'' Band 42, Nummer 11, November 1991, S. 2125–2130, PMID 1659819.</ref>

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e''' 
Cis-GRY (D), Platiblastin (CH), ''Platinol'' (CH), zahlreiche Generika (D, A, CH).<ref>Rote Liste online, Stand: September 2009.</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz, Stand: September 2009.</ref><ref>AGES-PharmMed, Stand: September 2009.</ref>

== Literatur ==
* Markus Galanski, Bernhard K. Keppler: ''Tumorhemmende Metallverbindungen''. In: ''[[Pharmazie in unserer Zeit]]'' 35(2), S. 118–122 (2006), [[doi:10.1002/pauz.200500160]].
* Ingo Ott, Ronald Gust: ''Medizinische Chemie der Platinkomplexe: Besonderheiten anorganischer Zytostatika''. In: ''Pharmazie in unserer Zeit'' 35(2), 2006, S. 124–133, [[doi:10.1002/pauz.200500161]].
* Wieland Voigt, Andrea Dietrich, Hans-Joachim Schmoll: ''Cisplatin und seine Analoga''. In: ''Pharmazie in unserer Zeit'' 35(2), 2006, S. 134–143, [[doi:10.1002/pauz.200500162]].
* Bernhard Lippert (Ed.): ''Cisplatin, Chemistry and Biochemistry of a Leading Anticancer Drug''. Wiley-VCH, 1999, ISBN 3-906390-20-9.
* Bernhard Lippert, Wolfgang Beck: ''Platin-Komplexe in der Krebstherapie''. In: ''[[Chemie in unserer Zeit]]'', 17. Jahrg. 1983, Nr. 6, S. 190–199, [[doi:10.1002/ciuz.19830170604]].

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Platinverbindung]]
[[Kategorie:Amminkomplex]]
[[Kategorie:Chloridokomplex]]

Cisplatin - Versionsgeschichte

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