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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Cimetidine Structural Formula V.1.svg|250px|alt=|Strukturformel von Cimetidin]]
| Freiname = Cimetidin
| Andere Namen = 2-Cyan-1-methyl-3-[2-(5-methylimidazol-4-ylmethylsulfanyl)ethyl]guanidin ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C10H16N6S
| CAS = * {{CASRN|51481-61-9}}
* {{CASRN|70059-30-2|Q27122038}} ([[Hydrochlorid]])
| EG-Nummer = 257-232-2
| ECHA-ID = 100.052.012
| PubChem = 2756
| ChemSpider = 2654
| ATC-Code = {{ATC|A02|BA01}}
| DrugBank = DB00501
| Wirkstoffgruppe = [[Magensäure]]blocker, Immunstimulans
| Wirkmechanismus = [[Antihistaminika#H2-Antihistaminika|H2-Rezeptor-Antagonist]]
| Beschreibung =
| Molare Masse = 252,34 g·mol−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
* 140,3 [[Grad Celsius|°C]] (Polymorph A)<ref name="Kaufman">N.L. Calvo, R.M. Maggio, T.S. Kaufman: ''A dynamic thermal ATR-FTIR/chemometric approach to the analysis of polymorphic interconversions. Cimetidine as a model drug'' In: ''[[J Pharm Biomed Anal]]''., 2014, 92, S. 90–97; [[doi:10.1016/j.jpba.2013.12.036]]</ref>
* 142,0 °C (Polymorph B)<ref name="Kaufman" />
* 141,9 °C (Polymorph C)<ref name="Kaufman" />
* 141,9 °C (Polymorph D)<ref name="Kaufman" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs = 6,8<ref name="ChemIDplus" />
| Löslichkeit = wenig löslich in Wasser (9,38 g·l−1 bei 25 °C)<ref name="ChemIDplus">{{ChemID |CAS=51481-61-9 |Name=Cimetidine |Abruf=}}</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|C4522|Name=Cimetidine|Abruf=2011-03-23}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|360}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|201|308+313}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| ToxDaten =
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=150 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=2550 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=106 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=5000 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Hund |Applikationsart=i.v. |Wert=206 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Hund |Applikationsart=oral |Wert=2600 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Kleemann" /><ref name="Roempp" /> }}
}}

'''Cimetidin''' ist ein [[Arzneistoff]], der als [[Antihistaminikum#H2-Antihistaminika|H2-Antihistaminikum]] zur Dämpfung der Magensaftproduktion eingesetzt wird. Chemisch gehört die Substanz zur Wirkstoffklasse der [[Guanidin]]-[[Derivat (Chemie)|Derivate]].

== Entwicklung ==
Cimetidin ist der erste in die Therapie von Sodbrennen und Magen-Darm-Geschwüren eingeführte H2-Antagonist. Er wurde ab Mitte der 1960er Jahre von ''SmithKline and French'' (heute [[GlaxoSmithKline]]) entwickelt und kam 1976 als ''Tagamet'' auf den Markt.<ref name="Roempp">{{RömppOnline |ID=RD-03-01853 |Name=Cimetidin |Abruf=2014-07-12}}</ref><ref>{{Cite web| title=Die Geschichte von GSK| publisher=glaxosmithkline.de| accessdate=2012-07-05| url=http://www.glaxosmithkline.de/html/untemehmen/history-nonflash1950.html}}</ref> ''Tagamet ''wurde zu einem der ersten [[Blockbuster (Pharmazie)|Blockbuster]] auf dem Pharmamarkt.

Als Entwickler gelten die bei Smith Kline wirkenden britischen Chemiker [[Graham J. Durant]] (1934–2009), [[John Colin Emmett]] (* 1939) und [[C. Robin Ganellin]] (* 1934), die dafür in die [[National Inventors Hall of Fame]] aufgenommen wurden. Sie arbeiteten dabei mit [[James Whyte Black]] zusammen.

== Gewinnung und Darstellung ==
Die Herstellung der Verbindung kann in einer fünfstufigen Synthese erfolgen.<ref name="Kleemann">[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher, D. Reichert: ''Pharmaceutical Substances - Synthesis, Patents, Applications''. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme, Stuttgart 2000, ISBN 3-13-558404-6.</ref> Im ersten Schritt wird durch die Umsetzung von 2-Chlor-3-oxobuttersäureethylester mit [[Formamid]] das [[Imidazol]]strukturelement gebildet. Die anschließende Reduktion mit [[Natrium]] in flüssigem [[Ammoniak]] ergibt die Zwischenstufe 4-Hydroxymethyl-5-methylimidazol. Darauf folgen die Umsetzungen mit [[2-Aminoethanthiol]] und Dimethylcyanocarboimidodithionat. Letztere Verbindung kann aus [[Cyanamid]], [[Schwefelkohlenstoff]] und [[Dimethylsulfat]] in Gegenwart von [[Kalilauge]] erhalten werden. Im letzten Syntheseschritt erfolgt mittels [[Methylamin]] die Substitution der Methylthiogruppe durch die Methylaminogruppe.
[[Datei:Cimetidine synthesis 01.svg|zentriert|666px|alt=]]

== Eigenschaften ==
Cimetidin tritt in vier [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphen]] Formen und einer Monohydratform auf.<ref>K. Harsányi, G. Domány, L. Toldy: ''Cimetidine monohydrate and processes for its preparation and use'', Patent GB 2101991, June 24, 1982.</ref> Die Schmelzpunkte betragen für das Polymorph A 140,3 °C, für das Polymorph B 142,0 °C und die Polymorphe C und D jeweils 141,9 °C.<ref name="Kaufman" /> Die Dehydratisierung des Monohydrates führt zum Polymorph A.<ref name="Shibata">M. Shibata, H. Kokubo, K. Morimoto, K. Morisaka, T. Ishida, M. Inoue: ''X-ray structural studies and physicochemical properties of cimetidine polymorphism''. In: ''[[J Pharm Sci]]''., 1983, 72, S. 1436–1442, [[doi:10.1002/jps.2600721217]].</ref><ref name="Middleton">D.A. Middleton, C.S.L. Duff, X. Peng, D.G. Reid, D. Saunders: ''Molecular conformations of the polymorphic forms of cimetidine from 13C solid-state NMR distance and angle measurements''. In: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'', 2000, 122, S. 1161–1170, [[doi:10.1021/ja993067z]].</ref> Die Kristallstrukturen der einzelnen Polymorphen wurde mittels [[Röntgenbeugung]] bestimmt.<ref name="Hadicke">E. Hadicke, F. Frickel, A. Franke: ''Die Struktur von Cimetidin <nowiki>(N-Cyan-N-Methyl-N'-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidin)</nowiki>, einem Histamin H2-Rezeptor-Antagonist''. In ''[[Chem. Ber.]]'', 1978, 111, S. 3222–3232, [[doi:10.1002/cber.19781110926]].</ref><ref>L. Párkányi, A. Kálmán, B. Hegedüs, K. Harsanyi, J. Kreidl: '' Structure of a novel and reproducible polymorph (Z) of the histamine H2-receptor antagonist cimetidine, C10H16N6S''. In: ''[[Acta Cryst.]]'', 1984, C40, S. 676–679.</ref><ref name="Arakcheeva">A. Arakcheeva, P. Pattison, A. Bauer-Brandl, H. Birkedal, G. Chapuis: ''Cimetidine C10H16N6S, form C: crystal structure and modelling of polytypes using the superspace approach''. In: ''J. Appl. Cryst.'', 2013, 46, S. 99–107.</ref> Die unterschiedlichen Kristallformen unterscheiden sich basierend auf einem unterschiedlichen Löseverhalten in ihrer [[Bioverfügbarkeit]].<ref name="Kokubo">H. Kokubo, K. Morimoto, T. Ishida, M. Inoue, K. Morisaka: ''Bioavailability and inhibitory effect for stress ulcer of cimetidine polymorphs in rats''. In: ''[[Int J Pharm]]''., 1987, 35, S. 181–183; [[doi:10.1016/0378-5173(87)90088-3]].</ref><ref name="Funaki">T. Funaki, S. Furata, N. Kaneniwa: ''Discontinuous absorption property of cimetidine''. In: ''Int J Pharm''., 1986, 31, S. 119–123; [[doi:10.1016/0378-5173(86)90220-6]].</ref><ref name="Kamiya">H. Kamiya, K. Morimoto, K. Morisaka: ''Dissolution behavior and bioavailability of cimetidine–HCl (cimetidine monohydrochloride monohydrate)''. In: ''Int J Pharm''., 1985, 26, S. 197–200; [[doi:10.1016/0378-5173(85)90212-1]].</ref> In pharmazeutischen Formulierungen werden nur die Formen A und B verwendet.<ref name="Sanders">G.H.W. Sanders, C.J.R. Roberts, A. Danesh, A.J. Murray, D.M. Price, M.C. Davies, S.J.B. Tendler, M.J. Wilkins: ''Discrimination of polymorphic forms of a drug product by localised thermal analysis''. In: ''J. Microsc''., 2000, 198, S. 77–81; [[doi:10.1046/j.1365-2818.2000.00709.x]].</ref>

== Pharmakologie ==
=== Wirkungsmechanismus ===
Cimetidin ist ein kompetitiver, reversibler [[H2-Antagonist|H2-Antagonist]] der [[Belegzelle]]n der [[Magenschleimhaut]]. Dadurch vermindert es die [[Sekretion]] der [[Magensäure]] und die Freisetzung des Verdauungsenzyms [[Pepsin]], beeinflusst aber nicht die Bildung des Magenschleims und die Magenentleerung. Zusätzlich wird noch nichtkompetetiv die Vagus- und Gastrin-induzierte Säurefreisetzung unterdrückt.<ref name="MAW9">Mutschler, Geisslinger, Kroemer, Ruth, Schäfer-Korting, Mutschler Arzneimittelwirkungen, 9. Auflage, 2008, ISBN 3-8047-1952-X.</ref>

Darüber hinaus hemmt Cimetidin die H2-Rezeptoren an [[T-Lymphozyt|T-Suppressorzellen]] und unterbindet deren Wirkung, was zu einer indirekten Immunstimulation führt.<ref name="T">{{Literatur |Autor=R. Schmidmaier |Titel=Beeinflussung der Regulatorfunktion mononukleärer Zellen des peripheren Blutes (PBMC) in vitro |Ort=München |Datum=2001 |Kommentar=Dissertation |Online=[https://d-nb.info/964406845/34 d-nb.info] |Format=PDF |KBytes= |Abruf=2012-11-01}}</ref> Außerdem vermindert es die Sekretion des [[Parathormon]]s und von [[Androgen]]en.

Neuere Leitlinien ziehen allerdings [[Protonenpumpenhemmer]] den H2-Blockern in der Therapie der Gastritis, Ösophagitis und der Refluxerkrankungen vor.

=== Verteilung im Körper ===
Cimetidin wird oral oder parenteral verabreicht und zu etwa 70 % im Darm resorbiert, vor allem im [[Ileum]]. Es verteilt sich in der Blutbahn und gelangt auch in die Milch und passiert die [[Plazenta]]. Es wird in der [[Leber]] verstoffwechselt, zum Teil auch unverändert über den [[Urin]] ausgeschieden. Die Halbwertszeit beträgt etwa eine Stunde.

=== Anwendungsgebiete ===
* [[Ulkus|Ulzera]] im Magen, [[Labmagen]] und [[Duodenum]]
* Akute [[Pankreatitis]] und [[exokrine Pankreasinsuffizienz]]
* [[Gastritis]]
* [[Ösophagitis]] und [[gastroösophagealer Reflux]]
* [[Duodenal-gastrischer Reflux]]
* Blutungen im oberen Magen-Darm-Trakt
* [[Gastrinom]]e und systemische [[Mastozytose]]
* Immunstimulation, Einsatz z. B. bei [[Melanom]]en beim [[Hauspferd|Pferd]]

=== Kontraindikationen und Nebenwirkungen ===
Bei Überempfindlichkeit und schweren Nieren- oder Lebererkrankungen ist die Anwendung kontraindiziert. Die Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren ist nicht erlaubt.

Beim Menschen wurden geistige Verwirrung, Kopfschmerzen, [[Gynäkomastie]], verminderte [[Libido]], kardiale Arrhythmien ([[Bradykardie]]) und selten auch eine [[Agranulozytose]] beobachtet. Zudem hat es eine hohe [[Delirium]]-induzierende Potenz.<ref name="PMID7220787">C. Gordon: ''Differential diagnosis of cimetidine-induced delirium.'' In: ''Psychosomatics'', März 1981, Band 22, Nummer 3, S. 251–252; [[doi:10.1016/S0033-3182(81)73536-9]]. PMID 7220787.</ref><ref name="PMID7463626">W. W. Weddington, A. E. Muelling u. a.: ''Cimetidine toxic reactions masquerading as delirium tremens.'' In: ''JAMA'', März 1981, Band 245, Nummer 10, S. 1058–1059; PMID 7463626.</ref><ref name="PMID7058250">A. Strauss: ''Cimetidine and delirium: assessment and management.'' In: ''Psychosomatics'', Januar 1982, Band 23, Nummer 1, S. 57–62, [[doi:10.1016/S0033-3182(82)70811-4]]. PMID 7058250.</ref>
In der Tiermedizin gibt es keine Berichte von Nebenwirkungen.

=== Wechselwirkungen ===
Da Cimetidin einen hemmenden Einfluss auf einige [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzyme hat, sind durch Wirkverlängerung- und -verstärkung zahlreiche Interaktionen möglich und kann somit zu einer Inkompatibilität mit Arzneistoffen führen, die als Enzym-Induktoren an CYP-450-Enzymen wirken, oder von selbigen abgebaut werden.<ref name="MAW9" /> Dies ist auch ein Grund dafür, warum Cimetidin nicht im rezeptfreien OTC-Verkauf zur Verfügung steht, im Vergleich zu den anderen H2-Blockern, wie [[Famotidin]].

Cimetidin hemmt die Kreatininsekretion in den Nieren und kann deshalb laborchemisch eine erniedrigte [[Glomeruläre Filtrationsrate]] vortäuschen.<ref>Lesley A. Stevens, Shani Shastri, Andrew S. Levery: ''Assessment of Renal Function'' in Jürgen Floege, Richard J Johnson, John Feehally: ''Comprehensive Clinical Nephrology'', 4. Auflage, St. Louis, 2010 S. 32f.</ref> Die Ursache hierfür ist im Wesentlichen, dass Cimetidin den Efflux aus den [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubuluszellen]] über die beiden [[SLC-Transporter]] [[MATE1]] (SLC47A1, ''multidrug and toxin extrusion 1'') und [[MATE2-K]] (SLC47A2, ''multidrug and toxin extrusion 2 - kidney'')<ref>Michael Freissmuth: ''Pharmakokinetik.'' In: Michael Freissmuth, Stefan Offermanns, Stefan Böhm: ''Pharmakologie und Toxikologie.'' Springer, 2012, ISBN 3-642-12353-8, S. 27. {{Google Buch |BuchID=X8Ag6iow5RIC |Seite=27}}.</ref> an der apikalen Seite inhibiert.<ref name="PMID22072731">S. Ito, H. Kusuhara u. a.: ''Competitive inhibition of the luminal efflux by multidrug and toxin extrusions, but not basolateral uptake by organic cation transporter 2, is the likely mechanism underlying the pharmacokinetic drug-drug interactions caused by cimetidine in the kidney.'' In: ''[[Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics]]'', Februar 2012, Band 340, Nummer 2, S. 393–403; [[doi:10.1124/jpet.111.184986]]. PMID 22072731.</ref> Darüber hinaus inhibiert Cimetidin – allerdings etwas schwächer als MATE1 und MATE2-K – auch den organischen Kationentransporter 2 (OCT2) an der basolateralen Seite.<ref name="PMID20651231">H. Ehrsson, I. Wallin u. a.: ''Cimetidine as an organic cation transporter antagonist.'' In: ''[[The American Journal of Pathology]]'', September 2010, Band 177, Nummer 3, S. 1573–1574; [[doi:10.2353/ajpath.2010.100484]]. PMID 20651231. {{PMC|2928986}}.</ref>

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e''' 
Cimetag (A), CimLich (D), H 2 Blocker (D), Neutromed (A), Ulcostad (A) und weitere Generika (D, A)<ref>[[Rote Liste (Arzneimittel)|Rote Liste]], 08/2009.</ref><ref>AM-Komp. d. Schweiz, 08/2009.</ref><ref>AGES-PharmMed, 08/2009.</ref>

== Weblinks ==
{{Commonscat|Cimetidine|Cimetidin}}
* {{Vetpharm |51481-61-9 |Name=Cimetidin |Abruf=2012-08-11}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antihistaminikum]]
[[Kategorie:Imidazol]]
[[Kategorie:Guanidin]]
[[Kategorie:N-Cyanoverbindung]]
[[Kategorie:Thioether]]
[[Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat]]

Cimetidin - Versionsgeschichte

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