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'''Chromothripsis''' (aus ''Chromosom'' und {{GrcS|θρίψις|thrípsis|de=zerbrechen}})<ref name="Cell2011-S27"/> ist ein [[Mutation]]sprozess, bei dem es in einer [[Zelle (Biologie)|Zelle]], ausgelöst durch ein einmaliges Ereignis, zu einer Vielzahl von Umlagerungen von [[Chromosom]]enabschnitten kommt. Entdeckt wurde es 2011 in [[Zellkultur|Zelllinien]] von Patienten mit verschiedenen [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]].

== Beschreibung ==
Der Mutationsprozess der Chromothripsis wurde erstmals 2011 in einer Veröffentlichung in der Fachzeitschrift [[Cell (Zeitschrift)|Cell]] von Wissenschaftlern des [[Wellcome-Trust-Sanger-Institut]]s in [[Cambridge]] beschrieben, die es bei einem Patienten mit [[Chronische lymphatische Leukämie|Chronischer lymphatischer Leukämie]] entdeckt hatten und auch den entsprechenden Begriff prägten.<ref name="Cell2011-S27">Philip J. Stephens et al.: ''Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development.'' In: ''Cell.'' 144(1)/2011. Elsevier, S. 27–40, {{ISSN|0092-8674}}</ref> Die betroffenen Zellen dieses Patienten wiesen 42 Umlagerungen in lokalisierten Clustern auf dem langen Arm des [[Chromosom 4 (Mensch)|Chromosoms 4]] auf. In Zellen von weiteren untersuchten Patienten mit anderen [[Krebs (Medizin)|Krebserkrankungen]] waren darüber hinaus auch andere Chromosomenbereiche, komplette Chromosomen oder mehrere Chromosomen gleichzeitig betroffen. Art und Verteilung der Veränderungen an den Chromosomen sprechen dafür, dass diese nicht im Rahmen eines fortschreitenden Prozesses entstanden, sondern alle die Folge des gleichen und von den Autoren als „katastrophal“ beziehungsweise als „zelluläre Krise“ bezeichneten Ereignisses sind, bei dem es zu multiplen Chromosomenbrüchen kommt. Die Autoren schätzten auf der Grundlage ihrer Ergebnisse, dass ein solches Ereignis in zwei bis drei Prozent aller Krebserkrankungen eine Rolle spielt, mit einer Häufung von bis zu einem Viertel aller Fälle von [[Knochentumor]]en. Eine später durch Forscher der [[Harvard University]] veröffentlichte Analyse von über 8000 Krebsgenomen bestätigte diese Schätzung.<ref name="GenomeRes2013-S217">Tae-Min Kim et al.: ''Functional Genomic Analysis of Chromosomal Aberrations in a Compendium of 8000 Cancer Genomes.'' In: ''Genome Research.'' 23(2)/2013. Cold Spring Harbor Laboratory Press, S. 217–227, {{ISSN|1088-9051}}</ref>

Anders als es bei einer solch massiven Zerstörung der Chromosomenstruktur zu erwarten wäre, sterben von den betroffenen Zellen wahrscheinlich nicht alle durch [[Apoptose]]. Vielmehr gelingt es offenbar den Mechanismen der [[DNA-Reparatur]] in einigen Zellen, die Chromosomen teilweise wieder zusammenzusetzen, wodurch die Zelle unter Umständen überlebt. Dabei kommt es zu einer Vielzahl an [[Deletion]]en, [[Genduplikation|Duplikationen]], [[Inversion (Genetik)|Inversionen]] sowie durch [[Translokation (Genetik)|Translokationen]] zur Verschmelzung von zuvor nicht benachbarten Chromosomenabschnitten. Folge dieser Veränderungen, die durch [[Zellteilung]] weitervererbt werden, ist dann ein Verlust der Funktion von [[Tumorsuppressoren|Tumorsuppressorgenen]]. Nach Ansicht der Erstbeschreiber tritt dieses Phänomen wahrscheinlich auf, wenn die Chromosomen während der [[Mitose]] in [[Kondensation (Genetik)|kondensierter Form]] vorliegen. Als mögliche Auslöser vermuten sie unter anderem [[ionisierende Strahlung]] oder einen Zusammenhang mit der Streckung und Stauchung der Chromosomen während der Verkürzung der [[Telomer]]e an den Chromosomenenden im Rahmen der Zellteilung.

Im Jahr 2012 beschrieben Heidelberger Wissenschaftler in der Fachzeitschrift ''Cell'', dass beim [[Medulloblastom]], einem bösartigen frühkindlichen Tumor des [[Kleinhirn]]s, Chromothripsis im Zusammenhang mit erblichen [[Mutation]]en des ''[[P53|TP53]]''-Gens ([[Li-Fraumeni-Syndrom]]) auftritt.<ref name="Cell2012-S59">Tobias Rausch et al.: ''Genome Sequencing of Pediatric Medulloblastoma Links Catastrophic DNA Rearrangements with TP53 Mutations.'' In: ''Cell.'' 148(1)/2012. Elsevier, S. 59–71, {{ISSN|0092-8674}}</ref> Ein damit einhergehender Verlust des p53-Proteins, das auch als „Wächter des Genoms“ bezeichnet wird, ist eine mögliche Erklärung dafür, warum es in Folge von Chromothripsis trotz massiver Zerstörung der Chromosomenstruktur nicht zum Absterben der Zellen durch [[Apoptose]] oder zu einem Abbruch des [[Zellzyklus]] kommt. Für das Tumorsuppressor-Gen ''[[Retinoblastom-Protein|RB1]]'', dessen Verlust zur Entstehung von [[Retinoblastom]]en führt, wurde Chromothripsis im Jahr 2014 als ein möglicher Mechanismus zur Inaktivierung nachgewiesen.<ref name="Oncotarget2014-S438">Justina McEvoy et al.: ''RB1 gene inactivation by chromothripsis in human retinoblastoma.'' In: ''Oncotarget.'' 5(2)/2014. Impact Journals, S. 438–450, {{ISSN|1949-2553}}</ref> Neben Krebserkrankungen wurde eine mit der Chromothripsis vergleichbare Form der Zerstörung von Chromosomen außerdem auch für angeborene Krankheiten beschrieben.<ref name="CurrOpinCellBiol2013">Wigard P. Kloosterman & Edwin Cuppen: ''Chromothripsis in Congenital Disorders and Cancer: Similarities and Differences.'' In: ''Current Opinion in Cell Biology.'' 25(3)/2013. Elsevier, S. 341–348, {{ISSN|0955-0674}}</ref> In einem im März 2013 in der Fachzeitschrift ''Cell'' erschienenen Artikel sind mehrere Kriterien beschrieben, die zur Detektion der Chromothripsis in genomischen Daten herangezogen werden können.<ref name="Cell2013-S1226">[[Jan Korbel]] & Peter Campbell: ''Criteria for Inference of Chromothripsis in Cancer Genomes.'' In: ''Cell.'' 152(6)/2013. Elsevier, S. 1226–1236, {{ISSN|0092-8674}}</ref>

Im Jahr 2015 legten mehrere Forschungsgruppen experimentelle Beweise dafür vor, dass der Mutationsprozess der Chromothripsis tatsächlich durch ein einziges katastrophales Ereignis verursacht wird. Mit Hilfe einer Kombination aus [[Mikroskop]]ie und [[Einzelzellanalyse|Einzelzellgenomsequenzierung]] von manuell isolierten Zellen konnte gezeigt werden, dass die Bildung von [[Mikronucleus|Kleinkernen]] eine Vielzahl genomischer Rearrangierungen erzeugen kann, von denen einige die bekannten Merkmale der Chromothripsis rekapitulieren<ref name="Nature2015-S179">Zhang et al.: ''Chromothripsis from DNA damage in micronuclei.'' In: ''Nature.'' 522(7555)/2015. Nature Publishing Group, S. 179–84</ref>. Darüber hinaus zeigten zwei Forschungsstudien, dass durch [[Telomer|Telomer-Verkürzung]] erzeugte Zell-Klone das chromosomale Katastrophenmodell der Chromothripsis direkt rekapitulieren können.<ref name="MSB2015-S828">Balca Mardin et al.: ''A cell-based model system links chromothripsis with hyperploidy.'' In: ''Mol Syst Biol.'' 11(9)/2015. EMBO Press, S. 828</ref><ref name="Cell2015-S1641">Maciejowski et al.: ''Chromothripsis and kataegis induced by telomere crisis.'' In: ''Cell.'' 163(7)/2015. Cell Press, S. 1641–54</ref>

== Literatur ==
* Mathew J. K. Jones, Prasad V. Jallepalli: ''Chromothripsis: Chromosomes in Crisis.'' In: ''Developmental Cell.'' 23(5)/2012. Cell Press, S. 908–917, {{ISSN|1534-5807}}
* Josep V. Forment, Abderrahmane Kaidi & Stephen P. Jackson: ''Chromothripsis and Cancer: Causes and Consequences of Chromosome Shattering.'' In: ''Nature Reviews Cancer.'' 12(10)/2012. Nature Publishing Group, S. 663–670, {{ISSN|1474-175X}}
* Karin Hollricher: ''Stichwort des Monats: Chromothripsis.'' In: ''Laborjournal.'' 3/2011. LJ-Verlag Merzhausen, S. 46, {{ISSN|1612-8354}}

== Weblinks ==
{{Internetquelle|autor=Nadja Podbregar |url=https://www.scinexx.de/news/medizin/chromosomen-explosion-als-krebsausloeser/ |titel=Chromosomen-"Explosion" als Krebsauslöser |werk=scinexx.de |datum=2020-06-09 |abruf=2020-06-10}}

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Genetik]]
[[Kategorie:Onkologie]]

Chromothripsis - Versionsgeschichte

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