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{{Infobox Protein
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|Bild_legende = Bändermodell von CETP von zwei Seiten gesehen, nach {{PDB|2OBD}}
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Das '''Cholesterinester-Transferprotein (CETP)''' ist eines von mehreren [[Protein]]en, die in [[Wirbeltier]]en am [[Cholesterin]]transport zwischen unterschiedlichen [[Lipoprotein]]-Fraktionen beteiligt sind.

Biochemisch gesehen ist CETP ein porenbildendes Protein. Beim Menschen wird es primär in der [[Leber]] gebildet und von dort ins [[Blut]] abgegeben. Im [[Blutplasma|Blut]] zirkuliert es hauptsächlich gebunden an [[High Density Lipoprotein]]e ([[High Density Lipoprotein|HDL]]). [[Mutation]]en im ''CETP''-[[Gen]] sind Ursache für eine seltene Erbkrankheit mit erhöhten HDL-Werten.<ref name="J Lipid Res.">{{cite journal |author=Tall AR |title=Plasma cholesteryl ester transfer protein |journal=J. Lipid Res. |volume=34 |issue=8 |pages=1255–74 |year=1993 |month=August |pmid=8409761 |doi= |url=http://www.jlr.org/cgi/reprint/34/8/1255.pdf |format=PDF |language=en |accessdate=2010-07-23 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20060528165443/http://www.jlr.org/cgi/reprint/34/8/1255.pdf |archivedate=2006-05-28 |url-status=live }}</ref><ref name="Barter">{{cite journal |author=Barter PJ, Brewer HB, Chapman MJ, Hennekens CH, Rader DJ, Tall AR |title=Cholesteryl ester transfer protein: a novel target for raising HDL and inhibiting atherosclerosis |journal=Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. |volume=23 |issue=2 |pages=160–7 |year=2003 |month=February |pmid=12588754 |doi= |url=http://atvb.ahajournals.org/cgi/content/full/23/2/160 |language=en}}</ref>

== Wirkmechanismus von CETP ==
CETP ist ein Transferprotein, das Neutralfette (zum Beispiel [[Triglyceride]] und [[Cholesterinester]]) von einem Donorpartikel in seinen hydrophoben Tunnel aufnimmt, durch die wässrige Phase transportiert und an Lipoprotein-Akzeptoren abgibt.

Für den Lipoproteinstoffwechsel im menschlichen Organismus ist CETP von zentraler Bedeutung. Einerseits vermittelt das CETP die Übertragung der Cholesterinester von HDL auf [[Low Density Lipoprotein]]e (LDL) oder [[Very Low Density Lipoprotein]]e (VLDL). Diese transportieren das Cholesterin in erster Linie in die Peripherie.<ref name="J Lipid Res." /><ref name="Barter" /><ref name="Barter II">{{cite journal |author=Barter PJ, Hopkins GJ, Calvert GD |title=Transfers and exchanges of esterified cholesterol between plasma lipoproteins |journal=[[Biochem. J.]] |volume=208 |issue=1 |pages=1–7 |year=1982 |month=October |pmid=6760853 |pmc=1153921 |doi= |url= |language=en}}</ref><ref name="Eckardstein">{{Literatur |Autor=Arnold von Eckardstein, Jerzy-Roch Nofer, Gerd Assmann |Titel=High Density Lipoproteins and Arteriosclerosis: Role of Cholesterol Efflux and Reverse Cholesterol Transport |Sammelwerk=Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology |Band=21 |Nummer=1 |Datum=2001-01 |PMID=11145929 |ISSN=1079-5642 |DOI=10.1161/01.ATV.21.1.13 |Seiten=13–27 |Online=https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.ATV.21.1.13 |Abruf=2023-04-01}}</ref> Diese Aktivität des CETP, die tendenziell pro-atherogen wirkt, wird als heterotypische Aktivität bezeichnet. Andererseits ist das CETP auch maßgeblich am Lipidtransfer innerhalb der HDL-Fraktionen, dem Reifeprozess der HDL-Partikel (HDL-Remodeling) beteiligt. Da HDL das Cholesterin im Rahmen des [[Reverser Cholesterintransport|reversen Cholesterintransports]] aus den Gefäßen zurück zu den Leberzellen transportiert, die das Cholesterin schließlich in Form von [[Gallensäure]] und freiem Cholesterin über die Galle ausscheiden, wirkt diese sogenannte homotypische Aktivität des CETP antiatherogen.<ref name="J Lipid Res." /><ref name="Barter" /><ref name="Barter II" /><ref name="Eckardstein" /><ref name="Niesor EJ">{{cite journal |author=Niesor EJ|title=Different effects of compounds decreasing cholesteryl ester transfer protein activity on lipoprotein metabolism |journal=[[Current Opinion in Lipidology]] |volume=22 |pages=288–295 |year=2011 |language=en}}</ref>

== CETP und Atherosklerose ==
Die Wechselwirkung zwischen CETP-Aktivität und der Entstehung atherosklerotischer Gefäßveränderungen ist komplex. Die Hauptfunktion von CETP im menschlichen Organismus ist der Cholesterintransport von den anti-atherogenen HDL in Richtung der pro-atherogenen LDL. Deshalb wirkt die CETP-Aktivität tendenziell atherosklerosefördernd. Aus der Evolutionsperspektive betrachtet dürfte sich CETP als ein Werkzeug entwickelt haben, mit dem lebensnotwendiges Cholesterin im Körper zurückgehalten wird. Unter den veränderten Ernährungsbedingungen der Gegenwart steht jetzt der pro-atherogene Effekt im Vordergrund.

== CETP-Inhibition und -Modulation ==
Die CETP-Aktivität kann pharmakologisch beeinflusst werden. Dabei unterscheidet man zwischen CETP-Inhibitoren, die sowohl die heterotypische als auch die homotypische Aktivität beeinflussen, und CETP-Modulatoren, die selektiv die heterotypische Aktivität, den pro-atherogenen Transfer zwischen HDL und LDL/VLDL, inhibieren.

Eine Inhibition bzw. Modulation der CETP-Aktivität bewirkt unter anderem:
* Erhöhung der HDL-Konzentration<ref name="J Lipid Res." /><ref name="Barter" /><ref name="Cannon">{{cite journal |author=Cannon CP et al.|title= Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease |journal=[[NEJM]] |volume=363 |pages=2406–2415 |year=2010 |language=en}}</ref>
* Erhöhung der Konzentration an [[Apolipoprotein A1]] sowie des ApoA-1-Spiegels<ref name="J Lipid Res." /><ref name="Barter" /><ref name="Cannon" /><ref name="Matsuura">{{cite journal |author=Matsuura F, Wang N, Chen W, Jiang XC, Tall AR |title=HDL from CETP-deficient subjects shows enhanced ability to promote cholesterol efflux from macrophages in an apoE- and ABCG1-dependent pathway |journal=J. Clin. Invest. |volume=116 |issue=5 |pages=1435–42 |year=2006 |month=May |pmid=16670775 |pmc=1451209 |doi=10.1172/JCI27602 |url= |language=en}}</ref>
* Erhöhung der Gesamt-HDL-Partikelzahl<ref name="Kontush Chapman">Kontush, Chapman: ''[[Pharmacol Rev]].'' 2006; Nr. 58: S. 342–374.</ref>
* Erhöhung der HDL-Partikelgröße<ref name="J Lipid Res." />
* Reduktion der LDL-Konzentration<ref name="Barter" /><ref name="Cannon" />
* Erhöhung der LDL-Partikelgröße<ref name="Barter" />
* Reduktion des Cholesteringehalts von [[Chylomikron]]en und VLDL<ref name="J Lipid Res." />

Insbesondere durch ihre Effekte auf die HDL-Fraktion mit Erhöhung von HDL-Partikelzahl und HDL-Konzentration haben die CETP-Inhibition bzw. -Modulation ein anti-atherogenes Potenzial. Erhöhte HDL-Cholesterin-Spiegel im Blut waren unter anderem in der Framingham-Studie<ref name="Castelli">Castelli et al.: ''Can J Cardiol.'' 1988; Nr. 4 (suppl. A): S. 5A-10A.</ref> und in der TNT-Studie<ref name="Barter III">{{cite journal |author=Barter PJ, Caulfield M, Eriksson M, ''et al.'' |title=Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events |journal=N. Engl. J. Med. |volume=357 |issue=21 |pages=2109–22 |year=2007 |month=November |pmid=17984165 |doi=10.1056/NEJMoa0706628 |language=en}}</ref> mit einer niedrigeren kardiovaskulären Ereignisrate assoziiert. Bekannt ist außerdem, dass ein CETP-Mangel im Menschen mit einem deutlichen Anstieg des HDL-Cholesterins einhergeht.<ref name="Barter" /> Schließlich führte die Inhibition der CETP-Aktivität in Tiermodellen konsistent zu einer Hemmung der Atherosklerose.<ref name="Barter" /> Unter anderem aus diesen Gründen gelten die CETP-Inhibition und -Modulation als vielversprechende Ansätze zur Therapie einer Dyslipidämie beziehungsweise als mögliche Behandlungsoptionen zur Verringerung des mit einer Fettstoffwechselstörung einhergehenden erhöhten kardiovaskulären Risikos.

== CETP-Inhibitoren und -Modulatoren ==
CETP-Inhibitoren und -Modulatoren sind pharmakologische Substanzen, die eine vollständige oder selektive Inhibition der CETP-Aktivität bewirken. Dabei handelt es sich um eine heterogene Substanzklasse, deren Vertreter sich hinsichtlich der chemischen Struktur, der physikochemischen Eigenschaften und des Wirkmechanismus unterscheiden.

In klinischer Entwicklung befanden oder befinden sich unter anderem die CETP-Inhibitoren [[Torcetrapib]], [[Anacetrapib]] und [[Evacetrapib]] sowie der CETP-Modulator [[Dalcetrapib]]. Im Gegensatz zu den ersten drei Substanzen, die das CETP durch die Bildung eines Triple-Komplexes aus HDL, CETP und Wirkstoff komplett blockieren, bewirkt Dalcetrapib lediglich eine Inhibition des Lipidtransfers zwischen HDL und LDL/VLDL.<ref name="Niesor EJ" /> Während der ältere CETP-Inhibitor Torcetrapib die Erwartungen nicht erfüllen konnte, zeigten neuere Substanzen wie Anacetrapib und Dalcetrapib in klinischen Studien neben einer günstigen Beeinflussung des Lipoproteinprofils auch ein günstiges Nebenwirkungsprofil.<ref name="Cannon" /><ref name="Stein">{{cite journal |author=Stein EA, Stroes ES, Steiner G, ''et al.'' |title=Safety and tolerability of dalcetrapib |journal=Am. J. Cardiol. |volume=104 |issue=1 |pages=82–91 |year=2009 |month=July |pmid=19576325 |doi=10.1016/j.amjcard.2009.02.061 |url= |language=en}}</ref><ref name="Stein II">{{cite journal |author=Stein EA, Roth EM, Rhyne JM, Burgess T, Kallend D, Robinson JG |title=Safety and tolerability of dalcetrapib (RO4607381/JTT-705): results from a 48-week trial |journal=Eur. Heart J. |volume=31 |issue=4 |pages=480–8 |year=2010 |month=February |pmid=20097702 |pmc=2821630 |doi=10.1093/eurheartj/ehp601 |url= |language=en}}</ref> Auf Grund der komplexen Zusammenhänge der CETP-Wirkung ist die Erhöhung des HDL-Cholesterins alleine noch kein ausreichender Marker für den klinischen Nutzen. Ein zentraler Parameter scheint die Funktionalität der HDL-Partikel selbst zu sein. Eine wesentliche Funktion des HDL im Rahmen des reversen Cholesterintransports liegt in der Aufnahme des Cholesterins aus den Makrophagen (Cholesterin-Efflux). Studiendaten belegen, dass eine hohe Cholesterin-Efflux-Kapazität unabhängig von der Höhe des HDL-Cholesterin-Spiegels mit einem niedrigeren Risiko für eine koronare Herzerkrankung einhergeht.<ref name="Niesor EJ" /><ref name="Khera AV">{{cite journal |author=Khera AV et al. |title=Cholesterol Efflux Capacity, High Density Lipoprotein Function, and Atherosclerosis|journal=N. Engl. J. Med. |volume=364 |pages=127–135 |year=2011 |language=en}}</ref> Entscheidend im Hinblick auf einen möglichen therapeutischen Nutzen ist letztlich jedoch, ob die Substanzen in klinischen Studien eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate nachweisen können.

=== Torcetrapib ===
Der Hersteller [[Pfizer]] hat die Entwicklung von Torcetrapib bereits 2006 gestoppt.<ref name="stop">[http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/pharmazie/news/2012/05/15/stopp-fuer-dalcetrapib/7248.html Stopp für Dalcetrapib / Torcetrapib], Deutsche Apotheker Zeitung vom 15. Mai 2012, abgerufen am 27. Juli 2015</ref> Die Bindung von Torcetrapib an CETP führt zur Ausbildung eines hoch-affinen Komplexes aus Torcetrapib, CETP und HDL.<ref name="Niesor">Niesor et al.: ''Atherosclerosis.'' 2008; Nr. 199: S. 231.</ref><ref name="Clark">{{cite journal |author=Clark RW, Ruggeri RB, Cunningham D, Bamberger MJ |title=Description of the torcetrapib series of cholesteryl ester transfer protein inhibitors, including mechanism of action |journal=J. Lipid Res. |volume=47 |issue=3 |pages=537–52 |year=2006 |month=March |pmid=16326978 |doi=10.1194/jlr.M500349-JLR200 |language=en}}</ref> Der Effekt der Substanz auf die kardiovaskuläre Ereignisrate wurde in der Phase III-Studie ''ILLUMINATE'' bei Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht. Es kam zu einem statistisch signifikanten Anstieg der HDL-Cholesterin-Spiegels um 72 Prozent. Trotzdem wurde die Studie abgebrochen, da die Behandlung mit Torcetrapib mit einem erhöhten Risiko von kardiovaskulären Ereignissen und einer erhöhten Sterblichkeit einherging.<ref name="Clark" /> Als mögliche Ursache für die erhöhte Mortalität
wird unter anderem ein Anstieg des [[Blutdruck]]s um 5,4 mmHg unter Torcetrapib diskutiert. Ursache dieses Effekts könnte eine Induktion der Expression der [[Aldosteron]]synthase gewesen sein. Ein weiterer Erklärungsansatz ist der spezifische Wirkmechanismus von Torcetrapib mit der genannten Komplexbildung, die ungünstige Effekte auf die Funktion der schützenden HDL-Partikel gehabt haben könnte. Gleichzeitig belegt eine nachträgliche Auswertung der ''ILLUMINATE''-Studie jedoch auch eine Verbesserung der glykämischen Kontrolle bei Typ-2-Diabetikern unter Torcetrapib. So führte die Behandlung mit dem CETP-Inhibitor in dieser Subgruppe unter anderem zu einer Senkung des Blutzuckerspiegels und des HbA<sub>1c</sub>-Wertes. Diese Ereignisse weisen auf das protektive Potential höherer HDL-Konzentrationen auf die Beta-Zelle hin.<ref name="Barter IV">Barter P et al., Circulation 2011; 124: 555-562: Effect of Torcetrapib on Glucose, Insulin and Hemoglobin A <sub>1c</sub> in Subjects in the Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Athereosclerotic Events (ILLUMINATE) Trial.</ref>

=== Anacetrapib ===
Der CETP-Inhibitor Anacetrapib der Firma [[MSD Sharp & Dohme|MSD]] wird aktuell in einer klinischen Phase-III-Studie getestet – erste Ergebnisse werden nicht vor 2016 erwartet.<ref name="ClinicalTrials.gov">[http://www.clinicaltrials.gov/ Home – ClinicalTrials.gov].</ref> In einer Phase III-Sicherheitsstudie bei Patienten mit Dyslipidämie zeigte sich ein Anstieg der HDL-C-Konzentration um 139 Prozent,<ref name="Cannon" /><ref name="Bloomfield et al.">Bloomfield et al.: [[Am Heart J]]. 2009; Nr. 157: S. 352–360</ref> die LDL-C-Konzentration sank gleichzeitig um knapp 40 Prozent.<ref name="Ärzte-Zeitung">Ärzte Zeitung online, 19. November 2010: {{Webarchiv|url=http://www.aerztezeitung.de/medizin/krankheiten/herzkreislauf/article/630166/hdl-cholesterin-neuem-medikament-dramatisch-erhoeht.html |wayback=20101121201402 |text=''HDL-Cholesterin mit neuem Medikament dramatisch erhöht'' }}</ref> Die tatsächlichen klinischen Auswirkungen dieser veränderten Parameter sind, wie auch der genaue Wirkmechanismus von Anacetrapib, Gegenstand weiterer Untersuchungen. Hinweise auf einen Blutdruckanstieg unter Therapie mit Anacetrapib gab es nicht. Ein Problem mit Anacetrapib scheint zu sein, dass es nach Einnahme für bis zu 4 Jahre im Körper bleibt, ohne vollständig eliminiert zu werden.<ref>[http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0002914913019395 Evaluation of Lipids, Drug Concentration, and Safety Parameters Following Cessation of Treatment With the Cholesteryl Ester Transfer Protein Inhibitor Anacetrapib in Patients With or at High Risk for Coronary Heart Disease], The American Journal of Cardiology, Volume 113, Issue 1, 1 January 2014, Pages 76–83</ref>

=== Evacetrapib ===
Der CETP-Inhibitor Evacetrapib des Herstellers [[Eli Lilly and Company|Lilly]] befindet sich ebenfalls in der klinischen Phase III.<ref>[https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lilly-provides-update-evacetrapib-phase-3-trial-0 Lilly Provides Update on Evacetrapib Phase 3 Trial], PM Lilly vom 27. Juli 2015, abgerufen am 28. Juli 2022.</ref>

=== Dalcetrapib ===
Mit Dalcetrapib des Herstellers [[Hoffmann-La Roche|Roche]] wurde ein CETP-Modulator in klinischen Studien getestet. Die klinische Entwicklung auch dieser Substanz wurde 2012 gestoppt.<ref name="stop" /> Dalcetrapib bindet ausschließlich an CETP und führt nicht zu einer Ausbildung von Triple-Komplexen mit HDL.<ref name="AHA I">AHA, Scientific Sessions, Orlando, November 16, 2009, Poster 1092.</ref> Im Gegensatz zu den CETP-Inhibitoren bewirkt Dalcetrapib keine vollständige Inhibition der CETP-Aktivität. Stattdessen induziert es eine Änderung der CETP-Konformation, wodurch die heterotypische Aktivität des CETP, die Vermittlung des Cholsterintransfers von HDL auf LDL und VLDL, unterbunden wird. Die homotypische Aktivität, d. h. der Lipidtransfer innerhalb der HDL-Fraktionen (HDL-Remodeling) wird dagegen nicht beeinflusst. Dies lässt darauf schließen, dass die Funktionalität des HDL-Partikel unter Dalcetrapib vollständig erhalten bleibt.<ref name="Niesor EJ" /> Tierversuche am Hamster zeigen zudem, dass sich bei der Therapie mit Dalcetrapib die Ausscheidung von Cholesterin-Abbauprodukten erhöhte, der reverse Cholesterintransport also verstärkt wurde. Dies deutet ebenfalls darauf hin, dass HDL in seiner Funktion erhalten bleibt.<ref name="AHA II">AHA, Scientific Sessions, Orlando, November 17, 2009, Presentation1271.</ref>

In klinischen Phase-II-Studien bewirkte Dalcetrapib einen Anstieg des HDL-Cholesterins um circa 30 Prozent. Es kam weder zu einem Blutdruckanstieg noch zu einer Induktion der Aldosteronsynthase.<ref name="Stein" /> In Phase-IIb-Studien zeigte Dalcetrapib zudem ein in der Behandlung mit Placebo vergleichbares Nebenwirkungsprofil.<ref name="Stein II" /> Als Konsequenz aus den günstigen Phase-II-Daten wurde Dalcetrapib in dem umfassenden Studienprogramm ''dal-HEART'' untersucht. Es umfasste fünf Phase-III-Studien bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung.<ref name="ClinicalTrials.gov" /> Erste Ergebnisse aus den beiden Studien ''dal-VESSEL'' und ''dal-PLAQUE'', die im Rahmen der Jahrestagung der ''European Society of Cardiology'' (''ESC'') 2011 vorgestellt wurden, bestätigten den günstigen Einfluss von Dalcetrapib auf das Lipidprofil. Die Studien belegten zudem erneut die gute Verträglichkeit und Sicherheit von Dalcetrapib: Die Endothelfunktion wurde nicht negativ beeinflusst; der Blutdruck stieg nicht an.<ref name="Lüscher TF">Lüscher TF et al., ESC Congress 2011: {{Webarchiv|text=dal-VESSEL: Efficacy and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease - the dal-VESSEL trial |url=http://www.escardio.org/congresses/esc-2011/congress-reports/Pages/706-3-dal-VESSEL.aspx |wayback=20130521001843}}</ref><ref name="Fayad ZA">{{cite journal |author=Fayad ZA et al. |title=Safety and efficacy on atherosclerotic diseaese using novel non-invasive multimodality imaging (dal-PLAQUE): a randomised clinical trial| journal=[[The Lancet]] |year=2011 |month=September |language=en}}</ref> Darüber hinaus bewirkte Dalcetrapib eine signifikante Reduktion der Gesamtgefäßoberfläche (Total Vessel Area), was auf eine im Vergleich zu Placebo abgeschwächte Progression der Atherosklerose hinweist. Allerdings wurden die Phase-III-Studien mit 15.000 Probanden aufgrund mangelnder klinischer Wirksamkeit Anfang Mai 2012 von Roche beendet.<ref name="Presseerklärung">Presseerklärung der Roche GmbH vom 7. Mai 2012: {{Webarchiv|url=http://www.roche.com/de/med-cor-2012-05-07-d.pdf |wayback=20140819213410 |text=Roche informiert über Phase-III-Studie mit Dalcetrapib}} (PDF; 81 kB)</ref><ref>Focus Online: [http://www.focus.de/finanzen/news/wirtschaftsticker/unternehmen-roche-stoppt-phase-iii-studie-fuer-herz-kreislauf-mittel-dalcetrapib_aid_748477.html Unternehmen: Roche stoppt Phase-III-Studie für Herz-Kreislauf-Mittel Dalcetrapib]</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Porenbildendes Protein]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 16 (Mensch)]]

Cholesterinester-Transferprotein - Versionsgeschichte

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