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2023-09-01T18:37:27Z

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[[Datei:HMG-CoA reductase pathway.png|miniatur|300px|Mevalonatweg und Cholesterinbiosynthese auf einen Blick.]]
Die '''Cholesterinbiosynthese''' ist der [[Stoffwechselweg]], der [[Eukaryoten]] dazu befähigt, [[Cholesterin]] aus einfachen Ausgangsstoffen herzustellen. Cholesterin hat eine überragende Bedeutung als Bestandteil der [[Zellmembran]], als [[Speicherstoffe|Speicherlipid]] und als Basis für die Synthese weiterer wichtiger Stoffe.

Ausgangspunkt der Cholesterinsynthese ist [[Dimethylallylpyrophosphat]] (DMAPP), das im [[Mevalonatweg]] entsteht. Die Biosynthese von Cholesterin aus DMAPP erfolgt über 18 Zwischenstufen.

Beim Menschen sind die [[Leber]] und die [[Darmschleimhaut]] die Hauptorte der Cholesterinsynthese. Im menschlichen Organismus sind viele Zellen in der Lage, Cholesterin zu synthetisieren. Mengenmäßig am meisten wird jedoch von der Leber produziert. Das [[Gehirn]] synthetisiert das von ihm benötigte Cholesterin vollständig selbst, da dieses die [[Blut-Hirn-Schranke]] nicht passieren kann.

== Reaktionsschritte ==
Die Biosynthese des Cholesterins geht von den Endprodukten des [[Mevalonsäure|Mevalonatbiosyntheseweges]], von [[Dimethylallylpyrophosphat]] und von [[Isopentenylpyrophosphat]] aus.

=== GPP und Farnesylpyrophosphat ===
[[Datei:Isopentenylpyrophosphat.svg|170px|IPP]] + [[Datei:Dimethylallylpyrophosphat.svg|170px|DMAPP]]   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Geranylpyrophosphat.svg|240px|Geranyldiphosphat]] + PPi

[[Datei:Isopentenylpyrophosphat.svg|170px|IPP]] + [[Datei:Geranylpyrophosphat.svg|240px|Geranyldiphosphat]]   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Farnesylpyrophosphat.svg|330px|Farnesyldiphosphat]] + PPi

DMAPP und IPP werden durch eine Kopf-zu-Schwanz-Kondensation durch die ''[[GGPP-Synthase]]'' zu [[Geranylpyrophosphat]] ([[Geranylpyrophosphat|GPP]]) verknüpft, das gleiche Enzym verknüpft anschließend durch eine weitere Kopf-zu-Schwanz-Kondensation ein weiteres IPP mit dem GPP zu [[Farnesylpyrophosphat]] (FPP).

=== Squalen ===
2[[Datei:Farnesylpyrophosphat.svg|330px|Farnesyldiphosphat]]   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Presqualenpyrophosphat.svg|440px|Präsqualendiphosphat]] + PPi

[[Datei:Presqualenpyrophosphat.svg|440px|Präsqualendiphosphat]] + 2 ''NADP''H/H+   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Squalen CH3.svg|480px|Squalen]] + 2 ''NADP''+ + PPi

Zwei [[Farnesylpyrophosphat|FPP]] werden in einer Schwanz-zu-Schwanz-Kondensation über die Zwischenverbindung Praesqualenpyrophosphat mithilfe der ''[[Squalensynthase]]'' zu [[Squalen]] verknüpft.

=== Epoxysqualen ===
[[Datei:Squalen3.svg|200px|Squalen]] + ''A''H2 + O2   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:(S)-Squalen-2,3-epoxid.svg|200px|Squalenepoxid]] + ''A'' + H2O

Squalen reagiert durch die ''[[Squalen-Monooxygenase]]'' zu [[2,3-Epoxysqualen|(''S'')-2,3-Epoxysqualen]].

=== Lanosterin ===
[[Datei:(S)-Squalen-2,3-epoxid.svg|200px|(''S'')-Squalen-2,3-epoxid]]   <math>\longrightarrow</math>   [[Datei:Lanosterin.svg|230px|Lanosterin]]

Epoxysqualen zyklisiert mithilfe der ''[[Lanosterin-Synthase]]'', über ein Protosterol-Kation, zu [[Lanosterin]].

Lanosterin wird über verschiedene Zwischenverbindungen zu Cholesterin umgewandelt, dieser gesamte enzymatische Prozess ist in der Membran des [[Endoplasmatisches Retikulum|Endoplasmatischen Retikulums]] lokalisiert.

=== 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol ===
Das Enzym ''[[Lanosterin-Demethylase]]'' katalysiert die dehydrierende Demethylierung von Lanosterin zum 4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol.

[[Datei:Lanosterin.svg|230px|Lanosterin]] + 3 O2 + 3 NADPH <math>\longrightarrow</math>[[Datei:4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol.svg|230px|4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,24-dien-3β-ol]] + Formiat + 4 H2O + 3 NADP+

In mehreren Oxidationsschritten wird die 14-Methylgruppe des Lanosterins entfernt und eine 14,15-[[Doppelbindung]] erzeugt, wobei [[Formiat]] abgespalten wird.

=== 14-Demethyllanosterin ===
[[Datei:4,4-Dimethyl-5alpha-cholesta-8,14,24-trien-3beta-ol.svg|230px|4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,24-dien-3β-ol]] + ''NADPH''/H+   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:14-Demethyllanosterin.svg|230px|Demethyllanosterin]] + ''NADP''+

4,4-Dimethyl-5α-cholesta-8,14,24-trien-3β-ol wird mittels ''[[Sterol-Delta14-Reduktase]]'' hydriert, es entsteht 14-Demethyllanosterin.

=== 4α-Methylzymosterin-4-carboxylat oder Zymosterincarboxylat ===
Die Oxidation der 4-Methylgruppe am 14-Demethyllanosterin oder am 4α-Methyl-Zymosterin wird durch die ''[[4-Methylsterol-Monooxygenase]]'' katalysiert. Resultat sind 4α-Methyl-Zymosterin-4-carboxylat oder Zymosterincarboxylat.

=== 4-Methylzymosteron oder Zymosteron ===
[[Datei:4alpha-Methylzymosterin-4-carboxylat.svg|230px|4alpha-Methylzymosterin-4-carboxylat]] + ''NADP''+   <math>\longrightarrow</math>   [[Datei:3-Keto-4-methylzymosterin.svg|225px|3-Keto-4-methylzymosterin]] + CO2 + ''NADP''H/H+

4alpha-Methylzymosterin-4-carboxylat wird mithilfe ''[[Sterol-4alpha-carboxylat-3-Dehydrogenase]]'' zu 3-Keto-4-methylzymosterin umgesetzt. Alternativ akzeptiert das Enzym als Substrat Zymosterincarboxylat; dabei entsteht Zymosteron.

=== 4α-Methylzymosterin oder Zymosterin ===
Das Enzym ''[[3-Ketosteroid-Reduktase]]'' (HSD17B7) reduziert Zymosteron zu Zymosterin. Alternativ ist es in der Lage, 4α-Methylzymosteron zu 4α-Methylzymosterin zu reduzieren.

[[Datei:Zymosteron.svg|225px|Zymosteron]] + '''NADPH/H+''' <math>\rightleftharpoons</math> [[Datei:Zymosterin.svg|230px|Zymosterin]] + '''NADP'''+

Zymosteron wird zu Zymosterin hydriert.

=== 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol ===
[[Datei:Zymosterin.svg|230px|Zymosterin]]   <math>\longrightarrow</math>   [[Datei:5alpha-Cholesta-7,24-dien-3beta-ol.svg|230px|5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol]]

Zymosterin wird zu 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol umgelagert, katalysiert von der ''[[Sterol-Delta8/7-Isomerase]]''.

=== Lathosterol ===
[[Datei:5alpha-Cholesta-7,24-dien-3beta-ol.svg|230px|5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol]] + ''NADP''H/H+   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Lathosterin.svg|230px|Lathosterin]] + ''NADP+''

5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol wird mittels ''[[Sterol-Delta24-Reduktase]]'' zu Lathosterol hydriert.

=== 7-Dehydrocholesterin oder Desmosterin ===
[[Datei:Lathosterin.svg|230px|Lathosterin]] + O2 + ''NADP''H/H+   <math>\longrightarrow</math>   [[Datei:7-Dehydrocholesterin.svg|230px|7-Dehydrocholesterin]] + 2 H2O + ''NADP''+

Lathosterol wird zu 7-Dehydrocholesterin dehydriert, mithilfe der ''[[Lathosterol-Oxidase]]''.

Alternativ wird 5α-Cholesta-7,24-dien-3β-ol mittels der ''[[7-Dehydrocholesterol-Reduktase]]'' zu Desmosterin hydriert.

=== Cholesterin ===
[[Datei:7-Dehydrocholesterin.svg|230px|7-Dehydrocholesterin]] + ''NADH''/H+   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Cholesterin.svg|230px|Cholesterin]] + ''NAD''+

7-Dehydrocholesterin wird zu Cholesterin hydriert. Katalysator ist die ''[[7-Dehydrocholesterol-Reduktase]]''.

[[Datei:Desmosterol.png|210px|Desmosterin]] + ''NADP''H/H+   <math>\rightleftharpoons</math>   [[Datei:Cholesterin.svg|230px|Cholesterin]] + ''NADP+''

Desmosterin wird zu Cholesterin hydriert, katalysiert von der ''[[Sterol-Delta24-Reduktase]]''.

== Geschichte ==
[[Konrad Bloch]] und [[Feodor Lynen]] teilten sich 1964 den [[Nobelpreis]] für Physiologie/Medizin für die Entdeckung des Cholesterin- und Fettsäuren-Metabolismus und seiner Regulation.<ref>{{Nobel-med|1964|Konrad Bloch und Feodor Lynen}}.</ref> Weitere wichtige Beiträge zur Aufklärung der Biosynthese des Cholesterins leisteten [[George Joseph Popják]] und [[John W. Cornforth]].

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Cholesterinbiosynthese}}
* D’Eustachio / reactome: ''[https://reactome.org/content/detail/R-HSA-191273 Cholesterol biosynthesis]''

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Stoffwechselweg]]

Cholesterinbiosynthese - Versionsgeschichte

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