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{{Infobox Protein
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| Peptidase_fam = C14
|EC-Nummer=3.4.22.-
|Kategorie=Cysteinprotease
|Reaktionsart=Asp-/-
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'''Caspasen''' ({{enS|'''''c'''ysteinyl-'''a'''spartate '''s'''pecific '''p'''rote'''ase'''''}}) sind eine Gruppe von [[Cysteinprotease]]n, die Zielproteine an einer [[Peptidbindung]] [[C-Terminus|''C''-Terminal]] von [[Aspartat]] schneiden, woher der Name stammt. Caspasen sind bei [[Tiere]]n die wichtigsten [[Enzym]]e der [[Apoptose]], des programmierten Zelltods.

== Eigenschaften ==
Caspasen sind essentiell für die korrekte Entwicklung eines Lebewesens, aber auch für die Antwort einer Zelle auf schwere Beschädigung (z. B. durch Strahlung) oder auf eine Infektion durch intrazelluläre [[Pathogen]]e wie z. B. [[Viren]].

Die Caspasen sind Bestandteil einer [[Enzym]]kaskade bei der Einleitung der Apoptose.<ref>M. Kurokawa, S. Kornbluth: ''Caspases and kinases in a death grip.'' In: ''Cell.'' Band 138, Nummer 5, September 2009, S. 838–854, [[doi:10.1016/j.cell.2009.08.021]]. PMID 19737514. {{PMC|3390419}}.</ref> Zum Auslösen des Zelltods werden zuerst Initiator-Caspasen (z. B. Caspase-8 und 9) aktiviert. Diese wiederum spalten die ''pro''-Form ([[Preprotein|Vorläuferform]]) nachgeschalteter Caspasen (''Effektor''-Caspasen, unter anderem Caspase 3, 7, 6), die zelleigene Proteine wie unter anderem [[Aktin]] und [[Lamin]] spalten. Eine weitere wichtige Funktion der Effektor-Caspasen ist die Aktivierung einer [[Nuklease]], die im Rahmen der Apoptose die nukleäre [[DNA]] zwischen den [[Histon]]en spaltet, wodurch sich in einer [[Agarose-Gelelektrophorese]] eine [[DNA-Leiter]] zeigt.

Neben der [[Apoptose]] sind Caspasen an der Entwicklung von [[Erythrozyt]]en und [[Myoblast]]en,<ref>{{cite journal |first=M. |last=Lamkanfi |coauthors=''et al.'' |title=Caspases in cell survival, proliferation and differentiation |journal=Cell Death and Differentiation |volume=14 |issue=1 |pages=44–55 |doi=10.1038/sj.cdd.4402047 |pmid=17053807 |date=2007-01 |url=http://www.nature.com/cdd/journal/v14/n1/full/4402047a.html |access-date=2011-02-28 |language=en}}</ref> und bei der [[Synaptische Plastizität|synaptischen Plastizität]] involviert.<ref>Z. Li, M. Sheng: ''Caspases in synaptic plasticity.'' In: ''Molecular brain.'' Band 5, 2012, S. 15, [[doi:10.1186/1756-6606-5-15]]. PMID 22583788. {{PMC|3366905}}.</ref>

Defekte an Caspasen sind an der Entstehung von [[Tumor]]en beteiligt.<ref>M. V. Fiandalo, N. Kyprianou: ''Caspase control: protagonists of cancer cell apoptosis.'' In: ''Experimental oncology.'' Band 34, Nummer 3, Oktober 2012, S. 165–175, PMID 23070001. {{PMC|3721730}}.</ref><ref>M. Olsson, B. Zhivotovsky: ''Caspases and cancer.'' In: ''Cell death and differentiation.'' Band 18, Nummer 9, September 2011, S. 1441–1449, [[doi:10.1038/cdd.2011.30]]. PMID 21455218. {{PMC|3178435}}.</ref><ref>E. Frejlich, J. Rudno-Rudzińska, K. Janiszewski, L. Salomon, K. Kotulski, O. Pelzer, Z. Grzebieniak, R. Tarnawa, W. Kielan: ''Caspases and their role in gastric cancer.'' In: ''Advances in clinical and experimental medicine : official organ Wroclaw Medical University.'' Band 22, Nummer 4, 2013 Jul-Aug, S. 593–602, PMID 23986221.</ref> Manche Viren und intrazellulär lebende Bakterien versuchen im Zuge einer [[Immunevasion]] eine Caspase-Aktivierung zu unterbinden.<ref>A. M. Fuentes-González, A. Contreras-Paredes, J. Manzo-Merino, M. Lizano: ''The modulation of apoptosis by oncogenic viruses.'' In: ''Virology journal.'' Band 10, 2013, S. 182, [[doi:10.1186/1743-422X-10-182]]. PMID 23741982. {{PMC|3691765}}.</ref><ref>N. H. Philip, I. E. Brodsky: ''Cell death programs in Yersinia immunity and pathogenesis.'' In: ''Frontiers in cellular and infection microbiology.'' Band 2, 2012, S. 149, [[doi:10.3389/fcimb.2012.00149]]. PMID 23226685. {{PMC|3510641}}.</ref> Manche Viren verwenden Caspasen zur Aktivierung ihrer eigenen Proteine.<ref>A. Richard, D. Tulasne: ''Caspase cleavage of viral proteins, another way for viruses to make the best of apoptosis.'' In: ''Cell death & disease.'' Band 3, 2012, S. e277, [[doi:10.1038/cddis.2012.18]]. PMID 22402601. {{PMC|3317351}}.</ref> Weitere Krankheiten mit Störungen der Caspasekaskade sind z. B. [[Proteinfehlfaltungserkrankung]]en wie [[Morbus Alzheimer]]<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Rona K. Graham, Dagmar E. Ehrnhoefer, Michael R. Hayden |Titel=Caspase-6 and neurodegeneration |Sammelwerk=Trends in Neurosciences |Band=34 |Nummer=12 |Datum=2011-12-01 |Seiten=646–656 |DOI=10.1016/j.tins.2011.09.001 |PMID=22018804 |Sprache=en}}</ref>, [[Morbus Parkinson]], [[Chorea Huntington]]<ref name=":0" /> und [[amyotrophe Lateralsklerose]], sowie [[Schlaganfall]], [[Ischämie]], [[Herzinsuffizienz]], [[systemischer Lupus erythematodes]], autoimmunes [[lymphoproliferatives Syndrom]], [[rheumatoide Arthritis]] und [[Thyroiditis]].<ref>B. Favaloro, N. Allocati, V. Graziano, C. Di Ilio, V. De Laurenzi: ''Role of apoptosis in disease.'' In: ''Aging.'' Band 4, Nummer 5, Mai 2012, S. 330–349, PMID 22683550. {{PMC|3384434}}.</ref>

== Typen ==
Beim Menschen wurden bisher zwölf verschiedene Caspasen beschrieben.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.genenames.org/genefamilies/CASP |wayback=20130908215851 |text=HUGO Gene Nomenclature Committee}}</ref> Diese werden in drei Gruppen eingeteilt: Proinflammatorische Caspasen, Initiator-Caspasen und Effektor-Caspasen. Initiator-Caspasen (z. B. [[CASP2]],<ref>L. L. Fava, F. J. Bock, S. Geley, A. Villunger: ''Caspase-2 at a glance.'' In: ''Journal of cell science.'' Band 125, Pt 24Dezember 2012, S. 5911–5915, [[doi:10.1242/jcs.115105]]. PMID 23447670.</ref> [[CASP8]], [[CASP9]] und [[CASP10]]) schneiden Effektor-Caspasen in ihre aktive Form. Effektor-Caspasen (z. B. [[CASP3]], [[CASP6]], [[CASP7]]) schneiden dagegen andere zelluläre Proteine der Apoptose. Die Aktivierung wird durch Caspase-Inhibitoren gehemmt. Weiterhin spielt ''Casp6'' eine Rolle bei der Derepression des Immunsystems in der frühen Phase der Infektion<ref>{{Literatur |Autor=Hiroshi Kobayashi, Anna Nolan, Bushra Naveed, Yoshihiko Hoshino, Leopoldo N. Segal |Titel=Neutrophils Activate Alveolar Macrophages by Producing Caspase-6–Mediated Cleavage of IL-1 Receptor-Associated Kinase-M |Sammelwerk=The Journal of Immunology |Band=186 |Nummer=1 |Datum=2011-01-01 |Seiten=403–410 |DOI=10.4049/jimmunol.1001906 |PMID=21098228 |Online=[http://www.jimmunol.org/content/186/1/403 Online] |Abruf=2017-07-12 |Sprache=en}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Alexander Bartel, André Göhler, Verena Hopf, Katrin Breitbach |Titel=Caspase-6 mediates resistance against Burkholderia pseudomallei infection and influences the expression of detrimental cytokines |Sammelwerk=PLOS ONE |Band=12 |Nummer=7 |Datum=2017-07-07 |Seiten=e0180203 |DOI=10.1371/journal.pone.0180203 |Online=[http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0180203 Online] |Abruf=2017-07-12 |Sprache=en}}</ref> und bei der Spaltung von [[Huntingtin]] bei [[Chorea Huntington|Morbus Huntington]] und [[Amyloid-Precursor-Protein]] bei [[Alzheimer-Krankheit|Morbus Alzheimer]].<ref name=":0" />

[[CASP1]], [[CASP4]] und [[CASP5]] sind inflammatorische Caspasen und an der Reifung von [[T-Zelle]]n beteiligt. ''Casp4'' und ''Casp5'' sind bei manchen Formen von [[Vitiligo]] und verwandten NALP1-assoziierten [[Autoimmunerkrankung]]en [[Überexpression|überexprimiert]].<ref>{{cite journal |first=P.K. |last=Gregersen |title=Modern genetics, ancient defenses, and potential therapies |journal=N Engl J Med. |volume=356 |issue=12 |pages=1263–6 |doi=10.1056/NEJMe078017 |pmid=17377166 |date=2007-03-22 |language=en}}</ref>

== Caspasekaskade ==
[[Datei:Signal transduction pathways de.svg|mini|[[Signaltransduktion]] der Apoptose.]]
Die Aktivität der Caspasen wird nicht durch [[Genregulation|Änderung]] der [[Genexpression]] aktiviert, sondern durch [[posttranslationale Modifikation]] über Proteolysen. Initiator-Caspasen schneiden weitere Caspasen in ihre aktive Form, wodurch sich eine exponentielle Signalverstärkung ergibt. Durch die [[Proteolyse|proteolytische]] Aktivierung der Caspasen werden in Folge zunehmend weitere Proteine zerlegt. Dadurch kann die Apoptose schneller eingeleitet werden. Bei Initiator-Caspasen sind die abzutrennenden Prodomänen länger als bei Effektor-Caspasen. Die Prodomäne der Initiator-Caspasen enthält eine [[CARD-Domäne]] (z. B. Caspase-2 und -9) oder eine [[Death effector domain]] (DED) (bei Caspase-8 und -10). Bei einer Aktivierung gruppieren sich die Initiator-Caspasen zusammen (''[[Dimerisierung|dimerisieren]]'') und aktivieren sich durch gegenseitige Proteolyse zusätzlich.

Die Initiator-Caspasen können durch verschiedene Enzyme aktiviert werden:
* [[Granzyme|Granzym B]] wird von [[Zytotoxische T-Zelle|zytotoxischen T-Zellen]] und [[NK-Zelle]]n [[Sekretion|ausgeschüttet]], wodurch Caspase-3 und -7 aktiviert wird.
* ''death receptors'' wie [[Fas-Rezeptor]]en, [[TRAIL]]-Rezeptoren und [[TNF-Rezeptor]]en, welche Caspase-8 und -10 aktivieren.
* Das [[Apoptosom]] (reguliert durch [[Cytochrom c]] und die [[Bcl-2|Bcl-2-Familie]])<ref>{{cite journal |first=P. |last=Li |coauthors=''et al.'' |title=Mitochondrial Activation of Apoptosis |journal=Cell |volume=116 |issue=2 Suppl |pages=57–59 |doi=10.1016/S0092-8674(04)00031-5 |pmid=15055583 |date=2004-01 |url=http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867404000315 |access-date=2006-11-06 |language=en}}</ref> aktiviert die Caspase-9.

Die Effektor-Caspasen schneiden verschiedene zelluläre Proteine:
* [[Lamin]]e
* ICAD/DFF45 (''inhibitor of caspase activated DNase or DNA fragmentation factor 45'')
* [[PARP]] (Poly-ADP-ribose-Polymerase)
* PAK2 (''P 21-activated kinase 2'')

Das Protein ICAD/DFF45 hemmt die ''Caspase-activated DNase''(CAD). Eine Proteolyse durch Effektor-Caspasen inaktiviert diese Hemmung, wodurch die DNA in der Zelle fragmentiert wird. Die Caspase-1 und -3 in [[Makrophagen]] werden durch die DNA-bindenden Proteine ''HIN-200'' (synonym p202) gehemmt bzw. durch ''AIM2'' (synonym p210) aktiviert.<ref>T. L. Roberts, A. Idris, J. A. Dunn, G. M. Kelly, C. M. Burnton, S. Hodgson, L. L. Hardy, V. Garceau, M. J. Sweet, I. L. Ross, D. A. Hume, K. J. Stacey: ''HIN-200 proteins regulate caspase activation in response to foreign cytoplasmic DNA.'' In: ''Science.'' Band 323, Nummer 5917, Februar 2009, S. 1057–1060, [[doi:10.1126/science.1169841]]. PMID 19131592.</ref>

== Geschichte ==
[[H. Robert Horvitz]] entdeckte die Beteiligung des Gens ''ced-3'' (von ''Caenorhabditis elegans death gene'') am programmierten Zelltod.<ref>{{cite journal |first=N. N. |last=Danial |coauthors=Korsmeyer, S. J. |title=Cell Death: Critical Control Points |journal=Cell |volume=116 |issue=2 |pages=205–219 |doi=10.1016/S0092-8674(04)00046-7 |pmid=14744432 |date=2004-01 |url=http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867404000467 |access-date=2006-11-06 |language=en}}</ref> Horvitz und seine Mitarbeiterin Junying Yuan entdeckten 1993 die Ähnlichkeit von ''ced-3'' zu der Cysteinprotease von Säugern ''interleukin-1-beta converting enzyme'' (ICE, heute als Caspase-1 bekannt).<ref name="ced-3">{{cite journal |author=Yuan, J et al. |year=1993 |title=The C. elegans cell death gene ced-3 encodes a protein similar to mammalian interleukin-1 beta-converting enzyme |journal=Cell |volume=75 |issue=4 |pages=641–652 |doi=10.1016/0092-8674(93)90485-9 |pmid=8242740 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |first=J. |last=Yuan |coauthors=Horvitz, H. R. |title=A First Insight into the Molecular Mechanisms of Apoptosis |journal=Cell |volume=116 |issue=2 Suppl |pages=53–56 |doi=10.1016/S0092-8674(04)00028-5 |pmid=15055582 |date=2004-01 |url=http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867404000285 |access-date=2006-11-06 |language=en}}</ref> Die Nomenklatur der Caspasen wurde 1996 verabschiedet,<ref>E. S. Alnemri, D. J. Livingston, D. W. Nicholson, G. Salvesen, N. A. Thornberry, W. W. Wong, J. Yuan: ''Human ICE/CED-3 protease nomenclature.'' In: ''Cell.'' Band 87, Nummer 2, Oktober 1996, S. 171, PMID 8861900.</ref> da aufgrund der zeitgleichen Entdeckung in mehreren Forschergruppen oftmals unterschiedliche Bezeichnungen verwendet wurden, z. B. war Caspase 3 als ''CPP32'', ''Apopain'' und ''Yama'' beschrieben. Die Caspasen wurden in der Reihenfolge ihrer Entdeckung umbenannt.

== Weblinks ==
* Jennifer McDowall/Interpro: [http://www.ebi.ac.uk/interpro/potm/2004_8/Page1.htm Protein Of The Month: ''Caspases.''] (engl.)
* {{MeshName|Caspases}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteingruppe]]
[[Kategorie:Peptidase| Caspasen]]

Caspasen - Versionsgeschichte

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