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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:CMX.svg|320px|Strukturformel von CMX]]
| Andere Namen = CMX
| Summenformel = C23H38N7O18P3
| CAS = {{CASRN|156334-65-5|KeinCASLink=1}}
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 2573
| ChemSpider = 2475
| Beschreibung =
| Molare Masse = 793,51 g·[[mol]]−1
| Aggregat =
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|/}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|/}}
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}
| P = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P =
}}

'''Carboxymethyldethia-CoA''' (üblicherweise abgekürzt als '''CMX''') ist ein synthetisches [[Acetyl-Coenzym A|Acetyl-CoA]]-Analogon, das in der Lage ist, das [[Enzym]] [[Citrat-Synthase]] zu [[Inhibitor|hemmen]], welches eine zentrale Rolle im [[Citratzyklus]] spielt.

== Struktur ==
Die chemische Struktur des CMX hat große Ähnlichkeit mit der des Acetyl-CoA. Die einzigen Unterschiede betreffen die für die Funktion maßgebliche β-Mercaptoethylamineinheit: An Stelle des [[Schwefel]]atoms der [[Thioester]]gruppe von Acetyl-CoA befindet sich bei CMX eine [[Methylengruppe]] und an Stelle der [[Acetylgruppe]] eine [[Carboxygruppe|Carboxylgruppe]].
[[Datei:CMX - Acetyl-CoA.svg|thumb|none|400px|Vergleich der Strukturformeln von Acetyl-CoA und CMX. Die Unterschiede im CMX sind rot hervorgehoben, beide Moleküle zur Übersicht jeweils in hypothetischer nicht-[[Dissoziation (Chemie)|dissoziierter]] Form dargestellt.]]

== Inhibitorwirkung ==
[[File:Citrate synthase 1csi.png|mini|[[Bändermodell (Proteine)|Bändermodell]] eines [[Monomer]]s der Citrat-Synthase mit gebundenem Oxalacetat (magenta) als Substrat und CMX (gelb).]]

CMX bindet an die gleiche Stelle des [[Aktives Zentrum|aktiven Zentrums]] der Citrat-Synthase wie das [[Coenzym]] Acetyl-CoA. Dort spielen drei [[Aminosäuren]] des Enzyms eine bedeutende Rolle für die [[Katalyse]]: [[Histidin|His]]-274, [[Asparaginsäure|Asp]]-375 und His-320. Im etablierten Mechanismus für die [[Acetylierung]] des [[Substrat (Biochemie)|Substrat]]s wird die schwach [[CH-Acidität|CH-acide]] [[Methylgruppe]] von Acetyl-CoA [[Deprotonierung|deprotoniert]] und das freigesetzte [[Proton (Chemie)|H+]] vom Asp-375 abstrahiert, wobei die dabei entstehende [[Enolate|Enolatform]] zusätzliche Stabilisierung durch His-274 erfährt.<ref>Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, Lubert Stryer: ''Stryer Biochemie''. Springer-Verlag, Berlin/Heidelberg 2013, ISBN 978-3-8274-2988-9, S. 508–510.</ref> Eine solche Enolatbildung ist im Falle der [[Carbonsäuren|Carbonsäure]] CMX nicht möglich. Stattdessen deuten [[Kernspinresonanz|NMR]]- und [[Kristallstrukturanalyse|Röntgenstrukturanalyse]] darauf hin, dass hier ein partieller Protonenaustausch zwischen den Carboxylgruppen von CMX und Asp-375 stattfindet, deren [[Säurekonstante]]n sehr ähnlich sind, was zu einer ungewöhnlich kurzen [[Wasserstoffbrückenbindung]] zwischen den beiden Gruppen führt. Bei zu niedrigem [[pH-Wert]] sind beide Carboxylgruppen protoniert und die kurze Wasserstoffbrückenbindung kann sich nicht ausbilden, wodurch der [[Dissoziationskonstante|Ki-Wert]] – und damit die enzymhemmende Wirkung – stark absinkt.<ref name="usher1994">Ken C. Usher, S. James Remington, David P. Martin, Dale G. Drueckhammer: ''A Very Short Hydrogen Bond Provides Only Moderate Stabilization of an Enzyme-Inhibitor Complex of Citrate Synthase''. In: ''[[Biochemistry]]'' 1994, Band 33, S. 7753–7759. {{DOI|10.1021/bi00191a002}}.</ref><ref name="gu1999">Zhengtian Gu, Dale G. Drueckhammer, Linda Kurz, Kai Liu, David P. Martin, Ann McDermott: ''Solid State NMR Studies of Hydrogen Bonding in a Citrate Synthase Inhibitor Complex.'' In: ''Biochemistry'', 1999, Band 38, S. 8022–8031. {{DOI|10.1021/bi9813680}}.</ref>

Die enzymhemmende Wirkung beruht darauf, dass CMX als [[Übergangszustandanaloga|Übergangszustandanalogon]] an Stelle des physiologischen Coenzyms Acetyl-CoA an die Citrat-Synthase bindet. Da es im Gegensatz zu letzterem über keine aktivierte Acetylgruppe verfügt, kann es nicht die physiologische Wirkung entfalten, das Substrat des Enzyms zu acetylieren, wodurch die Enzymfunktion unterbunden wird.<ref name="usher1994" />

== Synthese ==
CMX kann im Labor über einen Reaktionsweg dargestellt werden, der Methoden der [[Biochemie]] und der [[Organische Chemie|Organischen Chemie]] verbindet. Hierfür wird zunächst aus [[Pantothensäure]] in einer dreistufigen Synthese ein Substrat hergestellt, das anschließend mithilfe von [[Coenzym-A-Synthase]] aus ''[[Brevibacterium]] ammoniagenes'' zu einem [[Coenzym A|CoA]]-Analogon umgesetzt wird, welches im Vergleich zu CoA anstelle der äußeren [[Säureamide|Amid-]] eine Thioesterbindung enthält.<ref>David P. Martin, Dale G. Drueckhammer: ''Combined Chemical and Enzymatic Synthesis of Coenzyme A Analogs''. In: ''[[Journal of the American Chemical Society]]'', 1992, Band 114, Nr. 18, S. 7287–7288. {{DOI|10.1021/ja00044a045}}.</ref> [[Ammonolyse|Aminolyse]] des Thioesters mit [[γ-Aminobuttersäure]] liefert schließlich das Produkt Carboxymethyldethia-CoA.<ref name="usher1994" />

== Analytik ==
CMX kann anhand seines 1H- und 13C-NMR-Spektrums sowie mithilfe hochauflösender [[Massenspektrometrie]] nach [[Elektrospray-Ionisation]] identifiziert werden.<ref>Julie A. Francois, Courtney M. Starks, Sasitorn Sivanuntakorn, Hong Jiang, Aaron E. Ransome, Jeong-Won Nam, Charles Z. Constantine, T. Joseph Kappock: ''Structure of a NADH-Insensitive Hexameric Citrate Synthase that Resists Acid Inactivation''. In: ''Biochemistry'', 2006, Band 45, Nr. 45, S. 13487–13499. [https://pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/bi061083k/suppl_file/bi061083ksi20060815_024258.pdf Supp. Inf.], S. 4–5. {{DOI|10.1021/bi061083k}}.</ref>

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Adenin]]
[[Kategorie:Hydroxyoxolan]]
[[Kategorie:Propanol]]
[[Kategorie:Butansäure]]
[[Kategorie:Propansäureamid]]
[[Kategorie:Diphosphat]]
[[Kategorie:Phosphorsäureester]]
[[Kategorie:Nukleotid]]
[[Kategorie:Coenzym]]
[[Kategorie:Abkürzung|CMX]]

Carboxymethyldethia-CoA - Versionsgeschichte

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