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2025-09-29T17:33:16Z

HC: neuer Sortierschlüssel für Kategorie:Keton: " Calicheamicine"

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[[Datei:Calicheamicinone.svg|mini|hochkant=1.2|Das [[Aglycon]] (–)-Calicheamicinon<ref>CAS-Nummer: {{CASRN|126629-10-5|KeinCASLink=1|Q0}}, PubChem ID: {{PubChem|10432424}} .</ref>]]
'''Calicheamicine''' sind eine Gruppe von strukturell sehr eng verwandten, hochgradig toxischen [[Zellgift]]en. Sie wirken 1000-mal stärker als [[Doxorubicin]]. Diese [[Bakterientoxin]]e werden durch das [[Bakterium]] ''[[Micromonospora echinospora]]'' gebildet.<ref>Theodor Dingermann: ''Pharmazeutische Biologie.'' Springer, 2002, ISBN 3-540-42844-5, S. 231 ({{Google Buch |BuchID=ufDCytm5BBEC |Seite=231}}).</ref> Die Einnahme von wenigen Gramm führt unweigerlich zum Tod, Gegenmittel sind nicht bekannt. Der Hauptvertreter Calicheamicin γ1 wird – gekoppelt an einen [[Monoklonaler Antikörper|Antikörper]] – in der [[Gezielte Krebstherapie|gezielten Krebstherapie]] eingesetzt.<ref name="pmid19028103">{{Literatur |Autor=K. C. Nicolaou, J. S. Chen, S. M. Dalby |Titel=From nature to the laboratory and into the clinic |Sammelwerk=[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]] |Band=17 |Nummer=6 |Datum=2009-03 |Seiten=2290–2303 |PMC=2665039 |PMID=19028103}}</ref>

== Eigenschaften ==
Der aus ''Micromonospora echinospora ssp. calichensis'' isolierte Calicheamicin-Komplex enthält eine Reihe von 15 bis 20 Verbindungen mit eng verwandten chemischen Strukturen, die nach ihrer relativen [[Dünnschichtchromatographie|TLC]]-Mobilität mit griechischen Buchstaben benannt wurden.<ref name="lee1992" /> Sie sind strukturell, in ihrer biologischen Wirkung und auch ihrem Wirkmechanismus den [[Esperamicine]]n sehr ähnlich und enthalten neben dem [[Endiine|Endiin]] eine Allyl-[[Organische Polysulfide|Trisulfideinheit]] und die am Brückenkopf sitzende [[Enone|Enonfunktion]]. Ihre Strukturen wurden von Lee et al. aufgeklärt und 1987, 1989 und 1992 veröffentlicht.<ref>May D. Lee, Theresa S. Dunne, Marshall M. Siegel, Conway C. Chang, George O. Morton, Donald B. Borders: ''Calichemicins, a Novel Family of Antitumor Antibiotics. 1. Chemistry and Partial Structure of Calichemicin y1I'', Journal of the American Chemical Society, Band 109, 1987, S. 3464–3466.</ref><ref>May D. Lee, Theresa S. Dunne, Conway C. Chang, George A. Ellestad, Marshall M. Siegel, George O. Morton, William J. McGahren, Donald B. Borders: ''Calichemicins, a Novel Family of Antitumor Antibiotics. 2. Chemistry and Structure of Calichemicin y1I'', Journal of the American Chemical Society, Band 109, 1987, S. 3466–3468.</ref><ref>M. D. Lee, J. K. Manning, D. R. Williams, N. A. Kuck, R. T. Testa, D. B. Borders: ''Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. 3. Isolation, purification and characterization of calicheamicins beta 1Br, gamma 1Br, alpha 2I, alpha 3I, beta 1I, gamma 1I and delta 1I.'' In: ''[[The Journal of Antibiotics]].'' Band 42, Nummer 7, Juli 1989, S. 1070–1087. PMID 2753814.</ref><ref name="lee1992">May D. Lee, T. S. Dunne, Ching‐Fong Chang, Marshall M. Siegel, George O. Morton, George A. Ellestad, William J. McGahren, Donald B. Borders: ''Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. 4. Structure elucidation of calicheamicins β1Br, γ1Br, α2I, α3I, β1I, γ1I, and δ1I.'' In: ''[[Journal of the American Chemical Society]].'' 1992, Band 114, Nummer 3, S. 985–997, {{DOI|10.1021/ja00029a030}}.</ref> Der bekannteste Vertreter ist das iodhaltige Calicheamicin γ1I (Calicheamicin γ1([[Iod|I]]), auch nur Calicheamicin γ1 genannt; Calicheamicin gamma 1.[[Iod|I]] oder Calicheamicin gamma 1), das auch synthetisch hergestellt werden kann.<ref name="smith1993">Adrian L. Smith, Emmanuel N. Pitsinos, Cheol Kyu Hwang, Yukio Mizuno, Hiroyuki Saimoto, G. R. Scarlato, Toshio Suzuki, K. C. Nicolaou: ''Total synthesis of calicheamicin γ1I. 2. Development of an enantioselective route to (−)-calicheamicinone.'' In: ''[[Journal of the American Chemical Society]].'' 1993, Band 115, Nummer 17, S. 7612–7624, {{DOI|10.1021/ja00070a005}}.</ref>

{| class="wikitable centered sortable" style="text-align: center; font-size: 90%;"
|-
! colspan="9" class="hintergrundfarbe6" | Biogene Calicheamicine<ref>Sofern nicht anders angemerkt, nach Lee et al. 1989, 1992.</ref>
|-
! colspan="9" class="hintergrundfarbe2"| [[Datei:Calicheamicins.svg|460px|zentriert|Strukturformel des Calicheamicin-Grundgerüsts]]
|-
! Calicheamicin
! X
! R1
! R2
! R3
! [[CAS-Nummer|CAS]]- Nummer
! PubChem
! Summenformel
! Molare Masse
|-
| [[alpha|α]]2
| I
| H
| Am
| CH2CH3
| {{CASRN|103716-12-7|KeinCASLink=1|Q0}}
| {{PubChem|6450514}}
| C48H62IN3O17S4
| 1208,18 g·mol−1
|-
| [[alpha|α]]3
| I
| Rh
| H
| -
| {{CASRN|103716-13-8|KeinCASLink=1|Q0}}
| {{PubChem|6450515}}
| C47H59IN2O19S4
| 1211,14 g·mol−1
|-
| [[Beta|β]]1([[Brom|Br]])
| Br
| Rh
| Am
| CH(CH3)2
|
| {{PubChem|44307057}}
| C56H76BrN3O21S4
| 1335,37 g·mol−1
|-
| [[Beta|β]]1(I)
| I
| Rh
| Am
| CH(CH3)2
|
|
| C56H76IN3O21S4
| 1382,37 g·mol−1
|-
| [[Gamma|γ]]1(Br)
| Br
| Rh
| Am
| CH2CH3
|
| {{PubChem|44307331}}
| C55H74BrN3O21S4
| 1321,35 g·mol−1
|-
| [[gamma|γ]]1(I)
| I
| Rh
| Am
| CH2CH3
| {{CASRN|108212-75-5|Q27272256}}
| {{PubChem|10486648}}
| C55H74IN3O21S4
| 1368,35 g·mol−1
|-
| [[Delta|δ]]1([[Iod|I]])
| I
| Rh
| Am
| CH3
|
| {{PubChem|44307145}}
| C54H72IN3O21S4
| 1354,32 g·mol−1
|}

Weitere in der Literatur beschriebene Calicheamicine sind bspw. das Calicheamicin θ1, ein synthetisches Analogon des Calicheamicin γ1, das anstelle des Methyltrisulfid-Triggers eine [[Thioessigsäure|Thioacetat]]gruppe aufweist,<ref name="Nicolaou2021">K. C. Nicolaou, Stephan Rigol, Emmanuel N. Pitsinos, Dipendu Das, Yong Lu, Subhrajit Rout, Alexander Schammel, Dane Holte, Baiwei Lin, Christine Gu, Hetal Sarvaiya, Jose Trinidad, Nicole Barbour, Amanda Valdiosera, Joseph Sandoval, Christina Lee, Monette Aujay, Hanan Fernando, Anukriti Dhar, Holger Karsunky, Nicole Taylor, Marybeth A. Pysz, Julia Gavrilyuk: ''Uncialamycin-based antibody–drug conjugates: Unique enediyne ADCs exhibiting bystander killing effect.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' 2021, Band 118, Nummer 25 [[DOI:10.1073/pnas.2107042118]].</ref><ref name="Salzberg2000">Aaron A. Salzberg, Peter C. Dedon: ''DNA Bending Is a Determinant of Calicheamicin Target Recognition†.'' In: ''Biochemistry.'' 2000, Band 39, Nummer 25, S. 7605–7612 [[DOI:10.1021/bi992227g]].</ref> und der experimentell eingesetzte cycloaromatisierte γ1-Abkömmling Calicheamicin ε.<ref name="Ellestad2011">George A. Ellestad: ''Structural and conformational features relevant to the anti-tumor activity of calicheamicin γ 1I.'' In: ''Chirality.'' 2011, Band 23, Nummer 8, S. 660–671, [[DOI:10.1002/chir.20990]].</ref> Calicheamicin T ist eine verkürzte Variante, deren glycosidische Komponente nur aus einem [[Disaccharid]] besteht.<ref name="Ellestad2011" />

{| class="wikitable centered" style="text-align: center; font-size: 90%;"
|-
! colspan="6" class="hintergrundfarbe6" | Weitere Calicheamicine
|-
! Calicheamicin
! Strukturformel
! [[CAS-Nummer|CAS]]- Nummer
! PubChem
! Summenformel
! Molare Masse
|-
| [[theta|θ]]1
| class="hintergrundfarbe2"| [[Datei:Calicheamicin theta1.svg|320px|zentriert|Strukturformel von Calicheamicin theta 1]]
|
| {{PubChem|44403705}}
| C57H78IN3O22S2
| 1348,27 g·mol−1
|-
| [[epsilon|ε]]
| class="hintergrundfarbe2"| [[Datei:Calicheamicin epsilon (2).svg|320px|zentriert|Strukturformel von Calicheamicin epsilon]]
| {{CASRN|128050-91-9|KeinCASLink=1|Q0}}
| {{PubChem|5488030}}
| C54H74IN3O21S2
| 1292,21 g·mol−1
|-
| T
| class="hintergrundfarbe2" |[[Datei:Calicheamicin T (2).svg|210px|rechts|Strukturformel von Calicheamicin T]]
| {{CASRN|142518-72-7|KeinCASLink=1|Q0}}
| {{PubChem|6449957}}
| C32H43N3O11S3
| 741,89 g·mol−1
|-
|}

== Wirkung ==
Calicheamicine tragen eine [[Endiine|Endiin]]-Struktureinheit, von der bekannt ist, dass sie [[Bergman-Cyclisierung]]en eingeht und die dabei entstehenden [[Radikale (Chemie)|Diradikale]] zu einem Doppelstrangbruch der [[DNA]] führen. Auch für die Calicheamicine wird ein solcher Wirkmechanismus diskutiert.<ref>{{Literatur |Autor=S. Walker, R. Landovitz, W. D. Ding, G. A. Ellestad, D. Kahne |Titel=Cleavage behavior of calicheamicin γ1 and calicheamicin T |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |Band=89 |Nummer=10 |Datum=1992 |Seiten=4608–4612 |DOI=10.1073/pnas.89.10.4608 |PMC=49132 |PMID=1584797}}</ref>

Aufgrund der hohen systemischen Toxizität ist der therapeutische Einsatz der reinen Substanz (Calicheamicin γ1) nicht möglich; sie kommt vielmehr als [[Antikörper-Wirkstoff-Konjugat]] zur Anwendung, bei dem die zytotoxische Struktur über einen [[Linker (Chemie)|Linker]] an einen [[Monoklonaler Antikörper|Antikörper]] gebunden wird. Der Antikörper ermöglicht den gezielten Angriff auf Krebszellen. Nach Aufnahme des Konjugats in das Innere der Krebszellen wird das zelltoxische Calicheamicin γ1 durch Hydrolyse aus dem Konjugat freigesetzt und entfaltet seine Wirkung; die Freisetzung während der systemischen Zirkulation ist nur äußerst gering.<ref>Hans-Peter Lipp: [https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2021/daz-51-2021/auf-umwegen-getarnt-und-durch-die-hintertuer ''Auf Umwegen, getarnt und durch die Hintertür ''], DAZ, Nr. 51, 2021, S. 36.</ref> Die Calicheamicin-γ1-Antikörper-Konjugate [[Gemtuzumab-Ozogamicin]] und [[Inotuzumab-Ozogamicin]] sind in der [[Hämato-Onkologie|Hämatoonkologie]] verwendete Wirkstoffe.

== Mythologie ==
Der griechische Dichter [[Hesiod]] beschreibt: Der Sage nach mussten die Götter, die gegen die Gesetze des [[Olymp]] verstießen, aus einem goldenen Kelch das Wasser des [[Styx]] trinken. Es wird angenommen, dass das Gestein unter dem Fluss [[Styx (Griechenland)|Mavronero]], welcher mit Styx assoziiert wurde, dicht mit ''Micromonospora echinospora'' besiedelt war, so dass die Menge des gelösten Calicheamicin aus einem Kelch ausreichte, tödlich zu sein.<ref>{{Internetquelle |autor=Angelika Franz |url=https://www.spiegel.de/spiegel/a-709493.html |titel=Archäologie: Woche der Qualen |werk=[[Spiegel Online]] |datum=2010-08-02 |abruf=2016-07-29}}</ref>

== Geschichte ==
Angeblich wurde [[Alexander der Große]] durch einen Kelch Styx-Wasser getötet.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.telegraph.co.uk/news/worldnews/europe/greece/7924855/Alexander-the-Great-poisoned-by-the-River-Styx.html |titel=Alexander the Great poisoned by the River Styx |datum=2010-08-04 |abruf=2010-08-08}}</ref>
Die Geschichtsschreiber sagen, dass er unter starken Schmerzen und unstillbarem Durst gelitten habe, bevor er nach einer Woche starb. Das stimmt mit den Symptomen einer Calicheamicin-Vergiftung überein.
Der griechische Geschichtsschreiber [[Pausanias]] schreibt, dass Ziegen, die versehentlich vom Wasser des Styx tranken, kurze Zeit später ohne erkennbaren Grund tot umgefallen seien.

Die Calicheamicine wurden (unter dem Namen ''Culture LL-E33288'') Ende der 1980er Jahre bei [[Lederle Laboratories|Lederle]] im Zuge eines Screening-Programms entdeckt.<ref name=" Maiese1987">William M. Maiese, Mary P. Lechevalier, H. A. Lechevalier, Joseph D. Korshalla, N. A. Kuck, Amedeo A. Fantini, Mary Jo Wildey, J. Thomas, Michael Greenstein: ''Calicheamicins, a novel family of antitumor antibiotics. Taxonomy, fermentation and biological properties.'' In: ''The Journal of Antibiotics.'' 1989, Band 42, Nummer 4, S. 558–563, {{DOI|10.7164/antibiotics.42.558}}.</ref><ref name="lee1992" /> Möglich machte dies der 1979 beschriebene ''Lysogenic induction assay'',<ref name="Elespuru1979">Rosalie K. Elespuru, Michael B. Yarmolinsky: ''A colorimetric assay of lysogenic induction designed for screening potential carcinogenic and carcinostatic agents.'' In: ''Environmental Mutagenesis.'' 1979, Band 1, Nummer 1, S. 65–78, [[DOI:10.1002/em.2860010113]].</ref> eine biochemische Methode, mit der sich bestimmte DNA-schädigende Wirkstoffe nachweisen lassen, die für die Krebschemotherapie von potenziellem Interesse sind. ''Micromonospora echinospora ssp. calichensis'' ist ein Bodenmikroorganismus aus der Klasse der [[Actinobacteria|Actinomyceten]], der aus Proben von kalkhaltiger Bodenkruste („[[Caliche]]“) aus Texas isoliert wurde.<ref name="kumar2017">Amit Kumar, Jason B. White, R. James Christie, Nazzareno Dimasi, Changshou Gao: ''Antibody-Drug Conjugates.'' In: ''Annual Reports in Medicinal Chemistry.'' 2017, S. 441–480, [[DOI:10.1016/bs.armc.2017.08.002]].</ref>

== Literatur ==
* George A. Ellestad, Wei-dong Ding: ''Calicheamicin''. In: ''Molecular Aspects of Anticancer Drug DNA Interactions, Volume 2'', Stephen Neidle, Michael Waring (Hrsg.), CRC Press, 1994; S. 130 ff.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Glycosid| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Antibiotikum|!]]
[[Kategorie:Toxikologie]]
[[Kategorie:Onkologie]]
[[Kategorie:Organisches Polysulfid| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Benzolcarbonsäureester| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Thiolester| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Toluol| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Dimethoxybenzol| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Halogenverbindung| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Hydroxyoxan| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Diin| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Keton| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Carbamat| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Kohlensäuremethylester| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Trien| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Makrocyclische Verbindung| Calicheamicine]]
[[Kategorie:Cycloalkin| Calicheamicine]]

Calicheamicine - Versionsgeschichte

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