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2026-03-01T15:10:59Z

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{{Infobox Protein
|Name =
|Bild = Calcineurin 1AUI.png
|Bild_legende = Bändermodell des Heterodimer Aα+B1 (von oben/frontal) nach {{PDB|1AUI}}
|PDB = 
|Groesse = ca. 690 = ca. 520+170 Aminosäuren
|Kofaktor = Fe3+, Zn2+, Calmodulin (A); 4 Ca2+ (B)
|Precursor =
|Struktur = A+B (α/β/γ+1/2)
|Isoformen = 3*2
|HGNCid =
|Symbol = {{HGNC|9314|PPP3CA}}
|AltSymbols = {{HGNC|9315|PPP3CB}}, {{HGNC|9316|PPP3CC}}, {{HGNC|9317|PPP3R1}}, {{HGNC|9318|PPP3R2}}
|OMIM =
|UniProt =
|MGIid =
|CAS =
|CASergänzend =
|ATC-Code = 
|DrugBank =
|Wirkstoffklasse =
|TCDB =
|TranspText =
|EC-Nummer = 3.1.3.16
|Kategorie = Phosphatase
|Peptidase_fam =
|Reaktionsart = Dephosphorylierung
|Substrat = Serin-/Threoninphosphat + H2O
|Produkte = Serin/Threonin + Phosphat
|Homolog_fam =
|Taxon =
|Taxon_Ausnahme =
|Orthologe =
}}
'''Calcineurin''' ist ein [[Enzym]] aus der Gruppe der [[Phosphatase]]n, welches den [[Transkriptionsfaktor]] [[NF-AT]] (''nuclear factor of activated T cells'') aktiviert und somit in der Regulation der [[Immunantwort]] eine Schlüsselrolle spielt. Es ist auch als '''Protein Phosphatase 2B''' ([[Gen]]-Namen beginnend mit '''PPP3''') bekannt. Einige [[Immunsuppressiva|immunsupprimierende]] Medikamente wie [[Ciclosporin]] und [[Tacrolimus]] üben ihre Wirkung durch die Hemmung von Calcineurin aus.

== Funktion ==
Calcineurin [[Dephosphorylierung|dephosphoryliert]] das [[Kernlokalisierungssignal]] des Transkriptionsfaktors [[NF-AT]].
Dadurch kann NF-AT in den Nucleus transportiert werden und als Transkriptionsfaktor aktiv werden.
NF-AT ist vor allem in [[T-Lymphozyt]]en aktiv, wo er die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] diverser charakteristischer [[Gen]]e, die unter anderem für die Synthese von [[Interleukin]]en verantwortlich sind, während der [[T-Zell-Rezeptor#Signaltransduktion|T-Zell-Aktivierung]] reguliert. Dadurch wird die Immunantwort der aktivierten T-Lymphozyten eingeleitet und verstärkt.

Neben NF-AT wird nach aktuellen Erkenntnissen auch Calcineurin in den [[Zellkern]] transportiert, wobei die genaue nukleäre Funktion von Calcineurin noch ungeklärt ist. Die essentielle Bedeutung für die volle transkriptionelle Aktivität der Calcineurin-NF-AT-Signalkaskade ist jedoch unumstritten.

== Struktur ==
Calcineurin ist aus zwei Untereinheiten aufgebaut, der katalytischen Untereinheit ''Calcineurin A'' (ca. 60 [[Dalton (Einheit)|kDa]]) und der regulatorischen Untereinheit ''Calcineurin B'' (ca. 19 kDa).

Die regulatorische Untereinheit ''B'' besitzt vier [[EF-Hand]]-Bindemotive für [[Calcium]]-Ionen, während die katalytische Untereinheit ''A'' Bindestellen für Calcineurin-B und für das regulatorische Protein [[Calmodulin]] besitzt.

Man unterscheidet zwischen Calcineurin A α, β und γ (Gene PPP3CA, PPP3CB, PPP3CC), wobei die beiden erst genannten [[Isoform]]en ubiquitär, die γ-Isoform lediglich in den [[Hoden]] vorkommt. Für Calcineurin B existieren zwei Isoformen Calcineurin B 1 und 2 (mit den Genen PPP3R1 und PPP3R2).

== Aktivierung ==
Die Aktivierung von Calcineurin erfolgt durch [[Calcium- und Phosphathaushalt#Signalstoff|Calciumeinstrom]] in die Zelle und das Calcium bindende regulatorische Protein [[Calmodulin]]. Steigt die Calciumkonzentration im Zytosol auf Grund extrazellulärer Stimuli, wird Calmodulin durch Binden von Ca2+ aktiviert. Die erhöhte Calciumkonzentration führt zusätzlich zur Bindung von Ca2+-Ionen an die vier „EF-Hand“-Bindemotive der Calcineurin-B-Untereinheit.<ref>L. T. Kakalis, M. Kennedy u. a.: ''Characterization of the calcium-binding sites of calcineurin B.'' In: ''[[FEBS Letters]]'' Band 362, Nummer 1, März 1995, S. 55–58. PMID 7698353.</ref> Dies führt zu einer [[Konformationsänderung]] von Calcineurin und die autoinhibitorische Domäne von Calcineurin A löst sich. In diesem Zustand ist das Enzym teilaktiviert. Ca2+/Calmodulin kann nun an das freigewordene Calmodulin-Bindemotiv von Calcineurin A binden, dies bewirkt eine weitere Konformationsänderung in die katalytisch aktive Form. Das Holoenzym ist jetzt vollständig aktiviert.<ref>F. Rusnak, P. Mertz: ''Calcineurin: form and function.'' In: ''[[Physiological reviews]]'' Band 80, Nummer 4, Oktober 2000, S. 1483–1521. PMID 11015619. (Review).</ref><ref>C. B. Klee, H. Ren, [[Jerry Hsueh-Ching Wang|X. Wang]]: ''Regulation of the calmodulin-stimulated protein phosphatase, calcineurin.'' In: ''[[The Journal of biological chemistry]]'' Band 273, Nummer 22, Mai 1998, S. 13367–13370. PMID 9593662. (Review).</ref><ref>H. Li, A. Rao, P. G. Hogan: ''Interaction of calcineurin with substrates and targeting proteins.'' In: ''[[Trends in cell biology]]'' Band 21, Nummer 2, Februar 2011, S. 91–103. {{DOI|10.1016/j.tcb.2010.09.011}}. PMID 21115349. (Review).</ref> Substrate können nun an das aktive Calcineurin binden und dephosphoryliert werden, beispielsweise NF-AT oder Ionenantiporter in der Membran von Nervenzellen.

Ein zweiter Aktivierungsmechanismus beruht auf der gezielten [[Proteolyse]] der autoinhibitorischen Domäne durch [[Calpain]]. Hierdurch wird Calcineurin konstitutiv aktiviert.

== Pharmakologische Beeinflussung ==
Einige [[Immunsuppressiva]], die beispielsweise bei [[Organtransplantation]]en und [[Autoimmunerkrankung]]en eingesetzt werden, hemmen die Aktivierung des Calcineurins. Die bekanntesten Substanzen mit dieser Wirkung sind [[Ciclosporin]] und [[Tacrolimus]].

== Calcineurin und Tuberkulose ==
Calcineurin ist ebenfalls für die Expression von [[Coronin]] 1 verantwortlich. Dieses Protein wird von [[Mykobakterien]] gebunden und verhindert eine Verdauung durch die zellulären [[Lysosom]]en. Durch Hemmung von Calcineurin, z. B. mit Ciclosporin, lässt sich dieser Mechanismus unterdrücken. Hierin besteht ein möglicher zukünftiger Therapieansatz gegen die [[Tuberkulose]], welcher bereits an Mäusen erfolgreich getestet wurde (Coronin-[[Knockout-Maus|Knockouts]] und Ciclosporin behandelte Exemplare).

== Calcineurin und Empfängnisverhütung beim Mann ==
Neuere japanische Forschungen wecken Hoffnungen, dass eine Hemmung der nur in den Hoden vorkommenden γ-Isoform von Calcineurin den männlichen Spermien die Befruchtungsfähigkeit nimmt und damit neue Möglichkeiten in der Empfängnisverhütung beim Mann eröffnet.<ref>Haruhiko Miyata, Yuhkoh Satouh, u. a.: ''Sperm calcineurin inhibition prevents mouse fertility with implications for male contraceptive'', Science, 23. Oktober 2015, Vol. 350, Issue 6259, pp. 442–445, {{DOI|10.1126/science.aad0836}}.</ref>

== Literatur ==
* [[Gerald Crabtree|G.R. Crabtree]]: ''Generic signals and specific outcomes: signaling through Ca2+, calcineurin, and NF-AT.'' In ''[[Cell (Zeitschrift)|Cell]].'' 1999 Mar 5;96(5):611-4. PMID 10089876

== Einzelnachweise ==
<references />{{Flexikon |Name=Calcineurin |Komplett=ja |Transferdatum=15. März 2007 }}

[[Kategorie:Phosphatase]]

Calcineurin - Versionsgeschichte

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