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{{Infobox Protein
| Name = CXCR4
| Bild = 3OE9 (CXCR4).png
| Bild_legende = 3D-Strukturmodell von CXCR4 mit dem Antagonisten IT1t
| PDB = {{PDB|3OE9}}, {{PDB|3ODU}}, {{PDB|3OE0}}, {{PDB|3OE6}}, {{PDB|3OE8}}
| Groesse = 352 [[Aminosäuren|AS]]; 39,7 [[Dalton (Einheit)|kDa]]
| Kofaktor =
| Precursor =
| Struktur = 7TM
| Isoformen =
| Symbol = CXCR4
| HGNCid = 7852
| AltSymbols = LESTR, Fusin, CD184
| OMIM = 162643
| UniProt = P61073
| MGIid = 109563
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
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| Taxon = [[Wirbeltiere]]
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe =
}}

'''CXCR4''' (kurz für ''CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4'', auch ''Stromal cell-derived factor 1 receptor (SDF-1-Rezeptor)'', ''Fusin'', ''Leukocyte-derived seven transmembrane domain receptor (LESTR)'', ''CD184'') ist ein [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptorprotein]] aus der Familie der [[Chemokinrezeptor]]en. CXCR4 ist in vielen [[Zelle (Biologie)|Zellen]] des blutbildenden Systems verbreitet und wird insbesondere von vielen [[Stammzelle]]n und [[Tumorzelle]]n exprimiert. Dieser Rezeptor wird durch das [[Chemokin]] [[CXCL12]] und das [[Zytokin]] [[Makrophagenmigrationsinhibierender Faktor]] (MIF)<ref name="PMID17435771"> {{cite journal |author=J. Bernhagen, R. Krohn, H. Lue, J. L. Gregory, A. Zernecke, R. R. Koenen, M. Dewor, I. Georgiev, A. Schober, L. Leng, T. Kooistra, G. Fingerle-Rowson, P. Ghezzi, R. Kleemann, S. R. McColl, R. Bucala, M. J. Hickey, C. Weber |year=2007 |month=Mai |title=MIF is a noncognate ligand of CXC chemokine receptors in inflammatory and atherogenic cell recruitment |journal=Nat. Med |volume=13 |issue=5 |pages=587–596 |doi=10.1038/nm1567 |pmid=17435771 |language=en}}</ref> aktiviert. CXCR4 spielt eine Schlüsselrolle bei der Mobilisierung und zielgerichteten Wanderung von Stammzellen in ihre Speicher- (z. B. fötale [[Leber]], [[Knochenmark]]) oder ihre Verwendungsorte bei der Bildung von Organen ([[Organogenese]]) sowie der Organ- und [[Wundheilung]]. Pathophysiologisch ist CXCR4 am Wachstum und an der [[Metastase|metastatischen]] Streuung von [[Tumor]]en sowie an [[Entzündung]]sprozessen beteiligt. Darüber hinaus ist CXCR4 der primäre Co-Rezeptor für [[T-Zellen]] benutzende (T-trope) [[Humanes Immundefizienz-Virus|HI-Viren]].

== Vorkommen ==
Verglichen mit anderen Chemokinrezeptoren zeigt CXCR4 eine weite Verbreitung innerhalb des Organismus. Dieser Rezeptor kann innerhalb des blutbildenden Systems in [[neutrophiler Granulozyt|neutrophilen Granulozyten]], [[Monozyt]]en, [[T-Lymphozyt]]en, [[B-Lymphozyt]]en, Prä-B-Zellen, [[dendritische Zelle|dendritischen Zellen]], und [[Makrophage]]n nachgewiesen werden. Besonders charakteristisch ist die Expression von CXCR4 auf [[CD34]]-positiven [[Vorläuferzelle]]n. Darüber hinaus wird CXCR4 von Zellen des Blutgefäß-[[Endothel]]s, des [[Zentralnervensystem]]s und des [[Magen-Darm-Trakt]]s gebildet. Auch die Mehrzahl aller Tumoren sind CXCR4-positiv.

== Biochemie ==
=== Struktur ===
CXCR4 ist ein [[Transmembranprotein]] aus der Gruppe der [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor|G-Protein-gekoppelten Rezeptoren]], das durch ein [[Gen]] auf dem [[Chromosom]] 2 [[Genlocus]] q21 codiert wird. Es sind zwei verschiedene Genprodukte bekannt, die durch [[alternatives Spleißen]] entstehen. Das primäre Produkt der [[Proteinbiosynthese]] hat eine [[molare Masse]] von etwa 40 [[Dalton (Einheit)|kDa]] und unterliegt im Folgenden weiteren Modifizierungen, wie Glycosylierungen und Sulfatierungen. Neuere Erkenntnisse deuten darauf hin, dass CXCR4 in dimerer oder oligomerer Form vorliegt. An diesen Komplexen können auch andere Rezeptoren beteiligt sein (Heterodimere oder -oligomere).

=== Mutationen ===
Für CXCR4 sind Mutationen beschrieben, die sich in einer Veränderung der Rezeptoreigenschaften äußern. Mutationen der codierenden [[DNA]]-Sequenz an den Positionen 1000 oder 1013 des ''Cxcr4''-Gens führt zu einem verkürzten CXCR4-Protein, dem große Teile des intrazellulären C-Terminus des Rezeptors fehlen. Durch das Fehlen des C-Terminus verliert CXCR4 die Fähigkeit der Selbstregulation durch Internalisierung nach Aktivierung. Der Rezeptor kann somit dauerstimuliert werden. Diese seltene Mutation wird als eine mögliche Ursache des [[WHIM-Syndrom]]s angesehen<ref name="pmid12692554">{{cite journal |author=Hernandez PA, Gorlin RJ, Lukens JN, ''et al.'' |year=2003 |month=May |title=Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease |journal=Nat. Genet. |volume=34 |issue=1 |pages=70–74 |doi=10.1038/ng1149 |pmid=12692554 |language=en}}</ref>. Natürlich vorkommende Rezeptor-inaktivierende Mutationen, wie beispielsweise für den Chemokinrezeptor CCR5 beschrieben, sind für CXCR4 nicht bekannt.

=== Rezeptoraktivierung ===
CXCR4 wird durch seinen Liganden [[CXCL12]] aktiviert, wodurch der Rezeptor eine intrazelluläre [[Signaltransduktion]]skaskade startet. Die Bindung und Aktivierung von CXCL12 an CXCR4 wird als zweistufiger Prozess angenommen. In einem ersten Schritt bindet CXCL12 an den extrazellulären N-Terminus des Rezeptors. Daraufhin kann das N-terminale Ende des Chemokins in die Bindungstasche von CXCR4, welche innerhalb der [[Transmembrandomäne]]n des Rezeptors liegt, eintauchen und ihn aktivieren.<ref name="pmid11470148">{{cite journal |author=Gupta SK, Pillarisetti K, Thomas RA, Aiyar N |year=2001 |month=August |title=Pharmacological evidence for complex and multiple site interaction of CXCR4 with SDF-1alpha: implications for development of selective CXCR4 antagonists |journal=[[Immunology letters]] |volume=78 |issue=1 |pages=29–34 |doi=10.1016/S0165-2478(01)00228-0 |pmid=11470148 |language=en}}</ref><ref name="pmid9384579">{{cite journal |author=Crump MP, Gong JH, Loetscher P, ''et al.'' |year=1997 |month=December |title=Solution structure and basis for functional activity of stromal cell-derived factor-1; dissociation of CXCR4 activation from binding and inhibition of HIV-1 |journal=[[The EMBO journal]] |volume=16 |issue=23 |pages=6996–7007 |doi=10.1093/emboj/16.23.6996 |pmid=9384579 |pmc=1170303 |language=en}}</ref>

Nachfolgend aktiviert der stimulierte Rezeptor eine Signaltransduktionskaskade, an der unter anderen [[G-Protein]]e der G<sub>i</sub>-Familie beteiligt sind.

== Funktion ==
=== Stammzellmobilisierung und -verankerung ===
Die Hauptfunktion von CXCR4 ist die Steuerung der Wanderung von Stammzellen zu Quellen von CXCL12, wie beispielsweise [[Knochenmark]], [[Lunge]] und [[Leber]]. Damit verbunden spielt CXCR4 auch eine entscheidende Rolle bei der Verankerung von Stammzellen an ihren Speicherorten und bei der Organogenese. [[Knockout-Maus|Knockout-Mäuse]], denen CXCR4 oder sein Ligand CXCL12 fehlt, sind auf Grund schwerer Organschäden nicht lebensfähig.<ref>Ma Q. et al. Impaired B-lymphopoiesis, myelopoiesis, and derailed cerebellar neuron migration in CXCR4- and SDF-1-deficient mice. [[Proc. Natl. Acad. Sci.]] 95: 9448–9453, 1998.</ref><ref>Nagasawa T. et al. Defects of B-cell lymphopoiesis and bone-marrow myelopoiesis in mice lacking the CXC chemokine PBSF/SDF-1. [[Nature]] 382: 635–637, 1996.</ref><ref>Zou Y.R. et al. Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 393: 595–599, 1998.</ref> Nach der Geburt spielt CXCR4 eine wichtige Rolle bei der [[Angiogenese]], bei der Wundheilung und bei der Reparatur von Organen.

=== Entzündungen ===
Eine vermehrte Synthese von CXCL12 in entzündeten Geweben und eine chemotaktische Wirkung auf CXCR4-exprimierende [[Lymphozyt]]en wird mit einer Rolle bei entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht.

=== Krebs ===
Da die große Mehrheit aller Tumoren CXCR4 exprimieren, zeigt CXCL12 eine chemotaktische Wirkung auf die meisten Tumorzellen. Diese chemotaktische Wirkung ist eine der Hauptursachen für die Bildung von [[Metastase]]n, die insbesondere Orte mit hoher CXCL12-Produktionsrate betreffen, speziell Knochenmark, Lunge und Leber. Darüber hinaus ist die CXCR4-CXCL12-Achse über eine Förderung der Angiogenese auch am Tumorwachstum beteiligt.

=== HIV ===
CXCR4 ist neben dem Chemokinrezeptor [[CCR5]] der wichtigste Co-Rezeptor für das Andocken und Eindringen von HIV in menschliche Zellen. Für den körpereigenen CXCR4-Agonisten [[CXCL12]] konnte eine hemmende Wirkung auf [[Humanes Immundefizienz-Virus|HI-Viren]] nachgewiesen werden. Diese wird auf eine CXCL12-induzierte Internalisierung von CXCR4 zurückgeführt.<ref>Bleul C.C. et al. The lymphocyte chemoattractant SDF-1 is a ligand for LESTR/fusin and blocks HIV-1 entry. Nature 382: 829-833, 1996.</ref>

== Pharmakologie ==
Dank seiner Rolle als HIV-Co-Rezeptor und seiner möglichen Beteiligung bei der Entstehung und/oder Ausbreitung von Krebs und entzündlichen Erkrankungen ist CXCR4 ein attraktives Ziel für die Entwicklung neuer Arzneimittel. Bereits zu Beginn der 1990er Jahre gelang dank eines Screenings nach HIV-hemmenden Substanzen die Entwicklung des selektiven CXCR4-Antagonisten und HIV-Blockers [[Plerixafor]] (AMD3100), noch bevor CXCR4 identifiziert und charakterisiert werden konnte. Plerixafor ist inzwischen als Arzneistoff zur Freisetzung von Stammzellen in die Blutbahn und anschließender autologer Stammzelltransplantation zugelassen. Weiterführende Entwicklungen führten zu Substanzen mit einer besseren [[Bioverfügbarkeit]] (z. B. AMD070). Unabhängig davon führte die Aufklärung der pharmakologischen Wirkung von [[Polyphemusin II]] der [[Pfeilschwanzkrebse]] zur Entwicklung selektiver [[peptid]]ischer CXCR4-Antagonisten. Diese werden jedoch bisher noch nicht therapeutisch genutzt.

Bei ''[[Porphyromonas gingivalis]]'', dem [[Biomarker (Medizin)|Markerkeim]] für schwere und aggressive Formen der [[Parodontitis]], der damit für den [[Zahnverlust|Verlust von Zähnen]] verantwortlich ist, assoziieren sich die akzessorischen [[Pilus|Fimbrien]] (Fim C, D, und E) mit den langen Fimbrien und spielen eine Rolle bei der Bindung an Matrixproteine des Wirts und der Wechselwirkung mit dem CXCR4. Experimentell konnte nachgewiesen werden, dass der Verlust der akzessorischen Fimbrien die Virulenz des Erregers deutlich abschwächt.<ref>D. L. Pierce, S. Nishiyama u. a.: ''Host adhesive activities and virulence of novel fimbrial proteins of Porphyromonas gingivalis.'' In: ''Infection and immunity.'' Band 77, Nummer 8, August 2009, S. 3294–3301, [[doi:10.1128/IAI.00262-09]], PMID 19506009, {{PMC|2715668}}.</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

{{SORTIERUNG:Cxcr4}}
[[Kategorie:G-Protein-gekoppelter Rezeptor]]
[[Kategorie:Abkürzung|CXCR4]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 2 (Mensch)]]

CXCR4 - Versionsgeschichte

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