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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = I67.8
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige näher bezeichnete zerebrovaskuläre Krankheiten
}}
[[Datei:Autodominant 01.png|mini|alt=|Der autosomal-dominante Erbgang]]
'''CADASIL''' ('''''C'''erebral '''A'''utosomal '''D'''ominant '''A'''rteriopathy with '''S'''ubcortical '''I'''nfarcts and '''L'''eukoencephalopathy''; deutsch ''zerebrale autosomal-dominante Arteriopathie mit subkortikalen Infarkten und [[Leukenzephalopathie]]'') ist eine genetische Erkrankung, die zu familiär gehäuften Schlaganfällen im mittleren Lebensalter führen kann. Im Gegensatz zum klassischen [[Ischämischer Schlaganfall|Hirninfarkt]], der häufig durch eine [[Arteriosklerose]] oder andere stenosierende Prozesse verursacht wird, liegt hier eine Mutation im ''NOTCH3''-Gen auf dem kurzen Arm des [[Chromosom 19 (Mensch)|Chromosoms 19]] vor, die zu einer [[Mikroangiopathie]] der hirnversorgenden Blutgefäße führt. Wichtiges Frühsymptom von CADASIL sind migräneartige Kopfschmerzen, die durch die charakteristischen Gefäßveränderungen ausgelöst werden. In der radiologischen Bildgebung beobachtet man einen nachweisbaren subcorticalen Befall mit frontaler Betonung. CADASIL zählt zu den [[Seltene Krankheit|seltenen Krankheiten]], ist aber mit etwa fünf Erkrankungen pro 100.000 Menschen die häufigste [[Monogenetische Erkrankung|monogen]] vererbte Schlaganfallerkrankung.

== Diagnostik ==
[[Datei:CADASIL.jpg|mini|alt=|Axiale [[Magnetresonanztomographie#Liste von Abkürzungen gebräuchlicher MRT-Sequenzen|FLAIR]] (A, B, C) und T2-gewichtete [[Magnetresonanztomographie]]n von CADASIL-Patienten. A und B sind [[asymptomatisch]]e Patienten mit [[Depression]]. In B sind [[Läsion]]en des [[Temporallappen]]s nachweisbar. In A und D finden sich diffuse [[Ischämie|ischämische]] Veränderungen der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] um die [[Hirnventrikel|Hirnventrikel (periventrikulär)]] sowie multiple kleine [[Infarkt]]e (Status lacunaris) in [[Thalamus]], [[Pons]] und [[Basalganglien]].]]
Trotz der Kopfschmerzen (oft mit neurologischen Symptomen im Sinne einer [[Aura (Migräne)|Aura]]) wird die Diagnose zuerst meist infolge eines [[Schlaganfall]]s gestellt. Dies liegt auch daran, dass bis zu 20 % der Bevölkerung [[migräne]]artige Kopfschmerzen haben, während die CADASIL eine sehr seltene Erkrankung ist. Wegen des autosomal-dominanten Erbganges könnten die Kinder dann entsprechend früher untersucht werden. Bei entsprechendem Verdacht kann der Gendefekt [[Molekulargenetik|molekulargenetisch]] nachgewiesen werden. Schließlich ergeben sich bei [[elektronenmikroskop]]ischer Untersuchung einer Haut[[biopsie]] wegweisende Befunde an den Muskelzellen der Gefäßwände.

=== Bildgebende Verfahren ===
In der [[Magnetresonanztomographie]] des [[Gehirn]]s finden sich in [[Magnetresonanztomographie#Spin-Spin-Relaxation (Querrelaxationzeit T2)|T2-gewichteten]] Aufnahmen Signalverstärkungen in der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]], typischerweise insbesondere auch [[Temporallappen|temporal]].

=== Pathologie ===
Bei der [[Histologie|feingeweblichen Untersuchung]] findet sich eine Einlagerung transparenter Substanzen ([[Hyalin]]ose) in den Wänden kleiner und mittelgroßer [[Arterie]]n, [[Arteriole]]n und [[Kapillare (Anatomie)|Kapillaren]]. Es kommt zur Fragmentierung (Zerstückelung) und [[Degeneration]] der [[Glatte Muskulatur|glatten Gefäßmuskelzellen]]. Bei der [[elektronenmikroskop]]ischen Untersuchung finden sich in der Nachbarschaft der betroffenen Gefäßmuskelzellen [[Granula|körnelige (granuläre)]] Ablagerungen, die mit [[Osmiumtetroxid]] angefärbt werden können ([[osmiophil]]es Material). Durch [[Immunhistochemie|immunhistochemische]] Untersuchung sind in den osmiophilen Ablagerungen Komponenten des [[NOTCH3-Protein]]s nachweisbar.

=== Genetische Untersuchung ===
Die Erkrankung wird durch eine missense-[[Mutation]] des ''[[NOTCH3]]''-[[Gen]]s hervorgerufen. Das NOTCH3-Protein ist ein aus zwei unterschiedlichen Untereinheiten bestehender (=[[heterodimer]]er) [[Membranrezeptor]], der ausschließlich von glatten Gefäßmuskelzellen [[Genexpression|exprimiert]] wird. NOTCH3 gehört zur ''NOTCH''-Genfamilie. Die ''NOTCH''-Gene kodieren für hochgradig konservierte Membranrezeptoren, die an der Kontrolle des Zellschicksals, insbesondere bei der Entwicklung des [[Blutgefäßsystem]]s, beteiligt sind. NOTCH3 ist an der Zell-Zell-Interaktion, Kontrolle von Zellwachstum und -differenzierung sowie am [[Apoptose|programmierten Zelltod (Apoptose)]] beteiligt. Bei Patienten mit CADASIL findet sich eine Addition oder ein Verlust von [[Cystein]] im Bereich der extrazellulären [[Proteindomäne|Domäne]] des NOTCH3-Proteins.

== Verlauf ==
Über zumeist Jahre kommt es zu wiederholten kleinen Schlaganfällen, die die weiße Substanz ([[Marklager]]) des Großhirns betreffen. Dies führt letztlich zu einer [[Demenz]], also einem Verfall der geistigen Leistung. Das klinische Bild erinnert an eine [[subkortikale arteriosklerotische Enzephalopathie]] (Binswangersche Erkrankung), allerdings fehlt bei der CADASIL der Bluthochdruck. Ansonsten sind alle [[Symptom]]e kleinerer Schlaganfälle (sogenannte lakunäre Syndrome) anzutreffen. Der Verlauf ist dabei sehr variabel und auch innerhalb einer Familie finden sich sehr unterschiedliche Verläufe. Hinsichtlich der Lebenserwartung besteht, zumindest für Frauen, keine signifikante Einschränkung gegenüber Gesunden. Manche Mutationsträger sind sogar symptomfrei bis ins hohe Lebensalter.

Die folgende, von Verin et al. postulierte Einteilung in Stadien (die in der klinischen Praxis keine Anwendung findet) ist daher nur als ein möglicher Ablauf der Erkrankung zu verstehen:

I. Stadium (20.–40. Lebensjahr)
* häufige migräneartige Episoden
* Auffälligkeiten im [[Magnetresonanztomographie|MRT]]
II. Stadium (40.–60. Lebensjahr)
* wiederkehrende schlaganfallartige Episoden
* [[Psychiatrie|psychiatrische]] Auffälligkeiten
* zunehmende Schädigungen von [[Marklager]] und [[Basalganglien]]
III. Stadium (60.–80. Lebensjahr)
* [[Demenz]]
* Bewegungsstörung [[Spastik]],
* Pseudo<nowiki />[[bulbärparalyse]]
IV. Endstadium:
* [[Apallisches Syndrom|Wachkoma]] mit Erfordernis einer [[Künstliche Ernährung|künstlichen Ernährung]] (PEG)

== Weitere Organmanifestationen ==
Da Arteriolen in allen Organen betroffen sein können, finden sich weitere Organmanifestationen:
* Im Bereich der Augen finden sich häufig asymptomatische Veränderungen der Netzhaut: Verengungen von Arterien und Venen, vermehrte Gefäßreflexe, gestreckter Verlauf der Arteriolen.
* Im Bereich der Hautgefäße finden sich ebenfalls Veränderungen, die eine Diagnose mittels Hautbiopsie ermöglichen.
* Selten ist eine Beteiligung der Nieren mit [[Chronisches Nierenversagen|chronischer Nierenfunktionseinschränkung]], milder [[Proteinurie]] und [[Mikrohämaturie]]. Bei der feingeweblichen Untersuchung finden sich auch in der Niere die typischen Gefäßveränderungen mit granulären osmiophilen Ablagerungen.

== Differentialdiagnose ==
Andere Erkrankungen der weißen Gehirnsubstanz ([[Leukenzephalopathie]]n) sind wichtige Differentialdiagnosen zu CADASIL. Hierzu zählen beispielsweise entzündliche (z. B. [[Multiple Sklerose]], ZNS-[[Vaskulitis]]) und metabolische (z. B. [[Morbus Fabry]]) Erkrankungen des Erwachsenenalters. Die häufigen [[Leukodystrophie]]n (z. B. [[metachromatische Leukodystrophie]]) treten eher im Kindesalter auf und stellen daher meist keine relevante Differentialdiagnose dar.
[[CARASIL]] unterscheidet sich hauptsächlich durch schwereren Verlauf und die [[rezessiv]]e Vererbung.

== Therapie ==
Eine wirksame Behandlung ist nicht bekannt. Zur Vorbeugung gegen Schlaganfälle wird neben [[Acetylsalicylsäure|ASS]] eine Minimierung des sonstigen Risikoprofiles (etwa Blutdruck, Blutzucker, Blutfette) angeraten. Letztlich kann dies die Krankheit aber nicht aufhalten. Dies relativiert auch den Bedarf an einer frühen Feststellung der Diagnose. Eine frühzeitige [[Patientenverfügung]] ist für den Fall des Stadiums IV zu empfehlen.

== Bekanntheit ==
Der berühmte Komponist [[Felix Mendelssohn Bartholdy]] und seine Schwester [[Fanny Hensel]] waren höchstwahrscheinlich an CADASIL erkrankt, und beide starben im selben Jahr an einem Schlaganfall. Auch der deutsche Philosoph [[Friedrich Nietzsche]] litt nach neueren Untersuchungen möglicherweise unter einer CADASIL-Erkrankung.<ref>D. Hemelsoet, K. Hemelsoet, D. Devreese: ''The neurological illness of Friedrich Nietzsche.'' In: ''Acta neurologica Belgica'', März 2008, Band 108, Nummer 1, S. 9–16, PMID 18575181.</ref>

Christoff Kessler, anerkannter Spezialist für Hirnerkrankungen, veröffentlichte 2013 mit dem Buch ''Wahn'' eine fiktive, jedoch auf Fakten basierende Kurzgeschichte namens ''Cadasil'', die von einem jungen Mann und dessen Umgang mit dieser Diagnose handelt. In dem Film „[[Das Meer in mir]]“ aus dem Jahr 2004 leidet die Rechtsanwältin Julia an der Erkrankung. In der Serie „In aller Freundschaft“ Folge 627 vom 10. Dezember 2013 „Süßer die Glocken nie klingen“ leidet die Patientin Petra Klett, gespielt von Marion Kracht, an dieser seltenen Krankheit.

In der Netflix-Produktion „Der Untergang des Hauses Usher“ (im Original The Fall of the House of Usher), eine Horrorserie von Regisseur Mike Flanagan, leidet der Patriarch der Familie Usher, Roderick, an CADASIL. Die Serie greift Motive und Namen aus verschiedenen Veröffentlichungen von Edgar Allan Poe auf.

== Literatur ==
* A. Joutel et al.: ''Notch3 mutations in CADASIL, a hereditary adult-onset condition causing stroke and dementia.'' In: ''[[Nature]]'', 1996, Band 383, S. 707–710. PMID 8878478.
* H. Chabriat et al.: ''Autosomal dominant migraine with MRI white-matter abnormalities mapping to the CADASIL locus.'' In: ''[[Neurology]]'', 1995, Band 45, S. 1086–1091. PMID 7783868.
* M. Verin et al.: ''New phenotype of the cerebral autosomal dominant arteriopathy mapped to chromosome 19: migraine as the prominent clinical feature.'' In: ''[[Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry]]'', 1995, Band 59, S. 579–585. PMID 7500094.
* C. Opherk et al.: ''Long-term prognosis and causes of death in CADASIL: a retrospective study in 411 patients.'' In: ''Brain'', 2004, Band 127, S. 2533–2539. PMID 15364702.
* M. Dichgans et al.: ''The phenotypic spectrum of CADASIL: clinical findings in 102 cases.'' In: ''[[Annals of Neurology]]'', 1998, Band 44, S. 731–739. PMID 9818928.
* D. Guerrot et al.: ''Nephroangiosclerosis in cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy: is NOTCH3 mutation the common culprit?'' In: ''[[Am J Kidney Dis]].'', 2008, Band 52, S. 340–345. PMID 18572291.
* Hara et al.: ''Association of HTRA1 mutations and familial ischemic cerebral small-vessel disease.'' In: ''[[N Engl J Med]]'', 2009, 360, S. 1729–1739. PMID 19387015.
* M. Dichgans u. a.: ''Erbliche Mikroangiopathie: CADASIL.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt'', 1997, 94(5), S. A-227. – Übersichtsarbeit; [https://www.aerzteblatt.de/archiv/erbliche-mikroangiopathie-cadasil-aa106b0d-111f-4014-a7cc-869d5dc82425 aerzteblatt.de] – [http://www.aerzteblatt.de/pdf/94/5/a227_0.pdf Version mit Abbildungen.] (PDF; 0,1 MB) aerzteblatt.de

== Weblinks ==
* {{OMIM|125310|Name=CADASIL}}.
* {{OMIM|600276|Name=NOTCH3}}.
* [http://www.gfmer.ch/genetic_diseases_v2/gendis_detail_list.php?offset=0&cat3=1001 CADASIL – Bildtafeln.] Geneva Foundation for Medical Education and Research.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Zerebrovaskuläre Störung]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]
[[Kategorie:Proteinfehlfaltungserkrankung]]
[[Kategorie:Abkürzung]]
[[Kategorie:Seltene Krankheit]]

CADASIL - Versionsgeschichte

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