imported>Wi-luc-ky: Fehlerkat: Vorlage:Toter Link: URL fehlt, dafür 4 Mementos; wls; bibliograph. Korr./Erg., ISBN-13 erst ab 2007

2024-09-24T21:49:34Z

Fehlerkat: Vorlage:Toter Link: URL fehlt, dafür 4 Mementos; wls; bibliograph. Korr./Erg., ISBN-13 erst ab 2007

Neue Seite

{{Dieser Artikel|behandelt den Vorgang der Umwandlung von Substanzen im Stoffwechsel; zur enzymatischen Katalyse von organischen Synthesen siehe [[Biokatalyse]]; zur Biotransformation in der Umwelt siehe [[Biologische Abbaubarkeit]].}}

Die '''Biotransformation''' ist ein Vorgang im [[Stoffwechsel]] von Lebewesen, bei welchen nicht ausscheidbare Stoffe durch chemische Prozesse in ausscheidbare Stoffe umgewandelt ''(transformiert)'' werden.

Während des physiologischen Stoffwechsels des Körpers fallen immer wieder Substanzen an, die nicht direkt über den [[Urin|Harn]] oder den [[Kot|Stuhl]] ausgeschieden werden können. Meist sind diese Stoffe (Endobiotika, z. B. [[Gallenfarbstoffe]], Steroidhormone) [[Lipophilie|lipophil]], d. h. kaum bis gar nicht wasserlöslich. Darüber hinaus nimmt der Organismus Fremdstoffe aus der Natur mit der Nahrung auf ([[Xenobiotika]]), oder vom Menschen [[Synthese|synthetisiert]]e Substanzen (hauptsächlich [[Arzneimittel|Medikamente]], [[Droge]]n, [[Konservierungsmittel]], [[Pestizid]]e etc.)

Eine Ansammlung (Akkumulation) dieser Substanzen im Körper wäre tödlich. Um diese Substanzen in eine ausscheidbare Form zu überführen, sind viele Gewebe, vor allem aber die [[Leber]], zur Biotransformation fähig. Die Fähigkeit dazu nimmt jedoch im hohen Alter (verringerte Lebergröße und reduzierte Enzymaktivität)<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: ''Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.'' In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]].'' Band 116, Heft 29 f., (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 510.</ref> ab.

Die Biotransformation kann in zwei Phasen (Phase I und Phase II) eingeteilt werden. Phase I (Umwandlungsreaktionen) fügen funktionelle Gruppen (-OH; -SH) in die unpolaren Moleküle ein. In der Phase II (Konjugationsreaktionen) werden die Moleküle über die funktionellen Gruppen mit wasserlöslichen Molekülen verbunden (konjugiert) und können dann entweder über die Nieren oder über die Galle ausgeschieden werden.

Es gilt dabei zu beachten, dass der Organismus nicht gezielt giftige bzw. biologisch aktive Stoffe „erkennt“ und diese in für den Organismus ungiftige bzw. inaktive Stoffe umwandelt. Vielmehr basiert der Prozess der Biotransformation größtenteils auf Enzymen, die eine relativ geringe Substratspezifität aufweisen, das heißt, sie katalysieren Reaktionen bei einer ganzen Gruppe von Substanzen.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.chemgapedia.de/vsengine/popup/vsc/de/glossar/b/bi/biotransformation.glos.html |text=''Biotransformation.'' |wayback=20120801215058}} In: ''[[ChemgaPedia]]''.</ref> Dies führt zwar im Allgemeinen zu einer Entgiftung des Organismus bzw. zu einer Inaktivierung von chemischen Substanzen; es kann aber auch der umgekehrte Prozess ablaufen, das heißt, ein für den Körper ungiftiger Stoff durch Biotransformation in einen giftigen Stoff umgeformt (Giftung) bzw. Moleküle, die an sich nicht biologisch aktiv sind, in biologisch aktive Moleküle umgewandelt werden (Aktivierung). Medikamente werden teilweise in der inaktiven Form verabreicht und erst durch Biotransformation im Körper in die aktive Wirkform umgewandelt, darunter das Thyreostatikum [[Carbimazol]] oder das Schlafmittel [[Chlordiazepoxid]]. Die Ausgangsform nennt man Muttersubstanz, die entstehenden Biotransformationsprodukte sind die [[Metabolit]]en.

== Phase-I-Reaktionen (Funktionalisierungsreaktionen) ==
In diesem Reaktionsschritt werden [[funktionelle Gruppe]]n in Substanzen eingefügt bzw. bestehende funktionelle Gruppen verändert. Die Reaktionen werden dabei durch [[Enzym]]e katalysiert, die mehrheitlich eine relativ geringe Substanzspezifität aufweisen, also auf eine ganze Gruppe chemischer Substanzen wirken. Nachfolgend typische Reaktionen und die dafür verantwortlichen Enzyme (Namensendung: -ase):

=== Oxidationsreaktionen ===
* [[Oxidation]] durch [[Oxygenasen#Monooxygenasen|Monooxygenasen]] (Enzyme gehören zum [[Cytochrom P450|Cytochrom P-450-System]])
* Oxidation durch [[Dehydrogenasen]]
** [[Alkoholdehydrogenase|Alkohol-Dehydrogenasen]] oxidieren [[Alkohole]] (z. B. [[Ethanol]]) zu [[Aldehyde]]n
** [[Aldehyd-Dehydrogenasen]] oxidieren Aldehyde zu [[Carbonsäuren]]
* Oxidation durch [[Peroxidasen]]
** Substrate sind [[Amine]], [[Nitrofurane]] und [[aromatische Kohlenwasserstoffe]]

=== Reduktionsreaktionen ===
* [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] durch [[Cytochrom P450]]
* [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] durch [[Glutathionperoxidase]]<ref>Reichel F.X; Taschenatlas Toxikologie; 3. Auflage; 2009; Thieme, Stuttgart-New York; S. 14 ff.; ISBN 978-3-13-108973-1.</ref>

=== Hydrolysereaktionen ===
* Hydrolyse durch [[Esterasen]] und andere [[Hydrolase]]n
** Substrate sind [[Acetylsalicylsäure]] und [[Procain]]

== Phase-II-Reaktionen (Konjugationsreaktionen) ==
In der zweiten Phase werden die Fremdstoffe oder Metabolite (Zwischenprodukte) der ersten Phase mit endogenen (d. h. organismuseigenen), meist stark wasserlöslichen Stoffen verbunden. Dadurch wird einerseits die Wasserlöslichkeit von Zwischenprodukten der ersten Phase (meistens) stark erhöht. Andererseits können potenziell giftige Reaktionsprodukte des ersten Schrittes weiter entgiftet und schließlich ausgeschieden werden.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/11/toxikologie/kap_1/vlu/stoffwechsel.vlu/Page/vsc/de/ch/11/toxikologie/kap_1/phase_zwei.vscml.html |text=''Phase-II-Reaktionen.'' |wayback=20120730051605}} In: ''[[ChemgaPedia]]''.</ref> Beim Menschen und anderen Wirbeltieren erfolgt die Ausscheidung dann z. B. über die [[Niere]]n, den Schweiß oder die Atmung. Die Reaktionsprodukte des 2. Schrittes bezeichnet man auch als Konjugate. Konjugate müssen nicht direkt ausgeschieden werden, sondern können zuvor noch weiter verstoffwechselt werden. Wenn bereits geeignete Bindungsstellen bestehen, können Phase-II-Reaktionen auch direkt und ohne vorgelagerte Phase-I-Reaktionen ablaufen. Teilweise können auch Phase-II-Reaktionen entfallen.

=== Konjugation mit Glucuronsäure ===
Das Ausgangsprodukt für diese Reaktion ist UDP-[[Glucuronsäure]]. Mit Hilfe einer [[UDP-Glucuronosyltransferase|Glucuronyltransferase]] kann die Glucuronsäure auf verschiedene funktionelle Gruppen übertragen werden:
* OH-Gruppe → O-Glucuronide
* NH-Gruppe → N-Glucuronide
* SH-Gruppe → S-Glucuronide
* COOH-Gruppe → Ester-Glucuronide
Diese Reaktionen dienen der Konjugation von [[Steroide]]n, [[Bilirubin]] und [[Phenol]]ringen.

=== Konjugation mit Schwefelsäure bzw. Sulfat [SO<sub>4</sub>]<sup>2−</sup> ===
Beim Abbau von [[Cystein]] entsteht [[Schwefelsäure]], welche dann mit [[Adenosintriphosphat|ATP]] über mehrere Schritte zu [[3′-Phosphoadenosin-5′-phosphosulfat]] umgewandelt wird. Mit Hilfe einer [[Sulfotransferasen|Sulfotransferase]] (Phenol-Sulfotransferase oder Hydroxysteroid-Sulfotransferase) kann die Sulfatgruppe auf verschiedene Gruppen übertragen werden. Substrate für die beiden Enzyme sind vor allem [[Steroidhormon]]e, welche dann renal ausgeschieden werden können.

=== Konjugation mit Acyl- oder Acetylresten ===
Aromatische und aliphatische Amine werden bei dieser Reaktion mit Hilfe von Acyl- und Acetylresten acetyliert. Dies dient hauptsächlich dem Abbau von [[Sulfonamide]]n (Antibiotika), [[Coffein]], Hydralazin und Isoniazid.

=== Konjugation mit Aminosäuren ===
Eine Fremdsäure wird zunächst mit S-CoA aktiviert und dann auf eine Aminosäure übertragen (z. B. [[Glycin]] wird an [[Liste der Säuren#aromatische Carbonsäuren|aromatische Säuren]] gebunden).

=== Konjugation mit einer Methylgruppe ===
Substrate wie [[Katecholamine]], Phenole oder [[Thiole]] werden mit Hilfe von [[Methyltransferase]]n und SAM ([[S-Adenosylmethionin]]) methyliert, d. h., es werden [[Methylgruppe]]n auf diese Substrate übertragen.

=== Konjugation mit Glutathion ===
Die [[Glutathion-S-Transferase]] ist das zentrale Enzym bei dieser Konjugation. Bei diesem Vorgang wird zunächst die SH-Gruppe des [[Glutathion]] mit einer aromatischen oder halogenierten Verbindung verknüpft. Danach wird der Glycyl- und Glutamylrest abgespalten und der Aminostickstoff des verbleibenden Cysteinylrestes konjugiert mit Acetyl-CoA.

Die Konjugate werden meist noch weiter metabolisiert zu [[Mercaptursäuren]].

== Phase-III-Reaktionen (Transport) ==
Phase-III-Reaktionen umfassen Transportvorgänge über den [[Blutkreislauf]], das [[Lymphsystem]] und [[Transportprotein]]e, bei denen teilweise keine Verstoffwechselung stattfindet. Phase-III-Reaktionen umfassen auch verschiedene Reaktionen wie der Abbau des GSSG/GSH zu ''N''-[[Acetylcystein]], [[Cystein]] und [[Glutamate|Glutamat]] mittels [[γ-Glutamyltransferase|γ-GT]] und [[Dipeptidasen]]. Der [[Membrantransport]] erfolgt durch spezielle Carrier, wie durch die [[Multidrug Resistance-Related Proteine]] aus der Gruppe der [[ABC-Transporter]].

== Prodrugs und Giftung ==
Einige Substanzen werden in einer nicht-aktiven Form aufgenommen. Erst durch die Umwandlung durch die Biotransformation werden sie in die eigentliche Wirkform übertragen. Handelt es sich dabei um Medikamente, wie z. B. das Schlafmittel [[Chlordiazepoxid]], so bezeichnet man diese Medikamente als Prodrugs. Wird die zugeführte Substanz durch die Biotransformation in einen [[gift]]igen Metaboliten überführt, nennt man diesen Vorgang [[Giftung]]. Bestes Beispiel dafür ist [[Methanol]], das allein ungiftig ist, jedoch im Abbauweg in das giftige [[Formaldehyd]] und später in [[Ameisensäure]] umgewandelt wird.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.wdr.de/tv/quarks/sendungsbeitraege/2004/0210/009_alkohol.jsp |text=''Wie die Leber Alkohol abbaut.'' |wayback=20120116074037}} In: ''[[Quarks und Co.]],'' 10. Februar 2004.</ref> Ähnlich wie die Prodrugs wird Morphin durch Glucuronidierung in der Leber in das Morphin-6-Glucuronid überführt, das noch wesentlich stärker wirkt als Morphin selbst. Solche Umwandlungs- und Aktivierungseffekte können durch die erste Passage eines Stoffes durch die Leber erreicht werden; man bezeichnet sie dann auch als [[First-Pass-Effekt]]e.

== Cytochrom-P450-Oxigenasen ==
{{Hauptartikel|Cytochrom P450}}

Diesen mit ''CYP 450'' abgekürzten, mikrosomalen (im glatten endoplasmatischen Retikulum befindlichen) Enzymen kommt bei der Biotransformation besondere Bedeutung zu. Ihre Aufgabe in der Phase I Reaktion besteht darin, molekularen Sauerstoff in eine reaktive Form zu überführen und diesen in die Substrate einzubauen. Sie benötigen dafür das Coenzym [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADPH]] und ein Diflavin-Protein, die [[NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase]].

Entsprechend der Vielzahl von Giftstoffen existiert eine ganze Palette von CYP 450. Sie weisen eine geringe Substratspezifität auf, was bedeutet, dass ein Enzym viele Stoffe (Substrate) umwandeln kann. Die Expression dieser Enzyme wird durch ihre Substrate initiiert. So ist es verständlich, dass Pharmaka, die über das gleiche CYP 450 abgebaut werden, sich gegenseitig in ihrer [[Pharmakokinetik]] beeinflussen. Aus dem täglichen Leben bekannte Beispiele dafür sind:

* Inhaltsstoffe des Grapefruit-Saftes inaktivieren CYP 3A4, während sie von freiverkäuflichen Zubereitungen mit Johanniskraut induziert wird. Dieses Enzym baut auch eine große Zahl von Medikamenten ab, die z. B. bei Bluthochdruck ([[arterielle Hypertonie]]) verschrieben werden ([[Verapamil]], [[Nifedipin]]); aber auch [[Antikonvulsivum|Antikonvulsiva]] wie [[Phenytoin]] und [[Diazepam]] oder [[Antiarrhythmikum|Antiarrhythmika]] wie [[Amiodaron]] sowie viele andere.
* Alkohol ([[Ethanol]]) wird über das gleiche ''microsomale Ethanol-oxidierende System (MEOS)'' abgebaut wie [[Methanol]] oder einige Antibiotika. Dies führt dazu, dass sich die Wirkungen dieser Pharmaka bei Alkoholgenuss gefährlich potenzieren können.
* Antibiotika wie Rifampicin induzieren die verstärkte Expression verschiedener CYP 450. Dadurch werden Wirkstoffe der [[Empfängnisverhütung|Kontrazeptiva]] (Pille) schneller abgebaut und verlieren ihre Wirkung.

== Genetik ==
=== Acetylierer und Metabolisierer ===
Die Ausstattung jedes einzelnen Menschen an Enzymen der Biotransformation ist unterschiedlich. Evolutionär hat diese Vielfalt den Vorteil, dass bei einer Gifteinwirkung auf eine [[Population (Biologie)|Population]] die Chance erhöht wird, dass wenigstens einige wenige Individuen gut damit zurechtkommen und überleben. Im Alltag zeigt sich, dass manche Menschen verschiedene Medikamente schneller oder langsamer abbauen als andere. Die Reichweite dieser Tatsache reicht von Zech-Wetten und Asiaten, die nach geringen Mengen von Alkohol betrunken sind über Blasenkrebs durch Arzneimittel-Akkumulation bis hin zu tödlichen Herzinfarkten aufgrund von nicht metabolisierten Herzmedikamenten ([[Betablocker|β-Blocker]]: [[Metoprolol]]).

== Literatur ==
* Karl-Heinz Beyer: ''Biotransformation der Arzneimittel.'' 2., völlig neu bearbeitete Auflage. Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg / New York 1990, ISBN 3-540-50696-9.
* Rainer Stürmer, Michael Breuer: ''Enzyme als Katalysatoren. Chemie und Biologie Hand in Hand.'' In: ''[[Chemie in unserer Zeit]].'' Band 40 (2006), Nr. 2, S. 104–111, {{ISSN|0009-2851}}.
* Ulf Dettmer, Malte Folkerts, Eva Kächler, Andreas Sönnichsen: ''Intensivkurs Biochemie mit StudentConsult-Zugang.'' Urban & Fischer in Elsevier, München 2006, ISBN 3-437-44450-6.
* {{Webarchiv |url=http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/11/toxikologie/kap_1/vlu/stoffwechsel.vlu.html |text=Lerneinheit „Stoffwechsel von Fremdstoffen“. |wayback=20210501115221}} In: ''[[ChemgaPedia]]''
* Franz-Xaver Reichel: ''Taschenatlas Toxikologie.'' 3. Auflage. Thieme Verlag, Stuttgart, New York 2009, ISBN 978-3-13-108973-1.

== Weblinks ==
{{Wiktionary|Biotransformation}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Physiologie]]
[[Kategorie:Pharmakologie]]

Biotransformation - Versionsgeschichte

imported>Wi-luc-ky: Fehlerkat: Vorlage:Toter Link: URL fehlt, dafür 4 Mementos; wls; bibliograph. Korr./Erg., ISBN-13 erst ab 2007