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2026-04-16T14:43:01Z

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Bendamustine.png|300px|alt=|Strukturformel von Bendamustin]]
| Freiname = Bendamustin
| Andere Namen = 4-<nowiki/>{5-[Bis(2-chlorethyl)amino]-1-methylbenzimidazol-2-yl}butansäure
| Summenformel = C16H21Cl2N3O2
| CAS = * {{CASRN|16506-27-7}}
* {{CASRN|3543-75-7|Q27272066}} ([[Hydrochlorid]])
* {{CASRN|1374784-02-7|Q27293270|KeinCASLink=1}} (Hydrochlorid Monohydrat)
| EG-Nummer = 680-659-4
| ECHA-ID = 100.205.789
| PubChem = 65628
| ATC-Code = {{ATC|L01|AA09}}
| ChemSpider = 59069
| DrugBank = DB06769
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Alkylanzien|Alkylans]]
| Molare Masse = 358,26 g·[[mol]]−1
| pKs =
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| Löslichkeit = 12,5 g·L−1 in Wasser (20 °C)<ref name="Sicherheitsdatenblatt">{{Webarchiv |url=http://www.asl.ri.it/staff/prevenzione/documentazione/Chemio/Ribomustin%20scheda%20di%20sicurezza.pdf |text=Sicherheitsdatenblatt ''Ribomustin''. |format=PDF; 115 kB |wayback=20130918183311}} (PDF) asl.ri.it, Stand 1. März 2007.</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|B5437|Name=Bendamustine hydrochloride hydrate|Abruf=2021-10-30}}</ref>
| GHS-Piktogramme = Hydrochlorid-Hydrat {{GHS-Piktogramme-klein|06|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|351|360}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|201|301+310+330}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| ToxDaten = * {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=40 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Sicherheitsdatenblatt" /> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=80 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Sicherheitsdatenblatt" /> }}
}}

'''Bendamustin''' ist ein antitumorales [[Chemotherapie|Chemotherapeutikum]] aus der Gruppe der [[Alkylanzien]]. Innerhalb der Alkylanzien gehört es, neben [[Chlorambucil]] und [[Melphalan]], zur Gruppe der [[N-Lost|''N''-Lost]]- oder auch [[Stickstoff-Lost]]-Derivate, die bereits im [[Erster Weltkrieg|Ersten Weltkrieg]] als [[Chemische Waffe|chemische Kampfstoffe]] bekannt waren. Haupteinsatzbereich ist die [[Hämatologie]].

Bendamustin wurde in den 1960er Jahren am [[Zentralinstitut für Mikrobiologie und experimentelle Therapie|Institut für Mikrobiologie und Experimentelle Therapie]] (IMET) in der [[Deutsche Demokratische Republik|DDR]] entwickelt und 1963 von Werner Ozegowski und Dietrich Krebs beschrieben.<ref>W. Ozegowski, D. Krebs: ''ω-[Bis-(β-chloräthyl)-amino-benzimidazolyl-(2)]-propion- bzw. -buttersäuren als potentielle Cytostatika.'' In: ''J Prakt Chem.'' Band 20, Nummer 3–4, 1963, S. 178–186. [[doi:10.1002/prac.19630200310]]</ref> Es trug anfänglich die Bezeichnung IMET3393 und kam Ende der 1960er Jahre in der DDR als Cytostasan® in den Verkehr. Nach der Wiedervereinigung wurde es 1993 in der Bundesrepublik zugelassen. Seither gab es mehrere Einschränkungen der arzneimittelrechtlichen Zulassung wegen ungenügender Nachweise für Wirksamkeit und Unbedenklichkeit.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/bendamustine-hydrochloride-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product/00003162/201701_en.pdf Veröffentlichung.] (PDF) Europäische Arzneimittelagentur (EMA) 2017; abgerufen am 17. Februar 2020</ref>

== Wirkung und Eigenschaften ==
Bendamustin ist ein [[Alkylanzien|alkylierender Wirkstoff]]. Er greift auf besondere Art und Weise in die Vermehrung der Krebszellen ein. Dabei verwebt der Wirkstoff sich mit der [[Tumor]]-[[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]. Dadurch können die Krebszellen sich nicht mehr teilen. Auf diese Weise limitiert Bendamustin das Tumorwachstum.<ref name="GelbeListe" />

== Kinetik und Metabolisierung ==
Bendamustin verteilt sich unabhängig vom Alter und vom Tumorstadium schnell in verschiedenste Gewebe (Verteilungshalbwertszeit ca. 7 Minuten). Die Gewebeverteilung ist ungleichmäßig. Die Ausscheidung von Bendamustin erfolgt zu 90 % über die [[Faeces]]. Weniger als 10 % werden unverändert im Urin wiedergefunden. Inklusive der Metabolite Monohydroxybendamustin, Dihydroxybendamustin, M 3 und M 4 werden binnen 24 Stunden insgesamt 20 % der verabreichten Dosis im Urin gefunden. Es kann unabhängig von der [[Nierenfunktion]] dosiert werden. Wie andere N-Loste wird auch Bendamustin an der Bischlorethylpartialstruktur nicht-enzymatisch zu Mono- und Dihydroxybendamustin hydrolysiert. Die aktive Metabolisierung von Bendamustin findet in der Leber statt. Der Phase-I-Metabolismus läuft über [[Cytochrom P450]] Subtypus 1A2 ab (CYP1A2). Aktive Metaboliten sind das γ-Hydroxybendamustin (M 3) und das N-Desmethylbendamustin (M 4). Die Plasmakonzentration dieser Metaboliten ist 1/10 respektive 1/100 der Muttersubstanz, sodass man davon ausgehen muss, dass dem unveränderten Bendamustin die hauptsächliche zytotoxische Wirkung zukommt (Übersicht<ref>J. Barth, M. Rummel: ''Bendamustin – antitumorales N-Lost-Derivat mit klinischen Besonderheiten.'' In: ''[[Arzneimitteltherapie]].'' 28, 2010, S. 114–122.</ref><ref>J. Barth, M. Rummel: ''Antitumorale Therapie mit Bendamustin.'' In: ''[[Krankenhauspharmazie]]'', 31, 2010, S. 393–404.</ref>).

== Nebenwirkungen ==
Nachdem für Bendamustin lange Zeit ein relativ günstiges Nebenwirkungsprofil galt, wurden 2013 Studienergebnisse aus der MAINTAIN-Studie veröffentlicht<ref>{{Literatur |Autor=Burchardt et al. |Titel=Zwischenauswertung MAINTAIN-Studie (Vortrag Nr. 32) |Sammelwerk=Hematological Oncology |Band=31 |Nummer=S1 |Datum=2013 |DOI=10.1002/hon.2057 |Seiten=96–150}}</ref><ref>Burchardt et al.: [http://www.newevidence.com/oncology/wp-content/uploads/2015/07/journal-201309.pdf newevidence.com] (PDF) 2013 New Evidence, S. 82; abgerufen am 17. Februar 2020</ref> die auf Basis der Auswertung von 947 Patienten aufzeigten, dass es bei der Erstbehandlung [[Non-Hodgkin-Lymphom|indolenter Non-Hodgkin-Lymphome]] (einschließlich [[Follikuläres Lymphom|follikulärem Lymphom]]) in Kombination mit [[Rituximab]] bei über der Hälfte der Patienten zum massiven Verlust [[CD4-Rezeptor|CD4-positiver Zellen]] kam. Gleichzeitig kam es gehäuft zu Fällen [[Progressive multifokale Leukenzephalopathie]]. 2017 wurde in einem [[Rote-Hand-Brief]] nach weiteren Befunden aus klinischen Studien davor gewarnt, dass eine Behandlung mit Bendamustin zur Verlängerung einer [[Lymphopenie]] (< 600 Zellen/µl) oder zu niedrigen [[CD4-Rezeptor|CD4-positiven]] T-Zellzahlen ([[T-Zellen|T-Helferzellen]]) (< 200 Zellen/µl) führen kann, die mindestens 7–9 Monate nach Beendigung der Behandlung andauern und die vor allem auftreten, wenn Bendamustin mit Rituximab kombiniert wird. Patienten mit [[Lymphozytopenie|Lymphopenie]] und niedrigen [[CD4-Rezeptor|CD4]]-positiven [[T-Zelle|T-Zellzahlen]] nach der Behandlung mit Bendamustin sind anfälliger für [[Opportunistische Infektion|(opportunistische) Infektionen]].

Bendamustin in Kombination mit Rituximab war beim Einsatz als Primärtherapie des [[Non-Hodgkin-Lymphom|indolenten Non-Hodgkin-Lymphoms]] oder [[Mantelzelllymphom]]s in der BRIGHT-Studie verglichen zu den Standard-Rituximab-Chemotherapie-Kombinationen Rituximab plus [[Cyclophosphamid]], [[Doxorubicin]], [[Vincristin]] und [[Prednison]] ([[CHOP]]) oder Rituximab plus Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison (CVP) mit einer erhöhten [[Mortalität]] und einem ungünstigen Sicherheitsprofil assoziiert.

In ähnlicher Weise war in einer klinischen Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit bei bisher unbehandelten [[Follikuläres Lymphom|follikulären Lymphomen]] (GALLIUM-Studie) die Kombination von Bendamustin mit [[Obinutuzumab]] oder Rituximab mit einer hohen Rate an Todesfällen verbunden.<ref name="Rote-Hand-Brief">{{Toter Link |datum=2022-10 |url=http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2017/rhb-levact.pdf |text=Rote-Hand-Brief Levact (Bendamustin) 2017. |archivebot=}} (PDF) bfarm.de; abgerufen am 17. Februar 2020</ref> Die Fachgesellschaft deutscher Hämatologen [[Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie|DGHO]] nahm dazu wie folgt Stellung: „Die meisten dieser Todesfälle waren durch Infektionen bedingt. Dieser Umstand mag auf der unter Bendamustin zu beobachtenden raschen und lang anhaltenden Reduktion von CD3/CD4 Zellen beruhen, die unter CHOP oder COP nicht gesehen wurde.“<ref>[https://www.dgho.de/publikationen/stellungnahmen/fruehe-nutzenbewertung/obinutuzumab/obinutuzumab-follikulaeres-lymphom-erstlinie-dgho-stellungnahme-20180205.pdf Stellungnahme] (PDF; 355 kB) der DGHO zur Nutzenbewertung von Arzneimitteln für seltene Erkrankungen gemäß § 35a SGB V, Obinutuzumab (follikuläres Lymphom, Erstlinientherapie); abgerufen am 17. Februar 2020</ref>

=== Hautkrebs-Risiko unter Bendamustin ===
Im Dezember 2020 wurde die Fachinformation des Bendamustin-Präparats Levact mit einem Hinweis zu einem erhöhten Risiko von sekundären Krebserkrankungen versehen, die von Hautzellen ausgehen:<ref>Fachinformation ''Levact® 2,5 mg/ml, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung''. Stand Dezember 2020</ref><ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/psusa/bendamustine-hydrochloride-cmdh-scientific-conclusions-grounds-variation-amendments-product/00003162/202001_de.pdf |titel=Wissenschaftliche Schlussfolgerungen |format=PDF |abruf=2021-02-26}}</ref> „In klinischen Studien wurde ein erhöhtes Risiko für [[Hautkrebs|Nicht-Melanom-Hautkrebs]] (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei Patienten beobachtet, die mit Bendamustin-haltigen Therapien behandelt wurden. Für alle Patienten werden [[Hautkrebs-Screening|regelmäßige Hautuntersuchungen]] empfohlen, insbesondere für solche mit Hautkrebs-Risikofaktoren“. Die Resultate der zugrundeliegenden Prüfung durch die zuständigen Behörden werden in einem Dokument der Europäischen Arzneimittel-Agentur [[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]] dargestellt,<ref>{{Internetquelle |hrsg=Europäische Arzneimittelagentur EMA |url=https://fragdenstaat.de/dokumente/7749-r-bendamustine-hydrochloride-psusa-3162-202001-prac-ar_bfarm/ |titel=PRAC PSUR Assessment Report PSUSA/00003162/202001 |datum=4. September 2020 |abruf=2021-02-02}}</ref> das auf einem Prüfbericht des deutschen [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte]] (BfArM) aus dem Jahr 2020 beruht. In diesem Dokument der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]] wird unter anderem auf Ergebnisse der GALLIUM-Studie verwiesen. Demnach wurde in dieser Studie jeweils eine Chemotherapie mit entweder Rituximab oder Obinutuzumab kombiniert, wobei als Chemotherapie entweder Bendamustin, CHOP ([[Cyclophosphamid]], [[Doxorubicin]], [[Vincristin]] und [[Prednison]]) oder CVP (Cyclophosphamid, Vincristin und Prednison) zum Einsatz kamen. Die genannte Quelle der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]] gibt die in der GALLIUM-Studie gefundene Anzahl der jeweils von Basalzellkarzinomen, Plattenzellkarzinomen oder Morbus Bowen betroffenen Patienten an, woraus sich folgende Häufigkeiten errechnen lassen: 4,9 % der Patienten, die Bendamustin erhalten hatten, waren von einer der genannten Krebsarten betroffen (33 von 676 Patienten), aber nur 0,4 % der Patienten, bei denen CHOP oder CVP eingesetzt wurde (2 von 513 Patienten). In derselben Quelle wird für die BRIGHT-Studie die Häufigkeit von Nicht-Melanom-Hautkrebs mit 6,3 % der Patienten angegeben, die Bendamustin in Kombination mit Rituximab erhalten hatten (14 von 221 Patienten).

== Einsatz ==

Das hauptsächliche Anwendungsgebiet von Bendamustin ist die [[chronische lymphatische Leukämie]]. Hier ist Bendamustin das Mittel der Wahl, wenn eine Therapie mit [[Fludarabin]] nicht den gewünschten Erfolg bringt oder nicht möglich ist. Des Weiteren stellt Bendamustin als sekundäre Monotherapie eine Option in der Behandlung von [[Non-Hodgkin-Lymphom|indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen]] dar, wenn dieser [[Lymphdrüsenkrebs]] trotz Behandlung mit [[Rituximab]] weiter wächst. Bei bestimmten Patientengruppen wird Bendamustin mitunter in fortgeschrittenen Stadien von [[Multiples Myelom|multiplem Myelom]] (maligne Plasmazellumwandlung im Knochenmark) angewendet.<ref name="GelbeListe">[https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Bendamustin_44891 Bendamustin Anwendung.] Gelbe Liste; abgerufen am 17. Februar 2020</ref>

Zugelassen ist Bendamustin in Deutschland laut [[Fachinformation (Arzneimittel)|Fachinformation]]<ref name="amazonaws.com">[https://s3.eu-central-1.amazonaws.com/prod-cerebro-ifap/media_all/77711.pdf Fachinformation Bendamustin.] (PDF; 76 kB) amazonaws.com; abgerufen am 17. Februar 2020</ref> für folgende Indikationen:
# [[Primärtherapie]] bei [[Chronische lymphatische Leukämie|chronischer lymphatischer Leukämie]] (Binet-Stadium B oder C) bei Patienten, bei denen eine [[Fludarabin]]-Kombinations-Chemotherapie ungeeignet ist.
# [[Monotherapie]] bei [[Non-Hodgkin-Lymphom|indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen]] bei Patienten mit [[Progredienz|Progression]] während oder innerhalb von 6 Monaten nach Behandlung mit [[Rituximab]] oder mit einer Rituximab-haltigen Therapie (Sekundärtherapie).
# [[Primärtherapie]] bei [[Multiples Myelom|multiplem Myelom]] (Stadium II nach Durie-Salmon mit [[Progredienz|Progression]] oder Stadium III) in Kombination mit [[Prednison]], bei Patienten, die älter als 65 Jahre und nicht für eine [[Stammzelltransplantation|autologe Stammzellen-Transplantation]] geeignet sind und die bereits bei Diagnosestellung eine klinische [[Neuropathie]] aufweisen, wodurch eine Behandlung mit [[Thalidomid]] oder [[Bortezomib]] ausgeschlossen ist.

Unwirksam ist Bendamustin bei Melanomen,<ref name="PMID15577312">M. Schmidt-Hieber, A. Schmittel et al.: ''A phase II study of bendamustine chemotherapy as second-line treatment in metastatic uveal melanoma.'' In: ''[[Melanoma Research]].'' Band 14, Nummer 6, Dezember 2004, S. 439–442. PMID 15577312.</ref> Keimzelltumoren,<ref name="PMID11036955">C. Kollmannsberger, A. Gerl et al.: ''Phase II study of bendamustine in patients with relapsed or cisplatin-refractory germ cell cancer.'' In: ''[[Anti-Cancer Drugs]].'' Band 11, Nummer 7, August 2000, S. 535–539. PMID 11036955.</ref> Weichteilsarkomen,<ref name="PMID17599772">J. T. Hartmann, F. Mayer et al.: ''Bendamustine hydrochloride in patients with refractory soft tissue sarcoma: a noncomparative multicenter phase 2 study of the German sarcoma group (AIO-001).'' In: ''Cancer.'' Band 110, Nummer 4, August 2007, S. 861–866, [[doi:10.1002/cncr.22846]]. PMID 17599772.</ref> Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich,<ref name="PMID17340070">D. Bottke, K. Bathe et al.: ''Phase I trial of radiochemotherapy with bendamustine in patients with recurrent squamous cell carcinoma of the head and neck.'' In: ''Strahlentherapie und Onkologie.'' Band 183, Nummer 3, März 2007, S. 128–132, [[doi:10.1007/s00066-007-1597-1]]. PMID 17340070.</ref> bei hepatozellulären und bei Gallengangskarzinomen.<ref name="PMID17762399">K. Schoppmeyer, F. Kreth et al.: ''A pilot study of bendamustine in advanced bile duct cancer.'' In: ''[[Anti-Cancer Drugs]].'' Band 18, Nummer 6, Juli 2007, S. 697–702, [[doi:10.1097/CAD.0b013e32803d36e6]]. PMID 17762399.</ref>

== Fertigarzneimittel ==
''Levact, Generika''

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Aminoaromat]]
[[Kategorie:Alkylsubstituierter Heteroaromat]]
[[Kategorie:Benzimidazol]]
[[Kategorie:Butansäure]]
[[Kategorie:Chloralkan]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]

Bendamustin - Versionsgeschichte

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