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2026-04-22T07:23:36Z

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Atovaquone Structural Formula V.1.svg|280px|Atovaquon]]
| Freiname = Atovaquon
| Andere Namen = 2-[''trans''-4-(4-Chlorphenyl)cyclohexyl]-3-hydroxy-1,4-naphthochinon ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C22H19ClO3
| CAS = {{CASRN|95233-18-4}}
| EG-Nummer = 630-425-2
| ECHA-ID = 100.158.738
| PubChem = 74989
| ChemSpider = 10482034
| DrugBank = DB01117
| ATC-Code = {{ATC|P01|AX06}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antiprotozoikum|Antiprotozoika]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 366,84 g·mol−1
| Aggregat = fest
| Dichte = * 1,353 g·cm−3 (Polymorph I)<ref name="Malpezzi" />
* 1,328 g·cm−3 (Polymorph III)<ref name="Malpezzi" />
| Schmelzpunkt = 222 °C (Polymorph III)<ref name="Tarur">{{Patent| Land=EP| V-Nr=1768944| Code=A1| Typ=Patentanmeldung| Titel=Neue Polymorphe von Atovaquon und Verfahren zu deren Herstellung| A-Datum=2004-07-16| V-Datum=2007-04-04| Anmelder=USV Ltd| Erfinder=Venkatasubramanian Radha Tarur et al}}</ref><ref name="Malpezzi">Luciana Malpezzi, Claudio Fuganti, Elisabetta Maccaroni, Norberto Masciocchi, Antonio Nardi: ''Thermal and structural characterization of two polymorphs of Atovaquone and of its chloro derivative.'' In: ''[[Journal of Thermal Analysis and Calorimetry]].'' Bd. 102, 2010, S. 203–210, {{DOI|10.1007/s10973-010-0685-0}}.</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = praktisch unlöslich in Wasser<ref name="MERCK_Index"> ''The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals.'' 14. Auflage. Merck, Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 865.</ref>
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|a7986|Name=Atovaquone|Abruf=2017-05-09}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|-}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|-}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|-}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
}}

'''Atovaquon''' ist ein [[Arzneistoff]], der zur oralen Therapie von [[Protozoen]]-Erkrankungen, wie der [[Malaria]] und der [[Toxoplasmose]] sowie der durch den Pilz [[Pneumocystis jirovecii]] verursachten Pneumocystis-[[Lungenentzündung|Pneumonie]] (PCP) und der durch [[Zeckenbiss]] übertragenen [[Babesiose]], eingesetzt wird.

Sein Wirkmechanismus beruht auf einer durch Strukturanalogie zu [[Ubichinon|Ubichinon (Coenzym Q)]] bedingten Störung des [[Cytochrom-c-Reduktase|Cytochrom-bc1-Komplex]] des Krankheitserregers.<ref>{{Literatur |Autor=Josephine E. Siregar, Genji Kurisu, Tamaki Kobayashi, Motomichi Matsuzaki, Kimitoshi Sakamoto |Titel=Direct evidence for the atovaquone action on the Plasmodium cytochrome bc 1 complex |Sammelwerk=[[Parasitology International]] |Band=64 |Nummer=3 |Datum=2015-06 |DOI=10.1016/j.parint.2014.09.011 |Seiten=295–300 }}</ref>

== Geschichte ==
Atovaquon wurde bei den Wellcome Research Laboratories ausgehend von Lapinon entwickelt und 1983 vorgestellt.<ref name=gemma /><ref>{{Patent| Land=EP| V-Nr=0123238| Code=B1| Titel=Naphthochinonderivate| A-Datum=1984-04-14| V-Datum=1987-06-10| Anmelder=The Wellcome Foundation Limited| Erfinder=Alan Thomas Hudson, Anthony Winchester Randall}}</ref>

== Eigenschaften ==
Atovaquon ist ein gelblicher, kristalliner Feststoff,<ref name="Malpezzi" /> der in drei [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphen]] Formen auftreten kann.<ref name="Tarur" /> Form I zeigt beim Aufheizen bei 197 °C eine [[Enantiotropie|enantiotrope]] Umwandlung in die Form III. Ein ähnliches Verhalten zeigt die Form II, welche sich schon bei 169 °C enantiotrop in Form III umwandelt. Form III zeigt bis zum Schmelzpunkt bei 222 °C keine Festphasenumwandlung. Die [[Schmelzenthalpie]] beträgt 35 kJ·mol−1.<ref name="Malpezzi" /> Die Formen I und II stehen [[Monotropie|monotrop]] zueinander. Bei Raumtemperatur ist die Form I die thermodynamisch stabile Form. Alle drei Formen können mittels einer Lösungsmittelkristallisation gewonnen werden.<ref name="Tarur" /> Die Formen I und III bilden beide ein [[Monoklines Kristallsystem|monoklines]] Kristallsystem; beide kristallisieren in {{Raumgruppe|P21/c|lang}}, haben jedoch unterschiedliche Kristallstrukturen.<ref name="Malpezzi" />
Die mittlere inhibitorische Konzentration ([[IC50|IC50]]) gegenüber ''Pneumocystis sp''. beträgt ''[[in vitro]]'' ebenso wie im Tiermodell 0,5 bis 8 µg/ml.

== Medizinische Anwendung ==
Atovaquon wird von der Firma [[GlaxoSmithKline]] als Monotherapeutikum unter dem Markennamen ''Wellvone'' zur Behandlung von milden bis mäßig schweren Formen der Pneumocystis-Pneumonie und in [[Atovaquon und Proguanil|Kombination mit Proguanil]] unter dem Markennamen ''Malarone'' zur Chemoprophylaxe und Therapie der Malaria angeboten. ''Malarone'' ist in den USA das häufigste Malaria-Prophylaktikum.<ref name=gemma>{{Literatur |Autor=Gemma L. Nixon, Darren M. Moss, Alison E. Shone, David G. Lalloo, Nicholas Fisher |Titel=Antimalarial pharmacology and therapeutics of atovaquone |Sammelwerk=[[Journal of Antimicrobial Chemotherapy]] |Band=68 |Nummer=5 |Datum=2013-05 |DOI=10.1093/jac/dks504 |PMC=4344550 |Seiten=977–985 }}</ref>

Als häufigste Nebenwirkungen wurden Übelkeit, Hautausschlag und Juckreiz beobachtet, die bei mehr als 1 von 10 Behandelten beobachtet wurden; ferner Durchfall und Erbrechen, Kopfschmerzen und Schlaflosigkeit.<ref name="FI2018">Fachinformation ''Wellvone Suspension'', GlaxoSmithKline, München. Stand: Oktober 2018.</ref>

Atovaquon ist stark [[lipophil]], nur gering wasserlöslich und wird nahezu vollständig an [[Plasmaprotein]]e gebunden. Die [[Bioverfügbarkeit]] ist dosisabhängig und zeigt von Patient zu Patient eine große Variabilität. Bei gleichzeitiger Einnahme mit einer fettreichen Mahlzeit ist die Bioverfügbarkeit um das Zwei- bis Dreifache erhöht im Vergleich zur Einnahme im nüchternen Zustand. Die [[Eliminationshalbwertszeit]] beträgt 2 bis 3 Tage. Die Ausscheidung erfolgt weitgehend unverändert (unmetabolisiert) mit dem Stuhl.<ref name="FI2018" />

== Synthese ==
=== Ursprüngliche Synthese ===
Die ursprüngliche Synthese mit nur geringer Ausbeute<ref name=gemma /> von Atovaquon startet mit einer [[Friedel-Crafts-Acylierung]] von [[Chlorbenzol]] mittels [[Acetylchlorid]] in Gegenwart von [[Cyclohexen]]. Das resultierende Chlorphenylcyclohexylmethylketon wird mit [[Brom]] zur substituierten Cyclohexancarbonsäure oxydiert. Im dritten Schritt erfolgt eine oxidative Kupplung mit 2-Chlor-1,4-naphthochinon. Das Zielmolekül wird durch die anschließende Hydrolyse mit methanolischer Natronlauge erhalten.<ref>[[Hermann Hager]], Franz von Bruchhausen, [[Siegfried Ebel]], Ulrike Holzgrabe: ''Hagers Handbuch der pharmazeutischen Praxis. Folgewerk.'' Band 4: ''Stoffe A – K.'' Springer, Berlin u. a. 1998, ISBN 3-540-62644-1, S. 122.</ref>

[[Datei:Atovaquone synthesis 01.svg|mini|zentriert|650px|Ursprüngliche Synthese von Atovaquon]]

=== Aktueller Syntheseweg ===
Inzwischen sind weitere Syntheserouten bekannt, die sich durch höhere Ausbeuten, geringere Materialkosten und eine verbesserte Nachhaltigkeit auszeichnen. Atovaquon ['''1'''] kann beispielsweise durch eine Reaktion von 1,4-Isochromandion ['''6'''] und 4-(4-Chlorophenyl)cyclohexan-1-carbaldehyd ['''9'''] gewonnen werden. Die Synthese von 1,4-Isochromandion ['''6'''] erfolgt hierbei ausgehend von [[Phthalsäureanhydrid]] ['''2'''], indem das Anhydrid portionsweise mit [[Malonsäure]] versetzt und bei einer Temperatur von 80 °C in [[Triethylamin]] zur Reaktion gebracht wird. Über eine ringöffnende [[Acetylierung]] wird 2-Acetylbenzoesäure ['''3'''] erhalten, die im nächsten Schritt einer säurekatalysierten [[Bromierung]] in [[Chlorbenzol]] unterzogen wird. Der Alkohol ['''4'''] entsteht nur in geringem Maß, weshalb das dibromierte Methylphthalid ['''5'''] in hoher Selektivität erhalten wird. Durch Zugabe von Wasser und Erhitzen unter Rückfluss wird das Zwischenprodukt in das 1,4-Isochromandion ['''6'''] überführt.

[[Datei:Synthese Atovaquon 1.jpg|mini|zentriert|720x720px|Synthese von 1,4-Isochromandion ausgehend von Phthalsäureanhydrid]]

4-(4-Chlorophenyl)cyclohexan-1-carbaldehyd ['''9'''] wird ausgehend von der 4-(4-Chlorophenyl)cyclohexan-1-carbonsäure ['''7'''] hergestellt. In einem ersten Schritt wird die Säure einer [[Chlorierung]] mit [[Oxalylchlorid]] in [[Ethylacetat]] in Anwesenheit von [[Dimethylformamid]] unterzogen, wodurch das [[Carbonsäurechloride|Säurechlorid]] ['''8'''] erhalten wird. Anschließend erfolgt die Bildung des [[Aldehyde|Aldehyd]]s ['''9'''] über die [[Rosenmund-Reduktion]]. Anzumerken ist hierbei, dass als Träger des Palladiums Holzkohle verwendet wird.

[[Datei:Synthese Atovaquon 2.jpg|mini|zentriert|600px|Synthese von 4-(4-Chlorophenyl)cyclohexan-1-carbaldehyd und anschließende Reaktion mit 1,4-Isochromandion zu Atovaquon]]

Die Reaktion von 4-(4-Chlorophenyl)cyclohexan-1-carbaldehyd ['''9'''] und 1,4-Isochromandion ['''6'''] in [[Eisessig]] in Anwesenheit der Base [[Isobutylamin]] führt schließlich zur Bildung von Atovaquon ['''1'''].<ref>{{Literatur |Autor=Hugh Britton, David Catterick, Andrew N. Dwyer, Andrew H. Gordon, Stuart G. Leach, Chris McCormick, Clive E. Mountain, Alec Simpson, David R. Stevens, Michael W. J. Urquhart, Charles E. Wade, John Warren, Nick F. Wooster, Audrey Zilliox |Titel=Discovery and Development of an Efficient Process to Atovaquone |Datum=2012-09-11}}</ref>

== Weblinks ==
{{Commonscat|Atovaquone|audio=0|video=0}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Antiprotozoikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Naphthochinon]]
[[Kategorie:Chlorbenzol]]
[[Kategorie:Cyclohexan]]
[[Kategorie:Enol]]
[[Kategorie:Phenylsubstituiertes Cycloalkan]]

Atovaquon - Versionsgeschichte

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