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{{Infobox Protein
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{{Infobox Protein
|Name = Asparaginase 2 (''Escherichia coli K12'')
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|Bild_legende = Oberflächenmodell des Tetramers, mit Asparagin als Kalotten, nach {{PDB|3ECA}}
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'''Asparaginasen''' (L-Asparaginamidohydrolasen) sind im Allgemeinen [[Enzym]]e, die die [[Hydrolyse]] von [[Asparagin]] zu [[Asparaginsäure]] katalysieren. Diese Reaktion ist eine Möglichkeit des Abbaus von Asparagin. Asparaginasen kommen in allen Lebewesen vor, in großen Mengen wurden sie im Serum des [[Meerschweinchen]]s und des [[Aguti]]s, sowie in der Leber mehrerer [[Wirbeltiere|Wirbeltier]]-Arten, außerdem in Pilzen und mehreren Bakterienstämmen gefunden. Im Menschen wird sie im Gehirn, den Nieren, Hoden und im Darm exprimiert.<ref>{{Literatur |Autor=John C. Wriston Jr |Titel=L-Asparaginase |Hrsg=Paul D. Boyer, Edwin G. Krebs, David S. Sigman |Sammelwerk=The Enzymes |Auflage=3 |Verlag=Academic Press |Datum=1971 |ISBN=0-12-122704-9 |Seiten=101ff. |Sprache=en }}</ref><ref>{{UniProt|Q7L266}}</ref>

Asparaginase aus [[Aspergillus]] wird zur Reduktion des [[Acrylamid]]gehalts in [[Lebensmittel]]n, z. B. [[Backwaren]], verwendet.<ref>{{Internetquelle |autor=Zofia Olempska-Beer |url=http://www.fao.org/fileadmin/templates/agns/pdf/jecfa/cta/69/Asparaginase_from_Aspergillus_niger.pdf |titel=Asparaginase from Aspergillus Niger expressed in A. Niger |titelerg=Chemical and Technical Assessment |werk=fao.org |hrsg=Food and Agriculture Organization of the United Nations |abruf=2016-02-24 |format=PDF; 98 kB |sprache=en}}</ref>

'''Asparaginase''' im engeren Sinn ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Zytostatika]] zur Behandlung von [[Akute lymphatische Leukämie|akuter lymphatischer Leukämie]] (ALL) und Subtypen des [[Non-Hodgkin-Lymphom]]s eingesetzt wird. Gewonnen wird sie aus verschiedenen Bakterien, vor allem aus ''[[Escherichia coli]]''.

== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete ===
Als [[Zytostatikum]] wird Asparaginase zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) und des [[Non-Hodgkin-Lymphom]]s eingesetzt. Es kann sowohl als Monotherapie als auch im Rahmen einer Polytherapie eingesetzt werden und wird seit den 1960er Jahren für Induktions- und Konsolidationsbehandlung der malignen lymphatischen Erkrankungen genutzt.

=== Art und Dauer der Anwendung ===
Asparaginase wird als Pulver in Wasser gelöst und [[intramuskulär]] oder [[intravenös]] verabreicht.

Es ist bei Asparaginase von besonderer Bedeutung, die Serum-Asparaginase gut zu kontrollieren. Nur bei richtiger Dosierung treten Verbesserung des krankheitsfreien und Gesamt-Überlebens auf. Bei zu niedriger Dosierung kann Asparaginase sogar negative Effekte auf beide haben. Für dieses „Drug-Monitoring“ sind häufige Blutabnahmen noch nicht zu vermeiden, was besonders bei jungen Patienten Schwierigkeiten hervorrufen kann (ALL ist sehr häufig bei Kindern von vier Jahren und kommt auch schon im Alter von weniger als ein Jahr vor).

=== Gegenanzeigen ===
Patienten mit [[Pankreatitis]] darf keine Asparaginase verabreicht werden. In der Geschichte sind dadurch Fälle akuter hämorrhagischer Pankreatitis mit Todesfolge bekannt geworden.

Ebenso sollte bei Patienten, die bereits [[anaphylaktische Reaktion]]en gezeigt haben, auf Asparaginase verzichtet werden.

=== Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten ===
Studien haben gezeigt, dass Asparaginase bzw. die niedrige Asparaginkonzentration im Blut die Wirkung von [[Methotrexat]] auf [[maligne]] Zellen vermindert. Diese sollten also nicht in Kombination verabreicht werden.

=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
Es liegen keine Studien mit schwangeren Frauen vor, jedoch hat sich in Studien mit Mäusen und Ratten gezeigt, dass Asparaginase das Wachstum und die Gewichtszunahme des Kindes negativ beeinflussen könnte. Ebenso scheint es das Risiko auf Fehlgeburt oder Missbildung zu erhöhen. In Kaninchen sind Missbildungen beobachtet worden.

Es ist nicht bekannt, ob und wie Asparaginase in die Muttermilch gerät. Grundsätzlich wird von Schwangerschaft und Stillen während einer Behandlung mit Asparaginase abgeraten.

=== Unerwünschte Wirkungen ===
Die häufigsten Nebenwirkungen sind Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen. Diese sind heute meistens gut zu behandeln. Ebenso wirkt sich Asparaginase negativ auf das Immunsystem aus, was zu Infektionen führen kann. Weil es sich bei Asparaginase um ein Fremdprotein handelt, besitzt es eine hohe Immunogenität, was für [[immunologische Reaktion]]en sorgt. Dies können klinische Reaktionen sein, bis hin zum [[Anaphylaktischer Schock|anaphylaktischen Schock]], aber auch Reaktionen, die sich nicht klinisch manifestieren, aber die Aktivität von Asparaginase beeinflussen.

Außerdem sind Fälle von [[Pankreatitis]] und Leberfunktionsstörungen bekannt sowie [[Koagulopathie]]. Da Asparaginase die Proteinsynthese beeinflusst, beeinflusst es auch die Synthese von [[Gerinnungsfaktoren]]. Dies kann Blutungen oder Thrombose verursachen.

Asparaginasetherapie kann zu einem erhöhten Blutzuckerspiegel führen.

== Wirkungsmechanismus ==
Gesunde Zellen können eigenes Asparagin herstellen. Leukämische Zellen (Lymphoblasten) bei der ALL können dies nicht. Sie sind daher abhängig von zirkulierendem Asparagin.
Das macht man sich in der Behandlung mit Asparaginase zunutze. Asparaginase katalysiert die Spaltung von Asparagin in Asparaginsäure und [[Ammonium]] und sorgt so für eine niedrige Asparaginkonzentration im [[Blut]].
So bekommen die leukämischen Zellen nicht mehr genug Asparagin, um zu überleben.

== Anwendung in der Lebensmittelindustrie ==
Asparaginase wird zur Verringerung des [[Acrylamid]]gehalts in Lebensmitteln eingesetzt. Asparagin ist eines der [[Edukt]]e von Acrylamid. Neben der etablierten Verwendung von Asparaginasen aus ''[[Gießkannenschimmel|Aspergillus]]-''Arten können auch Asparaginasen aus [[Bakterien]] oder [[Hefen]] verwendet werden. Die Anwendung erfolgt meist beim [[Blanchieren]], um das Durchdringen der [[Zellwand]] zu ermöglichen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.fooddrinkeurope.eu/wp-content/uploads/2021/05/FoodDrinkEurope_Acrylamide_Toolbox_2019.pdf |titel=Acrylamide Toolbox 2019 |werk=fooddrinkeurope.eu |hrsg=FoodDrinkEurope |datum=2019 |abruf=2022-03-22 |format=PDF |sprache=en}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Agnieszka Tajner-Czopek, Agnieszka Kita, Elżbieta Rytel |Titel=Characteristics of French Fries and Potato Chips in Aspect of Acrylamide Content—Methods of Reducing the Toxic Compound Content in Ready Potato Snacks |Sammelwerk=Applied Sciences |Band=11 |Nummer=9 |Datum=2021-01 |Seiten=3943 |DOI=10.3390/app11093943 |Sprache=en }}</ref> In der [[Europäische Union|Europäischen Union]] ist der Einsatz von Asparaginase zur Senkung des Acrylamidgehaltes in einigen Getreideprodukten, Kartoffelprodukten und Kaffee seit 2017 gesetzlich vorgeschrieben.<ref>{{EU-Verordnung|2017|2158|titel=der Kommission vom 20. November 2017 zur Festlegung von Minimierungsmaßnahmen und Richtwerten für die Senkung des Acrylamidgehalts in Lebensmitteln |abruf=2022-03-22}}. In: ''[[Amtsblatt der Europäischen Union]].'' L, Nr. 304, 21. November 2017, S. 24–44.</ref>

== Sonstiges ==
Die Aufnahme in den Therapiealltag fand in den 1960er Jahren statt. In den USA erfolgte die Zulassung 1978 unter dem Namen ''Elspar''.<ref>Database [https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm FDA-Approved Drugs]. Abgerufen am 20. Juli 2021.</ref>

== Studien ==
* Sallan et al. (Signifikante Verbesserung des Krankheitsfreien Überlebens)
* EORTC (Vergleich von L-Asparaginase gewonnen aus ''E. coli'', bzw. Erwinia Chrysanthemi)
* Desai et al. (Studie zum krankheitsfreien Überleben bei Kindern mit akuten Leukämien und Non-Hodgkin-Lymphom)<ref>{{Literatur|Autor=R.H. Adamson, S. Fabro |Titel=Antitumor activity and other biologic properties of L-asparaginase (NSC-109229)-a review |Sammelwerk=Cancer Chemother Rep |Band=52 |Nummer=6 |Seiten=617–626 |Datum=1968-10 |PMID=4895425 |Sprache=en }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=R.L. Capizzi, J.R. Bertino, R.E. Handschumacher |Titel=L-asparaginase |Sammelwerk=Annu. Rev. Med. |Band=21 |Nummer= |Seiten=433–444 |Datum=1970 |PMID=4913953 |DOI=10.1146/annurev.me.21.020170.002245 |Sprache=en }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=S.E. Sallan, B.M. Cammita, J.R. Cassady, D.G. Nathan, E. Frei |Titel=Intermittent combination chemotherapy with adriamycin for childhood acute lymphoblastic leukemia: clinical results |Sammelwerk=Blood |Band=51 |Nummer=3 |Seiten=425–433 |Datum=1978-03 |PMID=272207 |Sprache=en }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=M.D. Amylon, J. Shuster, J. Pullen et al. |Titel=Intensive high-dose asparaginase consolidation improves survival for pediatric patients with T cell acute lymphoblastic leukemia and advanced stage lymphoblastic lymphoma. A Pediatric Oncology Group study |Sammelwerk=Leukemia |Band=13 |Nummer=3 |Seiten=335–42 |Datum=1999-03 |PMID=10086723 |Sprache=en }}</ref>

== Varianten ==
=== Pegaspargase ===
{{Hauptartikel|Pegaspargase }}
Pegaspargase ist eine [[PEGylierung|PEGylierte]] rekombinante L-Asparaginase aus ''[[Escherichia coli]]''.

=== Crisantaspase ===
'''Crisantaspase''' (Asparaginase ''Erwinia chrysanthemi'') wurde in Deutschland 1990 unter dem Namen ''Erwinase'' zugelassen als Bestandteil einer krebshemmenden Kombinationstherapie bei ALL im Kindes- und Erwachsenenalter hauptsächlich bei Patienten, die überempfindlich auf L-Asparaginase aus ''Escherichia coli'', entweder nativ oder pegyliert (Pegaspargase), reagieren.<ref>{{Literatur |Autor=Jazz Pharmaceuticals |Hrsg=Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte |Titel=Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) – Erwinase Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung |Datum=2019-10}}</ref> ''Erwinia chrysanthemi'' (Name seit 2005 ''[[Dickeya dadantii]]''<ref>{{Literatur |Autor=Régine Samson et al. |Titel=Transfer of Pectobacterium chrysanthemi (Burkholder et al. 1953) Brenner et al. 1973 and Brenneria paradisiaca to the genus Dickeya gen. nov. as Dickeya chrysanthemi comb. nov. and Dickeya paradisiaca comb. nov. and delineation of four novel species, Dickeya dadantii sp. nov., Dickeya dianthicola sp. nov., Dickeya dieffenbachiae sp. nov. and Dickeya zeae sp. nov |Sammelwerk=International Journal of Systematic and Evolutionary Microbiology |Band=55 |Datum= |Seiten=1415–1427 |DOI=10.1099/ijs.0.02791-0 |Sprache=en }}</ref>) ist ein gramnegatives Bakterium aus der Familie der [[Pectobacteriaceae]]. Im Jahr 2019 wurde über anhaltende Lieferprobleme für Crisantaspase berichtet.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/pharmazie/erwinase-nur-noch-als-einzelimport-lieferengpaesse/ |titel=Erwinase: Nur noch als Einzelimport |werk=Apotheke adhoc |abruf=2021-07-20}}</ref>

Im Juni 2021 wurde eine rekombinant hergestellte Crisantaspase als ''Rylaze'' ([[Jazz Pharmaceuticals]]) in den USA zugelassen zur Behandlung der ALL und des lymphoblastischen [[Lymphom]]s bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten, die allergisch gegen die von ''E. coli'' abgeleiteten Asparaginase-Produkte sind. Das Mittel wird im Rahmen einer Kombinationstherapie mit anderen Arzneimitteln verabreicht und intramuskulär injiziert. Der Wirkstoff ist identisch mit der nativen L-Asparaginase ''Erwinia chrysanthemi'' und wird durch Fermentation mittels eines gentechnisch veränderten ''[[Pseudomonas fluorescens|Pseudomonas-fluorescens]]''-Bakteriums hergestellt, das die für Crisantaspase kodierende [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] enthält.<ref name="label-rylaze">{{Literatur |Autor=Jazz Pharmaceuticals |Hrsg=FDA |Titel=Rylaze – Prescribing Information |Datum=2021-06 |Sprache=en |Online=https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2021/761179s000lbledt.pdf |Format=PDF |KBytes=}}</ref> Das Analogpräparat war zuvor weltweit knapp geworden.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-component-treatment-regimen-most-common-childhood-cancer |titel=FDA Approves Component of Treatment Regimen for Most Common Childhood Cancer |datum=2021-06-30 |abruf=2021-07-20 |sprache=en }}</ref> Im Juli 2023 folgte die Zulassung in der EU unter dem Präparatenamen ''Enrylaze''.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/enrylaze ''Enrylaze''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur, abgerufen am 7. Oktober 2023.</ref>

Die Wirksamkeit von Crisantaspase wurde in der offenen, multizentrischen Studie JZP458-201 mit mehreren Kohorten mit insgesamt 102 Patienten untersucht, die entweder eine Überempfindlichkeit gegen von ''E. coli'' abgeleitete Asparaginasen hatten oder eine stille Inaktivierung erlebten.
Die Bestimmung der Wirksamkeit basierte auf dem Nachweis des Erreichens und der Aufrechterhaltung der [[Nadir (Medizin)|Nadir]]-Serum-Asparaginase-Aktivität (NSAA) oberhalb eines bestimmten Levels an Asparaginase-Aktivität. Die Studie ergab, dass die empfohlene Dosierung bei 94 % der Patienten das Ziel für die Asparaginase-Aktivität erreichte.<ref name="label-rylaze" />

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Crisantaspase gehören Überempfindlichkeitsreaktionen, Pankreastoxizität, Blutgerinnsel, Blutungen und Lebertoxizität.<ref name="label-rylaze" />

=== Calaspargasepegol ===
[[Calaspargasepegol]] ist eine rekombinante, variante und PEGylierte Form der L-Asparaginase 2 des Stamms K12 von ''Escherichia coli''.

== Weblinks ==
* {{DrugBank |DB00023}}
* Drugs.com: [http://www.drugs.com/cons/Asparaginase.html Asparaginase Injection consumer information]
* {{Sigma-Aldrich|SIGMA|A3809|Name=Asparaginase from Escherichia coli|Abruf=2011-06-16}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{Normdaten|TYP=s|GND=4143212-5}}

[[Kategorie:Hydrolase]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]

Asparaginase - Versionsgeschichte

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