imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

2026-03-01T14:16:30Z

top: Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB

Neue Seite

{{Infobox Protein
|Name =
|Bild = Aromatase 1TQA.png
|Bild_legende = Bändermodell nach {{PDB|1TQA}} (theoret.)
|PDB = {{PDB2|3EQM}}
|Groesse = 502 Aminosäuren
|Kofaktor =
|Precursor =
|Struktur = Membranprotein (ER)
|Isoformen =
|HGNCid = 2594
|Symbol = CYP19A1
|AltSymbols =
|OMIM = 107910
|UniProt = P11511
|MGIid =
|CAS =
|CASergänzend =
|ATC-Code = 
|DrugBank =
|Wirkstoffklasse =
|TCDB =
|TranspText =
|EC-Nummer = 1.14.14.1
|Kategorie = Oxidoreduktase
|Peptidase_fam =
|Inhibitor_fam =
|Reaktionsart = Hydroxylierung, Dehydrierung, Deformylierung
|Substrat = Androstendion/Testosteron + 3NADPH/H+ + 3O2
|Produkte = Östron/Östradiol + 3NADP+ + 4H2O + Formiat
|Homolog_fam =
|Taxon = [[Wirbeltiere]]<ref>[http://omabrowser.org/cgi-bin/gateway.pl?f=DisplayGroup&p1=P11511 Homologe bei OMA]</ref>
|Taxon_Ausnahme =
|Orthologe =
}}
Die '''Aromatase''' (auch '''CYP19A1''') ist das [[Enzym]], das in [[Wirbeltiere]]n die Umsetzung von [[Testosteron]] zu [[Estradiol|Östradiol]] bzw. von [[Androstendion]] zu [[Östron]] [[Katalyse|katalysiert]]. Diese [[Aromatisierung (Chemie)|Aromatisierung]] von [[Androgene]]n ist der entscheidende letzte Schritt bei der Biosynthese der [[Östrogene]].

Aromatase, auch ''Östrogen-Synthase'' genannt, ist eine [[Monooxygenase]] ({{EC|1.14.14.1}}), die [[Häm]] als [[Kofaktor (Biochemie)|Kofaktor]] nutzt und zur [[Cytochrom P450]]-Familie 19 zählt. Das daher als CYP19A1 bezeichnete Protein ist in der Membran des [[Endoplasmatisches Reticulum|Endoplasmatischen Retikulums]] (ER) von Zellen verschiedener Gewebe lokalisiert. Es findet sich in den [[Gonade]]n, der [[Plazenta]], der [[Brustdrüse]], dem [[Fettgewebe]] und auch im [[Gehirn]] sowie in [[Haut]], [[Knochen]] und [[Blutgefäß]]en. [[Mutation]]en im ''CYP19A1''-[[Gen]] können zu erblichem [[Aromatase-Mangel|Aromatasemangel]] oder [[Aromatase-Exzess-Syndrom|-überschuss]] führen.<ref>{{UniProt|P11511}}</ref>

== Katalysierte Reaktionen ==
[[Datei:Androstendion.svg|155px|alt=|Androstendion]] → [[Datei:19-Hydroxyandrostendion.svg|155px|alt=|19-OH-Androstendion]] → [[Datei:19-Oxoandrostendion.svg|155px|alt=|19-Oxo-Androstendion]] →[[Datei:Estron.svg|165px|alt=|Estron]]

[[Androstendion]] wird über 19-OH-Androstendion und 19-Oxo-Androstendion zu [[Estron]] (E1) aromatisiert.

[[Datei:Testosteron.svg|155px|alt=|Testosteron]] → → → [[Datei:Estradiol.svg|165px|alt=|Estradiol]]

[[Testosteron]] wird auf ähnliche Weise zu [[Estradiol]] (E2) umgesetzt.

== Die Geschichte der Aromatase ==

Die Aromatase ist das entscheidende Enzym bei der Biosynthese von Östrogenen, den sogenannten weiblichen Geschlechtshormonen. Schon in den 1930er Jahren wurde bekannt, dass sich Androgene (C19-Steroide) in Östrogene (C18-Steroide) umwandeln lassen. Bei der [[Aromatisierung (Chemie)|Aromatisierung]] des [[Lokant#Normal gesetzte lateinische Großbuchstaben|A-Ringes]] wird der C19-[[Substituent]] in der 10-Position als [[Formiat]] abgespalten. Als Quelle der Aromatase-Aktivität dienten in diesen frühen Jahren der Forschung Gewebsextrakte von Schweine-Nebennieren. Bevor das Enzym selbst charakterisiert werden konnte, wurden Zwischenstufen der Aromatisierung identifiziert, so 19-Hydroxy-Androstendion und 19-Oxo-Androstendion (siehe Abbildung oben).<ref name="santen" />
[[Datei:Trimethyl steroid-nomenclature.svg|mini|[[Kohlenstoff]]-Gerüst der [[Steroide]]]]
[[Datei:Aromatase mechanism.png|mini|Die Aromatase katalysiert einen mehrschrittigen Reaktionsablauf. Dabei wird die Methylgruppe (C19) oxidiert und schließlich abgespalten sowie der A-Ring aromatisiert.]]

Die Analyse der Biochemie und der Funktion dieses Enzyms war mit der Suche nach Hemmstoffen der Aromatase-Funktion verbunden. Denn in den 1970er Jahren wurde nicht nur festgestellt, dass Aromatase auch außerhalb von Gonaden und Nebenniere [[Genexpression|exprimiert]] wird: u. a. im Fettgewebe und in der Brustdrüse sowie in Brustkrebszellen. Sondern auch, dass Estradiol ein Wachstumsfaktor von Brustkrebszellen ist, der von den Krebszellen und dem Drüsengewebe selbst gebildet wird. 

Ein alternativer Weg für das Vorkommen von Östrogen bzw. Östradiol im Brustdrüsengewebe ist eine Abspaltung von Sulfat aus Östron-Sulfat durch eine im Gewebe exprimierte Sulfatase. Mit radioaktiv markiertem Östron-Sulfat ließ sich in Brusttumoren von Nagern zeigen, dass nur etwa 20 bis 50 % des Östrons in der weiblichen Brust durch die Wirkung der Sulfatase auf das im Blut zirkulierende Östron-Sulfat entstanden waren; die übrigen 80–50 % mussten daher durch Androstendion-Umwandlung entstanden sein.

Die Östrogen-Neubildung konnte durch ''ex-vivo''-Versuche mit radioaktiv markiertem Androstendion bewiesen werden. Ein am C19-Kohlenstoff von Androstendion eingebautes radioaktives [[Wasserstoff|H]]-Isotop ([[Tritium]]) half, die [[Oxidoreduktasen|Oxidoreduktase-Aktivität]] der Aromatase nachzuweisen als Verlust der Radioaktivität infolge Oxidationsreaktionen. In einem mehrschrittigen Reaktionsablauf bewirkt das Enzym als [[Monooxygenase]] die stufenweise Aufnahme dreier Sauerstoff-Moleküle an C19, unter Zuhilfenahme der [[NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase]] und [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADPH]] (siehe nebenstehende Abbildung).

In den 1980er Jahren war dann die Isolierung des menschlichen Aromatase-Proteins aus Plazenta-[[Mikrosom]]en möglich. Am isolierten Protein wurde seine enzymatische Wirkung für die Umwandlung von Androstendion in Östrogen nachgewiesen. Damit wurde bewiesen, dass die mehrstufige Reaktion durch ein einzelnes Protein katalysiert wird. Mit Hilfe von [[Polymerase-Kettenreaktion|PCR]] sowie molekularbiologischer [[Klonierung]] und Sequenzierung wurde schließlich die Aromatase-Sequenz erhalten. Das zugehörige Gen wurde anschließend auf [[Chromosom 15]] [[Genlocus|Genort]] q21.2 lokalisiert.

== Aromatase-Evolution ==

Die Bildung von Östrogenen aus Androgenen mit Hilfe der Aromatase galt lange als charakteristisches Merkmal von Wirbeltieren. Befunde in Muscheln, in denen Östrogene identifiziert wurden, und die Sequenzierung von Aromatase-ähnlichen Genen in weiteren Nicht-Wirbeltieren haben den [[Vertebraten]]-Ursprung der Aromatase anzweifeln lassen. Bis heute allerdings sind keine wirklichen Aromatasen in Invertebraten genetisch und funktionell charakterisiert. Tiwary und Li<ref name="Tiwary" /> haben zwar im Jahre 2009 eine parallele Evolution von Androgenrezeptor und Aromatase postuliert, die verwendeten [[Invertebraten]]-Sequenzen werden aber von Reitzel und Tarrant<ref name="Reitzel" /> als ungeeignet für die Analyse abgelehnt.

Es sollte auch bedacht werden, dass Östrogene vom Cholesterin ausgehend über Pregnenolon, Progesteron, Testosteron gebildet werden. Schon die Umwandlung von Cholesterin zu Pregnenolon durch das dabei notwendige seitenkettenspaltende Enzym [[CYP11A1]] ist vertebratenspezifisch. Die Bildung von Östrogenen aus Cholesterin benötigt also insgesamt fünf Enzyme. Diese fünf Enzyme sind bei Fischen und danach allen anderen Wirbeltieren vorhanden und funktionell. Für Nicht-Wirbeltiere ist die Beweiskette dagegen äußerst lückenhaft. Mal gibt es eine Enzymaktivität, aber weder Protein noch Gen; mal gibt es ein Gen, aber kein funktionelles Protein. Dabei liegt die Betonung auf '''ein''' und nicht fünf. Es bleibt daher abzuwarten, ob sich je ein Invertebraten-[[Ortholog]] für die Aromatase findet.

== Struktur und Funktion der Aromatase ==

Die Aromatase ist wie die assoziierte [[NADPH-Cytochrom-P450-Oxidoreduktase]] (POR) ein membranassoziiertes Protein im Endoplasmatischen Retikulum. POR bindet [[Nicotinamidadenindinukleotidphosphat|NADPH]]/H+ und aktiviert über die [[Flavin-Adenin-Dinukleotid|FAD]]- und [[Flavinmononukleotid|FMN]]-[[Coenzym|Kofaktoren]] unmittelbar das aktive Zentrum der Aromatase, die dann den aktiven Sauerstoff für den Angriff am C19-Kohlenstoffatom von Androgenen zur Verfügung stellt.

Das Aromatase-Gen auf Chromosom 15 hat neun [[Genetischer Code|codierende]] [[Exon]]e (2 bis 10) und mehrere Varianten für das nichttranslatierte Exon 1. Unter dem Einfluss gewebsspezifischer [[Transkriptionsfaktor]]en wird die Aromatase-RNA-Transkription an unterschiedlichen Stellen initiiert. Die nachfolgende Aufstellung fasst den Aromatase-[[Promotor (Genetik)|Genpromotor]] zusammen und beschreibt die Reihenfolge der verschiedenen Startstellen in der Reihenfolge von am weitesten vom codierenden Exon 2 entfernt bis dem Exon 2 am nächsten; die Zahlen in Klammern geben den Abstand (in [[Kilobase]]n) zum nächsten Startpunkt an:
* Plazenta (major) 1.1 (15 kb)
* Plazenta (minor 2) 2a (5 kb)
* Haut/Fettgewebe 1.4 (30 kb)
* Fötalgewebe 1.5 (7 kb)
* Endothelzellen/Brustkarzinom 1.7 (3 kb)
* Gehirn 1.f (20 kb)
* Plazenta (minor 1) 1.2 (12 kb)
* Knochen 1.6 (0,5 kb)
* Fettgewebe/Brustkrebs 1.3 (0,2 kb)
* Ovar/Hoden/Brustkrebs/Endometriose PII (0 kb)
Insgesamt umspannt das Gen etwa 120 kb (Kilobasenpaare). Diese Aufstellung zeigt auch, in welchen menschlichen Geweben die Aromatase exprimiert wird.

== Funktion der Aromatase in den verschiedenen Geweben ==

=== In den Ovarien ===

In vielen [[Wirbeltiere]]n, von [[Fische]]n über [[Vögel]] bis hin zu [[Säuger]]n, ist die Aromatase ein spezielles Protein der [[Gonaden]] (und des Gehirns). Menschliche [[Granulosazelle]]n in prä-ovulatorischen (sprungbereiten) [[Follikelsprung#Physiologie|Follikeln]] exprimieren die Aromatase wesentlich stärker als die Zellen kleinerer Follikel. Beim Menschen und in Nagern wurde Aromatase auch im [[Gelbkörper]] gefunden. In den [[Hoden]] findet sich die Aromatase vor der [[Pubertät]] in [[Sertoli-Zelle]]n und später bei erwachsenen Männern in [[Leydig-Zelle]]n. Auch in verschiedenen [[Spermien]]-Reifungsstadien von Nagern wurde Aromatase identifiziert.<ref name="conley">{{cite journal |journal=Reproduction |year=2001 |volume=121 |pages=685–695; |title=Mammalian aromatases |author=Alan Conley, Margaret Hinshelwood |pmid=11427156 |doi= |url= |language=en}}</ref>

Das präovulatorische Östradiol ist das Wachstumshormon für die [[Uterus]]-Schleimhaut, das [[Endometrium]]. Unter dem E2-Einfluss bereitet sich diese darauf vor, das befruchtete Ei aufzunehmen. Wenn nach dem [[Eisprung]] und ohne die Progesteron-Bildung aus dem [[Trophoblast]] auch der Gelbkörper die E2-Bildung einstellt, verkümmert das Endometrium und wird bei der [[Monatsblutung]] abgestoßen.

=== Lektionen aus Patienten bzw. Aromatase-Genknock-out-Mäusen bzw. -überexprimierenden Mäusen ===

Patientinnen mit Aromatase-Defekten haben bei der Geburt keine eindeutig männlichen oder weiblichen Gonaden, entwickeln in der Pubertät eine [[Amenorrhoe|Amenorrhö]], fehlende Entwicklung einer weiblichen Brust, einen hypergonadotrophen Hypogonadismus und zystische Ovarien. Da mit Östradiol-Gabe die Symptome begrenzt werden können, fehlen [[Langzeit-Experiment|Langzeituntersuchungen]] zu diesem Krankheitsbild.

Betroffenen Männern (bis 2006 sieben bekannte Fälle) fehlt jegliches Östradiol, sie besitzen aber normale Mengen an Testosteron und Gonadotropinen. Damit einher geht ein abnorm großes Wachstum mit verzögerter Knochenreifung und Epiphysenschließung. Außerdem kommt es zu Osteoporose mit Knochenschmerz und ''genu valgum''. Auch erhöhtes Insulin, gestörter Lipidstoffwechsel oder fehlende Fruchtbarkeit wurden beschrieben.<ref name="jones">{{cite journal |journal=Trends Endocrinol Metab. |year= 2006 |volume=17 |issue=(2) |pages=55–64. |title=Of mice and men: the evolving phenotype of aromatase deficiency. |author=ME. Jones, WC. Boon, J. Proietto, ER. Simpson |pmid=16480891 |doi= |url=|language=en}}</ref>

Mäuse mit ausgeschaltetem Aromatase-Gen (Genknock-out-Mäuse) zeigten u. a. Gehirndefekte, Gedächtnisstörungen, Autoimmunität mit Lymphozyten-Vermehrung, Verkleinerung des Thymus mit geringerer Zelldichte, Insulin-Resistenz, mit dem Altern ansteigende Adipositas, erhöhte Cholesterol-, Blutlipoprotein- und Triglycerid-Werte, abnehmende Knochenlänge und -dichte, verringerte Aggression gegen männliche Störenfriede, aber verstärkte Aggressivität gegen paarungsbereite Weibchen.<ref name="jones" /><ref name="li">{{cite journal |journal=General and Comparative Endocrinology |volume=159 |year=2008 |pages=1–9 |title=Impact of androgen/estrogen ratio: Lessons learned from the aromatase over-expression mice |author=Xiangdong Li, Nafis Rahman |pmid=18762187 |doi= |url=|language=en}}</ref>

== Aromatasehemmer ==
Aromatasehemmer können die Bildung von [[Östrogene]]n im Muskel- und Fettgewebe blockieren und werden daher bei der Behandlung von hormonempfindlichem [[Brustkrebs]] eingesetzt. Da die Östrogenproduktion in den Eierstöcken von Aromatasehemmern nicht unterbunden wird, sind diese nur für Frauen nach der [[Menopause]] oder nach operativer Entfernung oder medikamentöser Blockade der Eierstöcke geeignet. Therapeutisch genutzte [[Arzneistoff]]e sind [[Anastrozol]], [[Letrozol]] und [[Exemestan]].
Aromatasehemmer werden bei Brustkrebserkrankungen eingesetzt, deren Entstehung und Verlauf häufig durch das weibliche Sexualhormon Östrogen beeinflusst wird. Speziell bei fortgeschrittenen Brustkrebserkrankungen von Frauen nach den Wechseljahren werden Aromatasehemmer dann eingesetzt, wenn der Krebs nicht oder nicht ausreichend auf eine Behandlung mit Antiöstrogenen (Tamoxifen) ansprach. Da diese Medikamente das Risiko für eine [[Osteoporose]] erhöhen, sollte vor der Therapie eine entsprechende Basisdiagnostik durchgeführt werden.<ref>AWMF S-III Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe (DGGG) zum Mammakarzinom</ref>

Die häufigsten Nebenwirkungen der Aromatasehemmer sind Gelenksbeschwerden. Diese [[Arthralgie]]n treten bei bis zu 50 % der behandelten Patientinnen auf, können jedoch mit regelmäßigem Sport (Kraft- und Ausdauertraining) etwas gelindert werden,<ref>[https://ecancer.org/en/news/4905-sabcs-2013-exercise-improves-drug-associated-joint-pain-in-breast-cancer-survivors ''Exercise Improves Drug-associated Joint Pain in Breast Cancer Survivors''.] SABCS.</ref> um ein frühzeitiges Therapieende zu verhindern.
Auch Bodybuilder setzen – insbesondere bei künstlicher Testosteronzufuhr – Aromatasehemmer ein, um die durch den erhöhten Testosteronspiegel verstärkte Umsetzung in Östrogene zu unterbinden. Die [[World Anti-Doping Agency]] (WADA) listet Aromatasehemmer in der Kategorie S4 der verbotenen [[Doping]]mittel auf; explizit aufgeführt werden Anastrozol, Letrozol, [[Aminoglutethimid]], Exemestan, Formestan und Testolacton.<ref>''Die Verbotsliste 2009 – Internationaler Standard''. [[Nationale Anti-Doping Agentur Deutschland|NADA]], S. 5; [http://www.nada-bonn.de/fileadmin/user_upload/nada/Downloads/Listen/Verbotsliste_WADA_2009_-_deutsche_Fassung.pdf nada-bonn.de] (PDF; 165 kB).</ref>

== Literatur ==
* V. J. Assikis, A. Buzdar: ''Recent advances in aromatase inhibitor therapy for breast cancer.'' In: ''Seminars in Oncol.'', 29 (3 Suppl. 11), 2002, S. 120–128.
* {{cite journal |author=CE. Roselli, M. Liu, PD. Hurn |title=Brain aromatization: classic roles and new perspectives |journal=Semin. Reprod. Med. |volume=27 |issue=3 |pages=207–17 |year=2009 |month=May |pmid=19401952 |doi=10.1055/s-0029-1216274 |url=|language=en}}
* {{cite journal |author=LS. Adams, S. Chen |title=Phytochemicals for breast cancer prevention by targeting aromatase |journal=Front. Biosci. |volume=14 |issue= |pages=3846–63 |year=2009 |pmid=19273315 |doi= |url=|language=en}}

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Steroidhormon-Stoffwechsel|Steroidhormon-Stoffwechsel}}
* {{Orphanet |ID=91 |Name=Aromatase-Mangel }}
* [https://reactome.org/content/detail/R-HSA-193143 ''Testosterone is converted to estradiol''.] Jassal / reactome.
* [https://reactome.org/content/detail/R-HSA-193060 ''Androstenedione is converted to estrone by Aromatase (CYP19A1)''.] Jassal / reactome.

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="santen">
{{cite journal |author=RJ. Santen, H. Brodie, ER. Simpson, PK. Siiteri, A. Brodie |title=History of aromatase: saga of an important biological mediator and therapeutic target |journal=Endocr. Rev. |volume=30 |issue=4 |pages=343–375 |year=2009 |month=June |pmid=19389994 |doi=10.1210/er.2008-0016 |language=en}}
</ref>
<ref name="Tiwary">
{{Cite journal| doi = 10.1093/molbev/msn233| volume = 26| issue = 1| pages = 123–129| last = Tiwary| first = Basant| coauthors = Wen-Hsiung Li| title = Parallel evolution between aromatase and androgen receptor in the animal kingdom| journal = Molecular Biology and Evolution| date = 2009-01| pmid = 18936441 |language=en}}
</ref>
<ref name="Reitzel">
{{Cite journal| doi = 10.1093/molbev/msq129| last = Reitzel| first = Adam M| coauthors = Ann M Tarrant| title = Correlated evolution of androgen receptor and aromatase revisited| journal = Molecular Biology and Evolution| date = 2010-05-21| pmid = 20494939|language=en}}
</ref>
</references>

[[Kategorie:Steroidhormonbiosynthese]]
[[Kategorie:Cytochrom P450]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 15 (Mensch)]]

Aromatase - Versionsgeschichte

imported>Antonsusi: /* top */ Vorlagenfix: Entferne veraltete Parameter mit AWB