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[[Datei:Antisense DNA oligonucleotide.png|mini|Translationshemmung durch Antisense-RNA]]
Die '''Antisense-RNA''' ('''aRNA'''), auch '''natürliches Antisense Transkript (NAT)''' genannt,<ref>{{Literatur |Autor=Farzaneh Modarresi, Mohammad Ali Faghihi, Miguel A Lopez-Toledano, Roya Pedram Fatemi, Marco Magistri |Titel=Inhibition of natural antisense transcripts in vivo results in gene-specific transcriptional upregulation |Sammelwerk=Nature Biotechnology |Band=30 |Nummer=5 |Datum=2012-05 |Seiten=453–459 |DOI=10.1038/nbt.2158 |PMC=4144683 |PMID=22446693}}</ref> ist eine einzelsträngige [[RNA]], die [[Basenpaar|komplementär]] zu einer proteincodierenden Messenger-RNA ([[mRNA]]) ist. Man ordnet die aRNA den lncRNAs bzw. ncRNAs zu.<ref>{{Literatur |Autor=Jian-zhong Xu, Jun-lan Zhang, Wei-guo Zhang |Titel=Antisense RNA: the new favorite in genetic research |Sammelwerk=Journal of Zhejiang University-SCIENCE B |Band=19 |Nummer=10 |Datum=2018-10 |Seiten=739–749 |DOI=10.1631/jzus.B1700594 |PMC=6194357 |PMID=30269442}}</ref> Sie spielt in Zellen bei Regulationsprozessen eine wichtige Rolle,<ref>{{Literatur |Autor=Yutaka Eguchi, Tateo Itoh, Jun-ichi Tomizawa |Titel=Antisense RNA |Sammelwerk=Annual Review of Biochemistry |Band=60 |Nummer=1 |Datum=1991-06 |Seiten=631–652 |DOI=10.1146/annurev.bi.60.070191.003215}}</ref> wird aber auch in der Forschung immer häufiger als Tool für einen [[Knock-down|Gene-Knockdown]] eingesetzt.<ref>{{Literatur |Autor=João F. Menino, Agostinho J. Almeida, Fernando Rodrigues |Titel=Gene Knockdown in Paracoccidioides brasiliensis Using Antisense RNA |Sammelwerk=Host-Fungus Interactions |Band=845 |Verlag=Humana Press |Ort=Totowa, NJ |Datum=2012 |ISBN=978-1-61779-538-1 |Seiten=187–198 |DOI=10.1007/978-1-61779-539-8_12}}</ref>

== Struktur ==
Die Struktur von aRNA ist naturgemäß der von mRNA ähnlich. Allerdings weisen fast alle aRNAs [[Sekundärstruktur]]en, wie [[Haarnadelstruktur|stem-loops]] und teilweise auch komplexere [[Tertiärstruktur]]en, wie [[Pseudoknoten]] zwischen ebendiesen Sekundärstrukturen auf. Diese Strukturelemente bestimmen die Abbaurate durch intrazelluläre [[Ribonukleasen]] und auch die Rate mit welcher sich die aRNA mit der komplementären RNA paart.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=R.W. Simons |Titel=Antisense RNA |Sammelwerk=Encyclopedia of Genetics |Verlag=Elsevier |Datum=2001 |ISBN=0-12-227080-0 |Seiten=83–84 |DOI=10.1006/rwgn.2001.0061}}</ref><ref name=":1">{{Literatur |Autor=E Wagner, S Altuvia, P Romby |Titel=12 Antisense RNAs in bacteria and their genetic elements |Sammelwerk=Advances in Genetics |Band=46 |Verlag=Elsevier |Datum=2002 |ISBN=0-12-017646-7 |Seiten=361–398 |DOI=10.1016/s0065-2660(02)46013-0}}</ref>

== Wirkungsweg ==
Die aRNA kann auf verschiedene Arten und Weisen wirken. Zumeist wirkt sie, indem sie die Translation eines Gens unterbindet. Sie kann aber auch epigenetisch oder aktivierend wirken.

=== Translation ===
Die mRNA wird vom Matrizenstrang der DNA [[Transkription (Biologie)|transkribiert]]. Der Nicht-Matrizenstrang ist somit der codogene Strang. Wird auch dieser – der zum Matrizenstrang komplementäre Strang – transkribiert, entsteht eine zur mRNA komplementäre aRNA. Die aRNA [[Inhibitor|inhibiert]] durch [[Basenpaarung]] mit der komplementären mRNA deren [[Translation (Biologie)|Translation]] in der [[Zelle (Biologie)|Zelle]].

Ein alternativer Wirkungsweg ist die Bindung der aRNA an die Bindestellen von miRNA und die damit einhergehende Stabilisierung der RNA. Es wird vermutet, dass dieser Mechanismus auch bei [[Alzheimer-Krankheit|Alzheimer]] eine Rolle spielt.<ref>{{Literatur |Autor=Mohammad Ali Faghihi, Farzaneh Modarresi, Ahmad M. Khalil, Douglas E. Wood, Barbara G. Sahagan |Titel=Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer's disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase |Sammelwerk=Nature Medicine |Band=14 |Nummer=7 |Datum=2008-07 |Seiten=723–730 |DOI=10.1038/nm1784 |PMC=2826895 |PMID=18587408}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Mohammad Ali Faghihi, Ming Zhang, Jia Huang, Farzaneh Modarresi, Marcel P. Van der Brug |Titel=Evidence for natural antisense transcript-mediated inhibition of microRNA function |Sammelwerk=Genome Biology |Band=11 |Nummer=5 |Datum=2010 |Seiten=R56 |DOI=10.1186/gb-2010-11-5-r56 |PMC=2898074 |PMID=20507594}}</ref> Damit wird die [[Genexpression]] einzelner [[Gen]]e [[Genregulation|reguliert]].

=== Epigenetik ===
Es ist bekannt, dass aRNA auch epigenetisch wirken kann. Hierbei sind zumeist längere aRNAs zu beobachten.<ref>{{Literatur |Autor=Kevin V. Morris, Peter K. Vogt |Titel=Long antisense non-coding RNAs and their role in transcription and oncogenesis |Sammelwerk=Cell Cycle |Band=9 |Nummer=13 |Datum=2010-07 |Seiten=2544–2547 |DOI=10.4161/cc.9.13.12145 |PMC=3040850 |PMID=20581457}}</ref> Dies kann zum Beispiel durch die von aRNA induzierte Methylierung von CpG-Islands im Genom verursacht werden. Ein solcher Effekt wurde zum Beispiel im Zusammenhang mit der Erkrankung [[α-Thalassämie]]<ref>{{Literatur |Autor=Cristina Tufarelli, Jackie A Sloane Stanley, David Garrick, Jackie A Sharpe, Helena Ayyub |Titel=Transcription of antisense RNA leading to gene silencing and methylation as a novel cause of human genetic disease |Sammelwerk=Nature Genetics |Band=34 |Nummer=2 |Datum=2003-06 |Seiten=157–165 |DOI=10.1038/ng1157}}</ref> oder dem [[X-Inaktivierung|Silencing von X-Chromosomen]]<ref>{{Literatur |Autor=Jeannie Lee, Lance S Davidow, David Warshawsky |Titel=Tsix, a gene antisense to Xist at the X-inactivation centre |Sammelwerk=Nature Genetics |Band=21 |Nummer=4 |Datum=1999-04 |Seiten=400–404 |Online=https://www.nature.com/articles/ng0499_400 |Abruf=2019-10-22 |DOI=10.1038/7734}}</ref> nachgewiesen.
[[Datei:Figure 2 Mechanism of gene repression by asRNAs. .png|mini|Epigenetische Wirkungswege von aRNA.]]

=== Aktivierung ===
Es ist auch möglich, dass durch aRNA ein aktivierender Effekt hervorgerufen wird.<ref>{{Literatur |Autor=Vicent Pelechano, Lars M. Steinmetz |Titel=Gene regulation by antisense transcription |Sammelwerk=Nature Reviews Genetics |Band=14 |Nummer=12 |Datum=2013-12 |Seiten=880–893 |DOI=10.1038/nrg3594}}</ref> Dies wird zum Beispiel erzielt, indem die aRNA an die RNA einer [[Haarnadelstruktur|Hairpinstruktur]] bindet und so eine in dieser verborgene [[Shine-Dalgarno-Sequenz]] freilegt und so die Translation ermöglicht.

== Klassifikation ==
Antisense-RNA kann sowohl ein [[Cis-Wirkung|cis]]- als auch [[Trans-Wirkung|trans-wirkendes]] Element darstellen. In ersterem Fall wird die aRNA vom komplementären DNA-Strang transkribiert. So hat man häufig einen sehr hohen Grad oder eine komplette Komplementarität und die aRNA besitzt nur eine einzige Ziel-RNA.<ref name=":1" /><ref>{{Literatur |Autor=Koji Numata, Yuki Okada, Rintaro Saito, Hidenori Kiyosawa, Akio Kanai |Titel=Comparative analysis of cis-encoded antisense RNAs in eukaryotes |Sammelwerk=Gene |Band=392 |Nummer=1–2 |Datum=2007-05 |Seiten=134–141 |DOI=10.1016/j.gene.2006.12.005}}</ref> In letzterem Fall stammt die aRNA von einem weiter entfernten Gen. Sie zeigen meistens einen geringere Grad an Komplementarität, weshalb die gebildeten Komplexe instabiler sind und teilweise [[Chaperon (Protein)|Chaperone]] zur Stabilisierung des Komplexes erforderlich sind und mehrere RNAs das Ziel sein können.<ref>{{Literatur |Autor=Fatemeh Saberi, Mehdi Kamali, Ali Najafi, Alavieh Yazdanparast, Mehrdad Moosazadeh Moghaddam |Titel=Natural antisense RNAs as mRNA regulatory elements in bacteria: a review on function and applications |Sammelwerk=Cellular & Molecular Biology Letters |Band=21 |Nummer=1 |Datum=2016-12 |Seiten=6 |DOI=10.1186/s11658-016-0007-z |PMC=5415839 |PMID=28536609}}</ref>

Neben dieser Einteilung kann eine Einteilung auch entweder nach dem Typ der Interaktion (RNA-DNA, RNA-RNA oder RNA-Protein), der Länge der aRNA (die Grenze wird hier bei 100 bp gezogen) oder nach dem Typ des betroffenen Promotors erfolgen.<ref>{{Literatur |Autor=Marco Magistri, Mohammad Ali Faghihi, Georges St Laurent, Claes Wahlestedt |Titel=Regulation of chromatin structure by long noncoding RNAs: focus on natural antisense transcripts |Sammelwerk=Trends in Genetics |Band=28 |Nummer=8 |Datum=2012-08 |Seiten=389–396 |DOI=10.1016/j.tig.2012.03.013 |PMC=3768148 |PMID=22541732}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=S. K. Ballas, W. C. Sherwood |Titel=Rapid in vivo destruction of Yt(a+) erythrocytes in a recipient with anti-Yta |Sammelwerk=Transfusion |Band=17 |Nummer=1 |Datum=1977-01 |Seiten=65–66 |DOI=10.1046/j.1537-2995.1977.17177128889.x |PMID=841677}}</ref> Zuletzt wird auch teilweise eine Klassifikation nach der Halbwertszeit der aRNA in der Zelle vorgenommen, auch wenn die Bedeutung dieser der der Paarungsrate zwischen aRNA und mRNA untergeordnet ist.<ref name=":0" />

== Verwendung und Vorkommen ==
Antisense-RNA stellt eine natürliche Möglichkeit der Genregulation der [[Proteinbiosynthese]] dar. Beim Menschen gibt es mindestens 1600 Antisense-Gene, beispielsweise der ''Insulin-like growth factor 2 receptor'' (IGF-2). Bei diesem Gen kann, abhängig von [[Imprinting|genetischer Prägung]], ein zweiter [[Promotor (Genetik)|Promotor]] am [[3'-Ende]] des [[Gen]]s aktiv sein, über den Antisense-RNA transkribiert wird. Diese verhindert in der Folge die [[Translation (Biologie)|Translation]] beider [[Allel]]e dieses Gens. Der [[Phänotyp]] folgt also nicht der [[Mendelsche Regeln|mendelschen Vererbungslehre]]. Antisense-Transkript treten bei mehr als 70 % der Gene in cDNA-Datenbanken (Fantom-3, GenBank) auf.<ref>{{Literatur |Autor=RIKEN Genome Exploration Research Group and Genome Science Group (Genome Network Project Core Group) and the FANTOM Consortium |Titel=Antisense Transcription in the Mammalian Transcriptome |Sammelwerk=Science |Band=309 |Nummer=5740 |Datum=2005-09-02 |Seiten=1564–1566 |DOI=10.1126/science.1112009}}</ref>

Eingesetzt wird Antisense-RNA zum Beispiel in der [[Biotechnologie]], beispielsweise bei der kommerziell wenig erfolgreichen [[Flavr-Savr-Tomate|''Flavr-Savr''-Tomate]]. Hier wurde ein künstliches Gen in die Tomate eingebracht, das Antisense-RNA gegen ein am Reifungsprozess beteiligtes Gen produziert, das für das Enzym [[Polygalacturonase]] codiert. Hierdurch kann der Reifungsprozess der sogenannten ''Flavr-Savr''-Tomate verzögert werden.<ref>R. A. Sanders, W. Hiatt: ''Tomato transgene structure and silencing.'' In: ''Nat. Biotechnol.'' Bd. 23, 2005, S. 287–289. PMID 15765076</ref> Ein weiteres Beispiel ist die Kartoffelsorte [[Amflora]], bei der die Technik angewendet wurde, um die [[Amylose]]-Produktion der Kartoffel zu unterdrücken.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.basf.com/global/documents/de/news-and-media/science-around-us/amflora-makes-paper-and-yarn-glossier-and-stronger/BASF_Wissenschaft_populaer_Amflora.pdf |titel=Wissenschaft populär - Ein Infoservice der BASF |titelerg=Amflora verleiht Papier und Garn mehr Glanz und Festigkeit |werk=basf.com |hrsg=BASF |datum=2010-03-02 |format=PDF |sprache=de |abruf=2023-04-09}}{{Internetquelle |url=https://www.basf.com/us/en/media/science-around-us/amflora-makes-paper-and-yarn-glossier-and-stronger.html |titel=Amflora makes paper and yarn glossier and stronger |sprache=en |abruf=2023-04-09}}</ref>

Neben dem Einsatz in der Biotechnologie findet das System der Antisense-RNA zunehmend Verbreitung in der Medizin und Pharmakologie. Das erste Medikament, das auf der Antisense-Technik beruht und für den Verkehr zugelassen wurde, ist das Virostatikum [[Fomivirsen]] gegen das [[Cytomegalievirus]]. Für die Entwicklung von Antisense-RNA-Medikamenten erhielten [[C. Frank Bennett]] (neurodegenerative Erkrankungen) und [[Adrian R. Krainer]] (bei [[Spinale Muskelatrophie|spinaler Muskelatrophie]]) für 2019 den [[Breakthrough Prize in Life Sciences]].

Ziel solcher therapeutischer Ansätze ist die Stilllegung eines Gen durch aRNA. Hierbei gibt es verschiedene Möglichkeiten: Zum wird eine aRNA für eine Art Anti-Gen erzeugt, das dann an die mRNA des Zielgens bindet. Alternativ kann eine 15 bis 20 bp lange aRNA genutzt werden, die eine spezifische Sequenz ansteuert, was meistens bereits ausreichend ist. Eine Möglichkeit ist hierbei, das 5'-Ende der mRNA zu attackieren und so eine Translation komplett zu unterbinden. Genauso gut kann an eine beliebige andere Stelle innerhalb der mRNA gebunden werden, was zumeist dieselbe Effektivität hat.<ref>{{Literatur |Autor=David P. Clark, Nanette J. Pazdernik |Titel=Inherited Defects and Gene Therapy |Sammelwerk=Biotechnology |Verlag=Elsevier |Datum=2016 |ISBN=978-0-12-385015-7 |Seiten=523–564 |DOI=10.1016/b978-0-12-385015-7.00017-x}}</ref>

In der Molekular- und [[Zellbiologie]] wird ''[[in vitro]]'' erzeugte Antisense-RNA für [[In-situ-Hybridisierung]]en eingesetzt.

== Literatur ==
<references />

== Siehe auch ==
* [[Antisense-Oligonukleotid]]
* [[RNA-Interferenz]]
* [[Gen-Silencing]]

== Weblinks ==
* Hamburger Bildungsserver: [http://hamburger-bildungsserver.de/welcome.phtml?unten=/biotech/lebensm/bioleb-313.html Ein gentechnisch verändertes Lebensmittel: Die Flavr Savr-Tomate]
* www.transgen.de: {{Webarchiv |url=http://www.transgen.de/pflanzenforschung/produkteigenschaften/178.doku.html |text=Veränderte Pflanzenentwicklung: Ausgereift - und dennoch länger haltbar. |wayback=20081210123854}} vom 10. Dezember 2008.

[[Kategorie:RNA]]
[[Kategorie:RNAi|!]]

Antisense-RNA - Versionsgeschichte

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