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{{Infobox GO-Terminus
| Typ = P
| GO = 0005125
| Eltern = [[Morphogenese]] der [[Blutgefäße]]
}}

Als '''Angiogenese''' (von {{grcS|ἄγγος|ángos}} „Gefäß“ und {{lang|grc|γένεσις|génesis}} „Entstehung“) bezeichnet man das Wachstum von [[Blutgefäß]]en, durch Sprossungs- oder Spaltungsvorgänge aus bereits vorgebildeten Blutgefäßen. Hiervon zu unterscheiden ist die Neubildung von Blutgefäßen aus [[Endotheliale Vorläuferzelle|Endothelialen Vorläuferzellen]], welche als [[Vaskulogenese]] bezeichnet wird.

== Formen der Neubildung von Blutgefäßen ==
* [[Vaskulogenese]]: Die Neubildung von Gefäßstrukturen durch zirkulierende [[Stammzelle]]n ([[Endotheliale Vorläuferzelle|Angioblasten]]), die sich zu De-novo-[[Endothel]]zellen ausbilden. Diese Form der Gefäßneubildung spielt insbesondere bei der Entwicklung des Gefäßsystems während der Embryonalzeit eine Rolle.<ref name="PMID9109485">W. Risau: ''Mechanisms of angiogenesis.'' In: ''[[Nature]].'' Band 386, Nummer 6626, April 1997, S. 671–674. {{ISSN|0028-0836}}. [[doi:10.1038/386671a0]]. PMID 9109485. (Review).</ref>
* Angiogenese: Ausbildung von neuen Gefäßstrukturen, die eine Endothelzell-Auskleidung sowie auch glatte Muskelzellen und Perizyten aufweisen. Die Angiogenese spielt eine wichtige Rolle als ''Reparatur-Prozess'' bei der [[Wundheilung]].
* [[Arteriogenese]]: Bildung von [[Arterie]]n und kleineren [[Arteriole]]n, die durch Rekrutierung [[Glatte Muskulatur|glatter Muskelzellen]] eine vollständige [[Arterie#Wandaufbau|Gefäßwand]] erhalten. Die Entstehung von Venen erfolgt nach dem gleichen Prinzip.

Unabhängig von ihrem Typ gehören alle Formen der Neubildung von Blutgefäßen im [[Adult|erwachsenen]] Organismus zur [[Neovaskularisation]].<ref>Thomas H. Adair, Jean-Pierre Montani: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53242/ ''Angiogenesis.''] Morgan & Claypool Life Sciences, San Rafael, CA 2010.</ref>
{{Belege fehlen}}
Zunehmend setzt sich heute der Begriff Angiogenese als Überbegriff für alle Formen der Gefäßneubildung durch, da eine Abgrenzung der drei genannten Formen teilweise schwierig ist und das zugrunde liegende Prinzip einheitlich ist. Dabei kann auch nach der Funktion unterschieden werden, mit der regulären Angiogenese und der pathologischen (also krankheitsfördernden) Angiogenese. Letztere kann wiederum unterteilt werden in verstärkte (exzessive Angiogenese, z. B. beim [[Tumor]]wachstum) und unzureichende Angiogenese (insuffiziente Angiogenese, z. B. bei [[Wundheilung]]sstörungen).<ref>{{Internetquelle |url=https://www.pschyrembel.de/Angiogenese/K0QX2 |titel=Pschyrembel Online |abruf=2019-12-19}}</ref>

Es handelt sich um einen komplexen Prozess, bei dem die zur Bildung der Gefäßwände notwendigen [[Endothel]]zellen, [[Perizyt]]en und glatten Muskelzellen durch verschiedene angiogenetische [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], etwa [[Fibroblast Growth Factor]] (FGF) und [[Vascular Endothelial Growth Factor]] (VEGF) aktiviert werden.<ref>{{Literatur |Autor=Michael H. Antoni, Susan Lutgendorf |Hrsg=Ulrike Ehlert, Roland von Känel |Titel=Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie in der Onkologie |Sammelwerk=Psychoendokrinologie und Psychoimmunologie |Band= |Nummer= |Auflage= |Verlag=Springer |Ort=Berlin |Datum=2011 |ISBN=978-3-642-16963-2 |Seiten=293-312}}</ref> Hierbei wird das die Kapillare umgebende [[Bindegewebe]] lysiert (''verdaut''), und es erfolgt eine Wanderung ([[Zellmigration]]) kleiner Zellausläufer in das [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]]. Neue Kapillaren entstehen durch [[Zellproliferation|Proliferation]] (Vermehrung) und Migration (Wanderung) von vorbestehenden Endothelzellen. Die spätere Umwandlung der Kapillaren in [[Arteriole]]n und [[Arterie]]n sowie [[Venole]]n und [[Vene]]n stellt den Abschluss des durch Wachstumsfaktoren ''getriggerten'' Prozesses der Angiogenese dar und wird durch die Aktivierung bestimmter [[Gen]]e festgelegt. Während Mitglieder der Notch-Familie für die Arteriogenese zuständig sind, wird die Bildung der Venen durch den [[Transkriptionsfaktor]] COUP-TFII gesteuert. Die abschließende Wandausbildung wird in beiden Fällen durch [[Fibroblast Growth Factor|FGF]] und [[Platelet Derived Growth Factor]] (PDGF) und [[Angiopoetin]]-1 reguliert.

== Therapeutische Angiogenese ==
[[Datei:Angiogenesis Human Heart 1.jpg|mini|FGF-1 induzierte Angiogenese im humanen Myokard: Links, angiographischer Nachweis von neu gebildeten Gefäßen (''blushing'') im Bereich der Vorderwand des linken Ventrikels. Rechts, Grauwert-Analyse mit Nachweis eines etwa dreifachen Anstiegs der Gefäßdichte im Myokard im Vergleich zur Kontrolle.]]
[[Datei:SPECT LAD.jpg|mini|Stress-[[Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie|SPECT]]-Untersuchung des menschlichen Herzens nach intramyokardialer FGF-1 Applikation: Normalisierung der Durchblutung der Herzvorderwand (3 Monate nach Behandlung).]]
[[Datei:Angiogenesis Human Heart 2.jpg|mini|FGF-1 induzierte Angiogenese im humanen Myokard: Nachweis der Durchblutungsverbesserung nach FGF-1 Injektion in das Myokard mittels Stress-SPECT Untersuchung.]]

Die Angiogenese ist von erheblicher biologischer und medizinischer Bedeutung. Man unterscheidet in der modernen [[Medizin]] zwei Formen der therapeutischen Anwendung des Prinzips ''Angiogenese'':
* Anti-angiogenetische Therapie
* Pro-angiogenetische Therapie

Solide [[Tumor]]en sind abhängig von einem mitwachsenden Kapillarnetz (Tumor-induzierte Angiogenese oder Angio''neo''genese), das den Tumor mit [[Sauerstoff]] und Nährstoffen versorgt. Für das Wachstum eines soliden Tumors über ein Volumen von 1 bis 2 mm³ hinaus, ist die Neubildung von [[Blutgefäß]]en notwendig. Bestimmte Studien haben darauf hingewiesen, dass die im Tumorgewebe gebildeten Gefäße unregelmäßiger und größer sind, was auch mit einer schlechteren Prognose verbunden ist.<ref>{{Literatur |Autor=Vladan Milosevic, Reidunn J. Edelmann, Ingeborg Winge, Carina Strell, Artur Mezheyeuski, Gøril Knutsvik, Cecilie Askeland, Elisabeth Wik, Lars A. Akslen, Arne Östman |Titel=Vessel size as a marker of survival in estrogen receptor positive breast cancer |Sammelwerk=Breast Cancer Research and Treatment |Band=200 |Nummer=2 |Datum=2023-07 |ISSN=0167-6806 |DOI=10.1007/s10549-023-06974-4 |Seiten=293–304 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s10549-023-06974-4 |Abruf=2024-01-20}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Lars Tore Gyland Mikalsen, Hari Prasad Dhakal, Øyvind S. Bruland, Bjørn Naume, Elin Borgen, Jahn M. Nesland, Dag Rune Olsen |Titel=The Clinical Impact of Mean Vessel Size and Solidity in Breast Carcinoma Patients |Sammelwerk=PLOS ONE |Band=8 |Nummer=10 |Datum=2013-11-10 |ISSN=1932-6203 |DOI=10.1371/journal.pone.0075954 |PMC=3795733 |PMID=24146798 |Seiten=e75954 |Online=https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0075954 |Abruf=2024-01-20}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Vladan Milosevic, Reidunn J. Edelmann, Ingeborg Winge, Carina Strell, Artur Mezheyeuski, Gøril Knutsvik, Cecilie Askeland, Elisabeth Wik, Lars A. Akslen, Arne Östman |Titel=Vessel size as a marker of survival in estrogen receptor positive breast cancer |Sammelwerk=Breast Cancer Research and Treatment |Band=200 |Nummer=2 |Datum=2023-07 |ISSN=0167-6806 |DOI=10.1007/s10549-023-06974-4 |Seiten=293–304 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s10549-023-06974-4 |Abruf=2024-01-20}}</ref>

Ohne die Fähigkeit neue Blutgefäße für die Versorgung ausbilden zu können, bleiben die nicht-angiogenen [[Tumor|Neoplasien]] auf eine symptomlose und klinisch nicht relevante Größe beschränkt.<ref name="PMID20363069">N. Almog: ''Molecular mechanisms underlying tumor dormancy.'' In: ''[[Cancer Lett]].'' 294, 2010, S. 139–146. PMID 20363069</ref> Wird die Angiogenese unterdrückt, wird der Zustand der [[Tumor Dormancy]] erreicht. Entsprechend versuchen ''anti-angiogenetische Therapieansätze'' ([[Antiangiogenese]]), die Gefäßversorgung und damit die Durchblutung eines Tumors zu reduzieren/zu blockieren. Die erste Anti-Tumortherapie mit einem VEGF-neutralisierenden monoklonalen [[Antikörper]] ([[Bevacizumab]] – rhuMAb-VEGF) wurde im Jahr 2004 von der FDA bei metastasiertem [[Darmkrebs]]<ref>H. Hurwitz u. a.: ''Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer.'' In: ''[[N Engl J Med]].'' 350, 2004, S. 2335–2342.</ref> zugelassen. Mittlerweile wird der Wirkstoff Bevacizumab auch in der Therapie von [[Brustkrebs]],<ref>Barbara Klencke, Saveri Bhattacharya, Meghna Samant, Julie R. Gralow, Maura N. Dickler, Melody A. Cobleigh, Edith A. Perez, Tamara N. Shenkier, Nancy E. Davidson, Kathy D. Miller: ''Independent review of E2100 progression-free survival (PFS) with the addition of bevacizumab (B) to paclitaxel (P) as initial chemotherapy for metastatic breast cancer (MBC).'' In: ''Journal of Clinical Oncology.'' 2008, Band 26, Nummer 15_suppl, S. 1036 {{DOI|10.1200/jco.2008.26.15_suppl.1036}}.</ref> [[Lungenkrebs]]<ref>A. Sandler u. a.: ''Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer.'' In: ''N Engl J Med.'' 255, 2006, S. 2542–2550.</ref> und [[Nierenkrebs]]<ref>B. Escudier u. a.: ''Bevacizumab plus interferon alfa2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomized, double-blind phase III trial (AVOREN).'' In: ''[[The Lancet]].'' 370, 2007, S. 2103–2111.</ref> eingesetzt. Die Anwendung des Prinzips der Anti-Angiogenese zur Behandlung maligner Tumoren geht wesentlich auf die Forschungsarbeiten von [[Judah Folkman]] zurück, der sich seit den 1970er Jahren intensiv mit Angiogenese und Anti-Angiogenese beschäftigt hatte.<ref>J. Folkman, M. Klagsbrun: ''Angiogenetic factors.'' In: ''[[Science]].'' 235, 1987, S. 442–447.</ref><ref>J. Folkman: ''Fighting cancer by attacking its blood supply.'' In: ''Sci Am.'' 275, 1996, S. 150–154.</ref><ref>O. Benny, O. Fainaru, A. Adini, F. Cassiola, L. Bazinet, I. Adini, E. Pravda, Y. Nahmias, S. Koirala, G. Corfas, R. J. D’Amato, J. Folkman: ''An orally delivered small-molecule formulation with antiangiogenic and anticancer activity.'' In: ''[[Nat Biotechnol]].'' 26(7), Jul 2008, S. 799–807. Epub 2008 Jun 29. PMID 18587385</ref> Der Antikörper [[Ramucirumab]] bindet an den Rezeptor VEGF R2 und verhindert so ebenso die Bildung von Blutgefäßen zur Nährstoffversorgung eines Tumors. Eingesetzt wird Ramucirumab in der [[Therapie]] von [[Magenkrebs]].<ref name="FDA Zulassung">{{Internetquelle |url=http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm394107.htm |titel=FDA approves Cyramza for stomach cancer |hrsg=FDA |sprache=en |abruf=2014-08-25}}</ref>

Die Erforschung ''pro-angiogenetischer Therapieformen'' begann Ende der 1990er Jahre, als erstmals angiogenetische Wachstumsfaktoren zur Behandlung der [[Arteriosklerose]] (insbesondere der [[Koronare Herzkrankheit|Koronaren Herzkrankheit]] (KHK) und der peripheren Verschlusskrankheit (PAVK)) eingesetzt wurden.<ref>M. Simons, R. O. Bonow, N. A. Chronos, D. J. Cohen, F. J. Giordano, H. K. Hammond, R. J. Laham, W. Li, M. Pike, F. W. Sellke, T. J. Stegmann, J. E. Udelson, T. K. Rosengart: ''Clinical trials in coronary angiogenesis: issues, problems, consensus: an expert panel summary.'' In: ''Circulation.'' 102, 2000, S. E73–E86.</ref> Die weltweit erste klinische Studie zur Behandlung von KHK-Patienten wurde 1998 in Deutschland durchgeführt und verwendete den potenten angiogenetischen Wachstumsfaktor [[Fibroblast Growth Factor|FGF]]-1.<ref>B. Schumacher, P. Pecher, B. U. von Specht, T. J. Stegmann: ''Induction of neoangiogenesis in ischemic myocardium by human growth factors.'' In: ''Circulation.'' 97, 1998, S. 645–650.</ref><ref>J. Folkman: ''Angiogenic therapy of the heart.'' In: ''Circulation.'' 97, 1998, S. 628–629.</ref><ref>T. J. Stegmann: ''A human growth factor in the induction of neoangiogenesis.'' In: ''Exp.Opin.Invest.Drugs.'' 7, 1998, S. 2011–2015.</ref><ref>T. J. Stegmann, T. Hoppert: ''Combined local angiogenesis and surgical revascularization for coronary heart disease.'' In: ''Current Intervent. Cardiol. Reports.'' 1, 1999, S. 172–178.</ref> Bis heute (2007) wurde [[Fibroblast Growth Factor|FGF]]-1 in vier abgeschlossenen klinischen Studien untersucht – zur Behandlung der KHK und von chronischen Wundheilungsstörungen; weitere Studien – auch zur Behandlung der PAVK – sind im Gang.<ref>T. J. Stegmann, T. Hoppert, A. Schneider, M. Popp, G. Strupp, R. O. Ibing, A. Hertel: ''Therapeutic angiogenesis: intramyocardial growth factor delivery of FGF-1 as sole therapy in patients with chronic coronary artery disease.'' In: ''CVR.'' 1, 2000, S. 259–267.</ref>

Hinsichtlich der Methodik der pro-angiogenetischen Therapieformen können heute drei Formen unterschieden werden:
* Protein-Therapie
* Gen-Therapie
* Zell-Therapie.

Die ''Protein-Therapie'' setzt Wachstumsfaktoren mit angiogenetischer Potenz ein, allen voran [[Fibroblast Growth Factor]]-1 (FGF-1)<ref>D. M. Ornitz, N. Itoh: ''Fibroblast growth factors''. Genome Biol 2, 2001, S. 1–12.</ref><ref>M. Blaber, J. DiSalvo, K. A. Thomas: ''X-ray crystal structure of human acidic fibroblast growth factor.'' In: ''[[Biochemistry]].'' 35, 1996, S. 2086–2094.</ref><ref>R. Khurana, M. Simons: ''Insights from angiogenesis trials using fibroblast growth factor for advanced arteriosclerotic disease.'' In: ''Trends Cardiovasc. Med.'' 13, 2003, S. 116–122.</ref> und ''[[Vascular Endothelial Growth Factor]]'' (VEGF); mit diesen Wachstumsfaktoren liegen die größten klinischen Erfahrungen vor. Aber auch die Wachstumsfaktoren [[Interleukin]]-8 (IL-8), ''[[Epidermaler Wachstumsfaktor|Epidermal Growth Factor]]'' (EGF), ''platelet-derived endothelial cell growth factor'' (PD-ECFG) und ''[[Platelet Derived Growth Factor]]'' (PDGF) und ''[[Transforming growth factor]]'' (TGF) besitzen eine gewisse angiogenetische Potenz. Die bisherigen Erfahrungen in klinischen Studien insbesondere mit FGF-1 sind vielversprechend: so konnten sowohl neue Gefäße im humanen [[Myokard]], als auch eine myokardiale Durchblutungsverbesserung (einhergehend mit einer Belastungssteigerung der Patienten) nachgewiesen werden.<ref>T. J. Stegmann: ''New Vessels for the Heart. Angiogenesis as New Treatment for Coronary Heart Disease: The Story of its Discovery and Development''. CardioVascular BioTherapeutics, Henderson, Nevada 2004.</ref><ref>L. E. Wagoner, D. D. Snavely, G. A. Conway, E. A. Hauntz, W. H. Merrill: ''Intramyocardial injection of fibroblast growth factor-1 for treatment of refractory angina pectoris: the initial US experience.'' In: ''Circulation.'' 110, 2004, S. 395.</ref><ref>L. E. Wagoner, W. Merrill, J. Jacobs, G. Conway, J. Boehmer, K. Thomas, T. J. Stegmann: ''Angiogenesis Protein Therapy With Human Fibroblast Growth Factor (FGF-1): Results Of A Phase I Open Label, Dose Escalation Study In Subjects With CAD Not Eligible For PCI Or CABG.'' In: ''Circulation.'' 116, 2007, S. 443.</ref>

In ''gentherapeutischen Studien'' wird das einen angiogenetischen Wachstumsfaktor codierende [[Gen]] appliziert – sei es als so genannte ''naked DNA'' ([[Plasmid|Plasmid DNA]]) oder als [[Adenovirus]] vermittelter [[Horizontaler Gentransfer|Gentransfer]]. Vielfache noch ungelöste Probleme belasten die [[Gentherapie]], insbesondere das Problem einer ineffizienten ''gene-transfection'', unerwünschter Immunreaktionen, sowie einer potentiellen Toxizität der als ''carrier'' verwendeten Viren.

Die auf dem ''Transfer'' von verschiedenen Zelltypen basierende ''Zell-Therapie'' befindet sich noch in einem Anfangsstadium der Forschung; es liegen nur Studien mit kleinen Patientenzahlen und mit unterschiedlichen, teilweise sich widersprechenden Ergebnissen vor. Insbesondere die Art und die Zahl (Dosis) der verwendeten Zellen ist ausgesprochen unterschiedlich: so fanden verschiedene Formen der adulten Stammzellen (etwa [[Endotheliale Vorläuferzelle|endotheliale Progenitor Zellen]] (EPCs), [[Hämatopoetische Stammzelle|hämatopoietische Stammzellen]] (HPSCs), [[Mesenchymale Stammzelle|mesenchymale Stammzellen]] (MSCs)) Eingang in erste klinische Pilot-Studien.

== Literatur ==
* V. Milosevic, R. J. Edelmann, J. H. Fosse et al.: ''Molecular Phenotypes of Endothelial Cells in Malignant Tumors.'' In: Lars A. Akslen, Randolph S. Watnick (Hrsg.): ''Biomarkers of the Tumor Microenvironment.'' 2022, S. 31–52. [[doi:10.1007/978-3-030-98950-7_3]].
* Ran Kornowski, Stephen E. Epstein, Martin B. Leon (Hrsg.): ''Handbook of myocardial revascularization and angiogenesis''. Martin Dunitz, London 2000, ISBN 1-85317-782-2.
* Roger J. Laham, Donald S. Baim: ''Angiogenesis and direct myocardial revascularization''. Humana Press, Totowa, NJ 2005, ISBN 1-59259-934-6.
* Mohan K. Raizada, Julian F. Paton, Sergej Kasparov, Michael J. Katovich (Hrsg.): ''Cardiovascular genomics''. Humana Press, Totowa NJ 2005, ISBN 1-58829-400-5.
* Gabor M. Rubanyi (Hrsg.): ''Angiogenesis in health and disease. Basic mechanisms and clinical applications''. Dekker, New York 2000, ISBN 0-8247-8102-3.
* Thomas J. Stegmann: ''New Vessels for the Heart. Angiogenesis as New Treatment for Coronary Heart Disease; The Story of its Discovery and Development''. CardioVascular BioTherapeutics, Henderson NV 2004, ISBN 0-9765583-0-0.

== Weblinks ==
* [http://www.angiogenese.de/ Abgeschlossenes DFG-Schwerpunktprogramm Angiogenese.] dort umfangreicher Abschlussbericht über den Stand der Forschung
* {{Webarchiv |url=http://www.angio.org/understanding/growth.php |text=Link zu einer ausführlichen Liste Angiogenesewachstums- und hemmungsfaktoren, mit Quellen |wayback=20130427112319}}
* Thomas H. Adair, Jean-Pierre Montani: [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK53242/ ''Angiogenesis.''] Morgan & Claypool Life Sciences, San Rafael CA 2010.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{Normdaten|TYP=s|GND=4142449-9}}

[[Kategorie:Angiogenese| ]]
[[Kategorie:Pathologie]]
[[Kategorie:Herz-Kreislauf-Physiologie]]

Angiogenese - Versionsgeschichte

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