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[[Datei:Allosterischer Modulator.svg|mini|Konformationsänderung der orthosterischen Bindungsstelle durch Bindung eines allosterischen Modulators A) positiver allosterischer Modulator B) allosterisches Zentrum C) orthosterische Bindungsstelle D) orthosterischer Ligand]][[Datei:6huo GABAA-Rezeptorstruktur.png|mini| Positivmodulator Alprazolam (rote Kalotten) in der extrazellulär gelegenen hochaffinen Benzodiazepin-Bindungsstelle des ionotropen GABA-Rezeptors. Die α'-Untereinheit (UE) ist ausgeblendet, übrige UE in diversen Darstellungsarten, γ-UE in mintgrün. H-Atome sind ausgeblendet. Die orthosterischen Homolog-Bindungsstellen für den Transmitter GABA (z. B. Schnittstelle βα, orange-gelb) sind nicht sichtbar. Der Rezeptor hat zahlreiche weitere allosterische Bindungsstellen. PDB:6huo]]

Als '''allosterischer Modulator''' wird in der [[Biochemie]] und [[Pharmakologie]] eine Substanz bezeichnet, welche die Effekte eines orthosterischen [[Ligand]]en, z. B. eines [[Agonist (Pharmakologie)|Agonisten]] oder eines [[Inverser Agonist|inversen Agonisten]], an einem Zielprotein, in der Regel einem Rezeptor, verändert (moduliert). [[Allosterie|Allosterische]] Modulatoren binden an eine andere (allosterische) Bindungsstelle als die orthosterische Agonistenbindungsstelle. Sie führen zu einer [[Konformationsänderung]] des Rezeptor-[[Protein]]s, wodurch sich die [[Affinität (Biochemie)|Rezeptor-Affinität]] oder die Efficacy des orthosterischen Liganden ändert. Der positive allosterische Modulator (PAM) führt zu einer Verstärkung, der negative allosterische Modulator (NAM) zu einer Abschwächung der Effekte eines Agonisten oder inversen Agonisten, ohne selbst, d. h. in Abwesenheit eines Agonisten oder inversen Agonisten, eine Wirkung zu zeigen. Stoffe, die die allosterische Bindungsstelle besetzen, sich aber funktionell neutral verhalten, werden stille Modulatoren genannt (SAM). [[Benzodiazepin]]e sind seit langem bekannte Arzneistoffe, welche als allosterische Modulatoren an [[GABA-Rezeptor#GABAA-Rezeptoren|GABAA-Rezeptor]]en wirken, indem sie die Affinität des [[Neurotransmitter|Transmitter]]s [[γ-Aminobuttersäure|GABA]] erhöhen. Seit dem Jahr 2016 sind [[Proteinkristall|Kristallstrukturen]] von [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor|G-Protein-gekoppelten Rezeptoren]] bekannt, welche mit allosterischen Liganden [[Proteinkomplex|komplexiert]] wurden.<ref name="pmid27926736">{{cite journal |author=Zheng Y, Qin L, Zacarías NV, de Vries H, Han GW, Gustavsson M, Dabros M, Zhao C, Cherney RJ, Carter P, Stamos D, Abagyan R, Cherezov V, Stevens RC, IJzerman AP, Heitman LH, Tebben A, Kufareva I, Handel TM |year=2016 |title=Structure of CC chemokine receptor 2 with orthosteric and allosteric antagonists |journal=Nature |volume=540 |issue=7633 |pages=458–461 |doi=10.1038/nature20605 |pmid=27926736 |pmc=5159191 |language=en}}</ref><ref name="pmid27926729">{{cite journal |author=Oswald C, Rappas M, Kean J, Doré AS, Errey JC, Bennett K, Deflorian F, Christopher JA, Jazayeri A, Mason JS, Congreve M, Cooke RM, Marshall FH |year=2016 |title=Intracellular allosteric antagonism of the CCR9 receptor |journal=Nature |volume=540 |issue=7633 |pages=462–465 |doi=10.1038/nature20606 |pmid=27926729 |language=en}}</ref><ref name="pmid27111510">{{cite journal |author=Jazayeri A, Doré AS, Lamb D, Krishnamurthy H, Southall SM, Baig AH, Bortolato A, Koglin M, Robertson NJ, Errey JC, Andrews SP, Teobald I, Brown AJ, Cooke RM, Weir M, Marshall FH |year=2016 |title=Extra-helical binding site of a glucagon receptor antagonist |journal=Nature |volume=533 |issue=7602 |pages=274–7 |doi=10.1038/nature17414 |pmid=27111510 |language=en}}</ref><ref name="pmid28813418">{{cite journal |author=Liu X, Ahn S, Kahsai AW, Meng KC, Latorraca NR, Pani B, Venkatakrishnan AJ, Masoudi A, Weis WI, Dror RO, Chen X, Lefkowitz RJ, Kobilka BK |year=2017 |title=Mechanism of intracellular allosteric β2AR antagonist revealed by X-ray crystal structure |journal=Nature |volume=548 |issue=7668 |pages=480–484 |doi=10.1038/nature23652 |pmid=28813418 |language=en}}</ref>

Auch die natürliche Umgebung von Proteinen kann sich auf deren Funktion auswirken. In diesem Sinne können [[Lipide#Membranbildende Lipide|Lipide]] allosterisch modulierend wirken. Von Bedeutung ist dies hinsichtlich der Beschaffenheit von rezeptorhaltigen [[Biomembran|Lipidmembranen]].<ref name="pmid">{{cite journal |author=Dawaliby R, Trubbia C, Delporte C, Masureel M, Van Antwerpen P, Kobilka BK, Govaerts C |year=2016 |title=Allosteric regulation of G protein-coupled receptor activity by phospholipids |journal=Nat Chem Biol |volume=12 |issue=1 |pages=35–39 |doi=10.1038/nchembio.1960 |language=en}}</ref>

Von den Modulatoren zu unterscheiden sind ''allosterische Agonisten'', welche fähig sind, in Abwesenheit eines orthosterischen Liganden einen Rezeptor über eine Bindung an einer allosterischen Bindungsstelle unmittelbar zu aktivieren. Ferner gibt es ''ago-allosterische Modulatoren'', die sowohl als allosterische Agonisten (Aktivatoren) als auch als allosterische Modulatoren wirken. Dazu zählen unter anderem die [[Barbiturate]] aus der Klasse der Injektionsnarkotika.<ref>{{Literatur |Titel=Pharmakologie und Toxikologie |Auflage=2 |Verlag=Georg Thieme Verlag |Ort=Stuttgart |Datum=2016 |ISBN=978-3-13-142862-2 |DOI=10.1055/b-003-129299 |Online=[https://eref.thieme.de/10.1055/b-003-129299 Online] |Abruf=2023-09-16 |Sprache=de}}</ref>

In der englischsprachigen Literatur wird mit den Begriffen ''on-target'' und ''off-target allosterism'' der Ort der Bindung klassifiziert und zeigt an, ob ein Modulator am selben Protein bindet wie der orthosterische Ligand oder ob er an einem Partner-Protein bindet, wie dies bei [[GPCR-Oligomer]]en vorkommt.

== Literatur ==
* {{cite journal |author=Christopoulos A, Kenakin T |year=2002 |month=June |title=G protein-coupled receptor allosterism and complexing |journal=Pharmacol. Rev. |volume=54 |issue=2 |pages=323–74 |pmid=12037145 |language=en}}
* {{cite journal |author=Schwartz TW, Holst B |year=2007 |title=Allosteric enhancers, allosteric agonists and ago-allosteric modulators: where do they bind and how do they act? |journal=Trends Pharmacol. Sci. |volume=28 |issue=8 |pages=366–373 |doi=10.1016/j.tips.2007.06.008 |pmid=17629958 |language=en}}
* {{cite journal |author=Wenthur CJ, Gentry PR, Mathews TP, Lindsley CW |year=2013 |title=Drugs for Allosteric Sites on Receptors |journal=Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. |doi=10.1146/annurev-pharmtox-010611-134525 |pmid=24111540 |language=en}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Enzymkinetik]]
[[Kategorie:Pharmakologie]]

Allosterischer Modulator - Versionsgeschichte

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