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Als '''Alkylanzien''' (veraltet auch ''Alkylantien'', Singular: das ''Alkylans'') werden chemische [[Alkylierung]]smittel bezeichnet, die [[Alkyl]]gruppen in die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] einführen. Dabei entstehen [[DNA-Addukt]]e. Sie interferieren als [[DNA-Schaden]] unter anderem mit der [[DNA-Methylierung]] und können Erbinformationen nachhaltig verändern. Aufgrund einer fehlerhaften [[DNA-Reparatur]] entstehen teilweise [[Mutation]]en. In höheren Konzentrationen führen sie zu [[Doppelstrangbruch|Strangbrüchen]] der DNA. Bifunktionelle Alkylanzien können zudem zwei DNA-Stränge chemisch dauerhaft verknüpfen. Alle Alkylanzien sind potentiell [[Mutagenität|mutagen]] und [[karzinogen]].

Alkylanzien werden als [[Zytostatikum|Zytostatika]] (Medikamente für die [[Chemotherapie]] zur Behandlung von [[Krebs (Medizin)|Krebs]]) eingesetzt sowie in der [[Mobile Trinkwassergewinnung|Wasseraufbereitung]] und in der Nahrungsmittelindustrie als [[Kaltentkeimung]]smittel und in der Molekularbiologie als [[Ribonuklease]]-Inhibitoren.

== Geschichte ==
Während des [[Erster Weltkrieg|Ersten Weltkriegs]] stellten Ärzte fest, dass das Kampfgas [[Schwefel-Lost]] (Senfgas) antiproliferative (wachstumshemmende) Wirkung hat. Nach dem Krieg wurde der weniger giftige [[Loste#Stickstoffloste (N-Loste)|Stickstoff-Lost]] ([[Mechlorethamin]]) entwickelt und um 1942 als erstes [[Zytostatikum]] in der Medizin eingesetzt. Bis heute ist Stickstoff-Lost in den [[Vereinigte Staaten|USA]] zugelassen; seine Derivate sind in zahlreichen modernen Behandlungsschemata enthalten.

Auf der Suche nach einem Wasserentkeimungsmittel für bakteriell belastetes Trinkwasser wurde im Zweiten Weltkrieg [[Diethyldicarbonat]] entwickelt. Aufgrund seiner Toxizität konnte es sich in dieser Anwendung nicht dauerhaft durchsetzen. Es wird jedoch weiterhin in der Molekularbiologie zur Inaktivierung von Ribonukleasen (RNasen) verwendet.<ref>Summers, W.C. (1970): ''A simple method for extraction of RNS from E. coli utilizing diethyl pyrocarbonate.'' In: ''[[Anal. Biochem.]]'' 33(2):459-463. PMID 4910776.</ref> Außerdem wurde Diethyldicarbonat in der [[Getränkeindustrie]] zur sog. Kaltpasteurisation von Fruchtsäften, Wein und Bier verwendet ([[Kaltentkeimung]]). Es kann jedoch in Anwesenheit von Ammoniumionen (NH<sub>4</sub><sup>+</sup>) in wässrig-saurer Lösung gesundheitlich bedenkliches ''O''-[[Ethylcarbamat]] bilden. Aus diesem Grund wurde 1973 in Deutschland der Zusatz von Diethyldicarbonat in Getränken verboten. Als Folgewirkstoff wird [[Dimethyldicarbonat]] eingesetzt.<ref name="Römpp">{{RömppOnline|ID=RD-21-00713|Name=Urethan|Abruf=2014-06-08}}</ref>

== Funktion ==
Ab bestimmten Konzentrationen entfalten Alkylanzien eine zytotoxische Wirkung. Ist ein bestimmter Alkylierungsgrad der DNA überschritten, wird aufgrund der erkannten DNA-Schädigung der [[Zellzyklus]] an einem [[Checkpoint (Molekularbiologie)|Checkpoint]] angehalten und die betroffene [[Zelle (Biologie)|Zelle]] teilt sich nicht mehr.

Alkylanzien können in höheren Konzentrationen auch die kovalenten Bindungen innerhalb der DNA-Stränge aufbrechen. Bifunktionelle Alkylanzien, d. h. solche, die mit zwei oder mehr [[Funktionelle Gruppe|funktionellen Gruppen]] versehen sind, können zudem zwei DNA-Stränge durch kovalente chemische Bindungen verknüpfen ([[DNA-Reparatur|Crosslinks]]). Strangbrüche und Crosslinks stellen weitaus gravierendere Schädigungen der DNA, und damit der Zelle, dar als monofunktionelle Alkylierungen. Beide verhindern in weitaus geringeren Konzentrationen die korrekte [[DNA-Replikation|Replikation]] der betroffenen DNA während der [[Zellteilung]] und führen zum Arrest des Zellzyklus.

Die medikamentösen Wirkungen der Zytostatika beruhen auf einer Kombination dieser Wirkungen. Sie werden bei [[Lymphom]]en, [[Leukämie]], [[Brustkrebs|Brust-]] und [[Lungenkrebs]] sowie bei [[Sarkom]]en noch oft eingesetzt. Besondere Bedeutung haben sie gegen bösartige [[Hirntumor]]e.

== Nebenwirkungen ==
Das Problem bei der Bekämpfung von [[Krebs (Medizin)|Krebszellen]] besteht darin, diese pharmakologisch von anderen Körperzellen zu unterscheiden, um sie gezielt bekämpfen zu können. Eine Eigenschaft, die Krebszellen von den meisten, aber eben nicht von allen anderen Körperzellen unterscheidet, ist die Tatsache, dass sie schnell wachsen und sich häufig teilen: Krebszellen haben eine hohe Zellteilungsrate. Hier setzen Zytostatika an. Alkylanzien bewirken, dass sämtliche Körperzellen zerstört werden, die sich gerade in der Zellteilungsphase befinden und in die das Pharmakon eingedrungen ist.

Die destruktive Wirkung auf die DNA beeinträchtigt also sämtliche Zellen des Körpers, aber am meisten ''sich häufig teilende'' Zellen, wie z. B. Zellen der [[Schleimhaut|Schleimhäute]], [[Haar#Haarwurzel|Haarwurzeln]], [[Keimdrüse]]n und des [[Knochenmark]]s. Neben dem Krebszellgewebe (Tumoren und Metastasen) werden diese Gewebe besonders stark bei einer Chemotherapie in Mitleidenschaft gezogen.

Die Hauptnebenwirkungen von Alkylanzien lassen sich auf die Beeinträchtigung dieser Gewebe zurückführen und sind Übelkeit, [[Anämie|Blutarmut]], [[Immundefekt|Immunschwächung]], trockene Schleimhäute, Haarausfall etc. Da Alkylanzien auch mutagen sind, kann es vorkommen, dass die nach dem Absetzen der Chemotherapie nachwachsenden Haare eine andere Haarfarbe besitzen.

Beim Einsatz von [[Dimethyldicarbonat]] als Kaltentkeimungsmittel kommt es in geringen Mengen zur Bildung von ''O''-Methyl-[[Carbamat]], bei dem in verschiedenen Studien eine krebserzeugende Wirkung nachgewiesen wurde.<ref>National Toxicology Program: ''Toxicology and Carcinogenesis Studies of Methyl Carbamate (CAS No. {{CASRN|598-55-0|Q5927934}}) in F344/N Rats and B6C3F1 Mice (Gavage Studies).'' In: ''National Toxicology Program technical report series.'' Band 328, November 1987, S. 1–176. PMID 12732908.</ref> Es ist auf der Liste der krebsauslösenden Stoffe des Staates Kalifornien zu finden.<ref>{{Internetquelle |url=https://oehha.ca.gov/proposition-65/proposition-65-list |titel=The Proposition 65 List |werk=oehha.ca.gov |hrsg=[[Office of Environmental Health Hazard Assessment]] |zugriff=2017-02-25}}</ref>

== Wirkstoff-Familien ==
* Zytostatika
** [[Loste#Stickstoffloste (N-Loste)|Stickstoff-Lost-Derivate]]

::- [[Cyclophosphamid]], [[Ifosfamid]], [[Mafosfamid]], [[Trofosfamid]]
::- [[Bendamustin]], [[Chlorambucil]], [[Melphalan]], [[Mechlorethamin]]
::- [[Estramustin]] (Alkylierende Gruppe an [[Estradiol]] gebunden)
:* [[Alkylsulfonate]]
::- [[Busulfan]], [[Treosulfan]]
:* [[Nitrosoharnstoffe]]
::- [[Carmustin]], [[Lomustin]], [[Nimustin]]
:* [[Procarbazin]] und [[Dacarbazin]]
:* [[Temozolomid]]
:* [[Thiotepa]]
* [[Kaltentkeimung]]smittel (zugleich [[Ribonuklease]]-Inhibitoren)
::- [[Dimethyldicarbonat]]
::- [[Diethyldicarbonat]]
* Sonstige alkylierenden [[Mutagen]]e
::- [[Dimethylsulfat]]
* mit erhöhter Sequenzspezifität<ref>C. Suckling: ''From multiply active natural product to candidate drug? Antibacterial (and other) minor groove binders for DNA.'' In: ''[[Future Medicinal Chemistry]].'' Band 4, Nummer 8, Mai 2012, S. 971–989. [[doi:10.4155/fmc.12.52]]. PMID 22650239.</ref><ref>K. S. MacMillan, T. Nguyen, I. Hwang, D. L. Boger: ''Total synthesis and evaluation of iso-duocarmycin SA and iso-yatakemycin.'' In: ''[[Journal of the American Chemical Society]].'' Band 131, Nummer 3, Januar 2009, S. 1187–1194. [[doi:10.1021/ja808108q]]. PMID 19154178. {{PMC|2646182}}.</ref>
::- [[Lexitropsine|Lexitropsinderivate]]
::- [[Distamycin]]derivate
::- [[Netropsin]]derivate
::- [[Duocarmycin]]
::- [[Anthramycin]]
::- [[Yatakemycin]]

== Literatur ==
* Ulrich Meyer: ''Die Geschichte der Alkylanzien''. In: ''[[Pharmazie in unserer Zeit]]'' 35(2), S. 104–109 (2006).

== Weblinks ==
* [https://www.brustkrebs-info.de/patienten-info/index.php?datei=patienten-info/brustkrebs-therapie/chemo-alkylantien.htm#Alkylantien www.brustkrebs-info.de] – Alkylantien

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Chemikaliengruppe]]

Alkylanzien - Versionsgeschichte

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