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{{Infobox Protein
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| PDB = {{PDB2|1a4z}}, {{PDB2|1ag8}}, {{PDB2|1cw3}}, {{PDB2|1nzw}}, {{PDB2|1nzx}}, {{PDB2|1nzz}}, {{PDB2|1o00}}, {{PDB2|1o01}}, {{PDB2|1o02}}, {{PDB2|1o04}}, {{PDB2|1o05}}, {{PDB2|1of7}}, {{PDB2|1zum}}, {{PDB2|2onm}}, {{PDB2|2onn}}, {{PDB2|2ono}}, {{PDB2|2onp}}
| Groesse = 500 Aminosäuren; 54,4 kDa
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'''Aldehyddehydrogenase 2 (ALDH-2)''' ist ein zur Gruppe der [[Aldehyddehydrogenasen]] gehörendes [[Enzym]], welches im menschlichen Körper zum Abbau von Alkohol ([[Ethanol]]) benötigt wird. ALDH-2 wandelt den – durch [[Alkoholdehydrogenase|ADH]] aus Alkohol erzeugten – toxischen [[Acetaldehyd]] (Ethanal) in [[Essigsäure|Acetat]] (Ethansäure) um.
<div style="margin-left:20px; font-size:90%;">[[Datei:Aldehyde dehydrogenase mechanism.svg|rahmenlos|hochkant=3.4|Mechanismus der Aldehyd-Dehydrogenase]] Mechanismus der Umwandlung von Aldehyden in Carbonsäuren durch die Aldehyddehydrogenase</div>

== Eigenschaften ==
Die Aldehyd-Dehydrogenase ist hauptsächlich als ein alkoholabbauendes [[Enzym]] bekannt. Seine mitochondriale [[Isoform]], die ''mtALDH2,'' wirkt in erster Linie schützend auf den [[Herzmuskel]]. Seine kardioprotektive Aktivität ist nach einer Sauerstoffmangelsituation im Herzen, z. B. durch einen Verschluss der [[Koronargefäß]]e, für das Überleben der Herzmuskelzellen von hoher Bedeutung.<ref name=":0">{{Internetquelle |autor=Pang Jiao-Jiao, Chen You-Go, Ren Jun |url=https://www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/articles/26701629/ |titel=Mitochondrial aldehyde dehydrogenase in myocardial ischemia-reperfusion injury: from bench to bedside |werk=Acta Physiologica Sinica, |hrsg=NCBI National Center for Biotechnology Information |datum=2015-12-25 |seiten=335–344 |abruf=2017-04-01 |sprache=en}}</ref> Die ALDH2 schützt das [[Gewebe (Biologie)|Gewebe]] und die [[Zelle (Biologie)|Zellen]] vor der schädigenden Wirkung von [[Alkohole|Alkohol]] bzw. [[Acetaldehyd]], und anderen toxischen [[Aldehyde]]n. mtALDH2 spielt eine wichtige Rolle in der [[Biotransformation|Detoxifikation]] der [[Reaktive Sauerstoffspezies|reaktiven Sauerstoffspezies]] ([[Englische Sprache|engl]].: '''''R'''eactive '''O'''xygen '''S'''pecies'', ROS) und ist dadurch maßgeblich an der Aufrechterhaltung einer intakten Funktion der [[Mitochondrium|Mitochondrien]] beteiligt.<ref name="J.Liao">J. Liao, A. Sun, Y. Xie, T. Isse, T. Kawamoto, Y. Zou, J. Ge: ''Aldehyde dehydrogenase-2 deficiency aggravates cardiac dysfunction elicited by endoplasmic reticulum stress induction.'' In: ''Molecular medicine.'' Band 18, Juli 2012, S. 785–793, [[doi:10.2119/molmed.2011.00466]], PMID 22430940, {{PMC|3409283}}.</ref> Es kommt daher sehr häufig im Herz vor, einem Organ das besonders viele Mitochondrien enthält und deshalb empfindlich gegenüber [[Oxidativer Stress|oxdidativem Stress]] und ROS ist.<ref name=":1">C. H. Chen, L. Sun, D. Mochly-Rosen: ''Mitochondrial aldehyde dehydrogenase and cardiac diseases.'' In: ''Cardiovascular research.'' Band 88, Nummer 1, Oktober 2010, S. 51–57, [[doi:10.1093/cvr/cvq192]], PMID 20558439, {{PMC|2936126}} (Review).</ref> Die Aktivierung von mtALDH2 beugt hauptsächlich der vorzeitigen [[Apoptose]] und [[Nekrose]] der Herzmuskelzellen<ref name="J.Liao" /> sowie der Bildung von fibrotischen Gewebes vor.<ref name=":1" />

46 Prozent der Japaner und 56 Prozent der Chinesen sind von einem [[Polymorphismus]] der Acetaldehyddehydrogenase 2 betroffen. Sie sind Träger eines [[Dominanz (Genetik)|dominanten]] [[Allel]]s des ''ALDH2''-Gens, bei dem an Position 487 der [[Aminosäuresequenz]] das [[Glutaminsäure|Glutamat]] gegen [[Lysin]] ausgetauscht ist. Das veränderte ALDH2 kann Acetaldehyd weniger effektiv verarbeiten und wird selbst schneller abgebaut.<ref name="PMID8903321">Q. Xiao, H. Weiner, D. W. Crabb: ''The mutation in the mitochondrial aldehyde dehydrogenase (ALDH2) gene responsible for alcohol-induced flushing increases turnover of the enzyme tetramers in a dominant fashion.'' In: ''The Journal of clinical investigation.'' Band 98, Nummer 9, November 1996, S. 2027–2032. [[doi:10.1172/JCI119007]]. PMID 8903321. {{PMC|507646}}.</ref> Dadurch kommt es leichter zu einer Anhäufung des Acetaldehyds im Körper und damit zu den mit übertriebenem Alkoholkonsum verbundenen Vergiftungserscheinungen ([[Erröten|Flush-Syndrom]]). Die betroffenen Personen sind somit empfindlicher gegenüber den negativen Auswirkungen des Alkoholkonsums.

Einige [[Milchsäurebakterien]] beschreiten mit der Aldehyddehydrogenase 2 auch den entgegengesetzten Weg: Unter guten Bedingungen bauen sie das gesamte aus der [[Glykolyse]] stammende [[Pyruvat]] zu [[Lactat]] ab. Herrscht allerdings [[Glucose]]mangel, spalten verschiedene [[Milchsäuregärung|homofermentative Stämme]] das Pyruvat mittels [[Pyruvat-Formiat-Lyase]] außerdem in [[Formiat]] und [[Acetyl-Coenzym A]]. Die Hälfte des Acetyl-CoA kann nun von der Aldehyddehydrogenase in Acetaldehyd umgesetzt werden, das die [[Alkoholdehydrogenase]] in Ethanol umwandelt. Aus der anderen Hälfte des Acetyl-CoA wird Acetat hergestellt, das zur [[Adenosintriphosphat|ATP]]-Synthese genutzt werden kann.

== Die Rolle von ROS und die Aktivierung von mtALDH2 ==
mtALDH2 ist ein Schlüsselenzym in der [[Ischämie|ischämischen]] [[Präkonditionierung]].<ref name=":0" /> Wird das [[Herzmuskel|Myokard]] durch kurze, für das Herz unschädliche, ischämische Phasen präkonditioniert und folgt darauf ein schwerer [[Infarkt]], so sind die Schäden am [[Herzmuskel|Myokard]], die durch den Sauerstoffmangel hervorgerufen werden deutlich geringer als nach einem Infarkt ohne Präkonditionierung.<ref name=":2">{{Literatur |Autor=C. E. Murry, R. B. Jennings, K. A. Reimer |Hrsg= |Titel=Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium |Sammelwerk=Circulation |Band=74 |Nummer=5 |Ort= |Datum=1986-11-01 |ISBN= |Seiten=1124–1136 |PMID=3769170}}</ref>

Ergebnis der Präkonditionierung ist die Aktivierung von mtALDH2. Eine Präkonditionierung kann auch durch chemische Substanzen wie [[Ethanol]] oder [[Anästhetikum|Anästhetika]] hervorgerufen werden. Ein wichtiger Aktivator der mtALDH2 bei der Päkonditionierung ist die [[Proteinkinase]]-[[Epsilon|ε]] (PKC-ε). Diese wird von den RISK (engl.: '''''R'''eperfusion '''I'''njury '''S'''alvage '''K'''inases''<ref name="PMID25237809">H. Kalakech, P. Hibert, D. Prunier-Mirebeau, S. Tamareille, F. Letournel, L. Macchi, F. Pinet, A. Furber, F. Prunier: ''RISK and SAFE signaling pathway involvement in apolipoprotein A-I-induced cardioprotection.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 9, Nummer 9, 2014, S. e107950, {{DOI|10.1371/journal.pone.0107950}}, PMID 25237809, {{PMC|4169577}}.</ref>) durch [[Phosphorylierung]] aktiviert. RISK selbst werden durch verschiedene Mechanismen der Präkonditionierung aktiviert. Das durch RISK aktivierte PKC-ε wandert aus dem [[Cytosol|Zytosol]] in das Mitochondrium, um dort mtALDH2 durch Phosphorylierung zu aktivieren.<ref>{{Literatur |Autor=Xiao-E. Lang, Xiong Wang, Ke-Rang Zhang, Ji-Yuan Lv, Jian-Hua Jin |Titel=Isoflurane Preconditioning Confers Cardioprotection by Activation of ALDH2 |Sammelwerk=PLOS ONE |Band=8 |Nummer=2 |Datum=2013-02-28 |Seiten=e52469 |DOI=10.1371/journal.pone.0052469 |PMC=3585331 |PMID=23468836}}</ref>

== Bildung von ROS und Lipidperoxidation ==
Eine besonders wichtige Aufgabe von mtALDH2 ist es, die für die Zelle schädlichen reaktive Aldehyde aus der Zelle zu entfernen.<ref name=":1" /> Es ist an der Detoxifikation von reaktiven Aldehyden wie z. B. [[4-Hydroxynonenal]] (4-HNE) oder [[Malondialdehyd]] (MDA) beteiligt.<ref name="J.Liao" />

Reaktive Aldehyde entstehen im Myokard hauptsächlich in der [[Reperfusion]]sphase, wenn nach Auflösung einer Ischämie, das Gewebe plötzlich wieder durchblutet und mit Sauerstoff versorgt wird. Diese schlagartige Rückführung von Sauerstoff führt zu oxidativem Stress,<ref name=":0" /> ein Zustand bei dem in der Zelle mehr ROS gebildet als abgebaut werden.<ref name=":1" /><ref name=":3">{{Literatur |Autor=Shijun Wang, Feng Zhang, Gang Zhao, Yong Cheng, Ting Wu |Titel=Mitochondrial PKC-ε deficiency promotes I/R-mediated myocardial injury via GSK3β-dependent mitochondrial permeability transition pore opening |Sammelwerk=Journal of Cellular and Molecular Medicine |Datum=2017-03-01 |Seiten= |DOI=10.1111/jcmm.13121}}</ref> ROS oxidieren ungesättigte [[Fettsäuren]] wie z. B. [[Arachidonsäure]] und [[Linolsäure]] mit [[Peroxide]]n, wodurch u. a. die mitochondriale [[Biomembran|Membran]] geschädigt wird und reaktive Aldehyde wie 4-HNE entstehen. Dieser Prozess wird als [[Lipidperoxidation]] bezeichnet.<ref name=":0" /><ref name=":1" /> Die aus der Lipidperoxidation gebildeten Aldehyde sind durch ihre ungesättigten [[Alpha|α]]/[[Beta|β]]-[[Kohlenstoff]]atome sehr reaktiv und können deshalb durch Reaktion mit den Aminosäureresten von [[Cystein]], [[Histidin]] oder [[Lysin]] der [[Protein]]e, zellschädigende [[Addukt|Proteinaddukte]] bilden.<ref name=":1" />

Reaktive Aldehyde hemmen die [[Elektronentransportkette]] im Mitochondrium und induzieren die Öffnung der ''mitochondrialen Permeabilitäts-Transitions-Pore'' (mPTP). Der Angriff auf die mitochondriale Membran führt außerdem zur Dysfunktion der Mitochondrien, wodurch sie noch mehr ROS produzieren. Darüber hinaus führt eine nicht intakte Mitochondrienmembran dazu, dass die an der inneren Mitochondrienmembran lokalisierten Enzyme, vor allem [[Cytochrom c|Cytochrom C]], freigesetzt werden. Die Freisetzung von Cytochrom C führt zu Bildung eines [[Apoptosom]]s und damit zum Zelltod. mtALDH2 unterbricht die Spirale von ROS-Bildung und Mitochondrienschädigung, in dem es die Bildung von ROS sowie die Blockade der der Elektronentransportkette an [[NADH-Dehydrogenase|Komplex I]] und [[Cytochrom-c-Oxidase|IV]] sowie die [[Calcium|Ca]]2+ induzierte Öffnung der mPTP hemmt<ref name=":0" />.

'''Ischämie-Reperfusionsschaden-''' ''IR'''-'''Schaden'': Das Geschehen, bei dem die Zellmembran und in weiterer Folge das ganze Gewebe, sowohl durch den Sauerstoffmangel während der Ischämie, als auch durch die anschließende Reperfusion des Gewebes geschädigt wird, ist die Ursache für einen ''Ischämie-Reperfusions-([[Reperfusionsschaden|IR]])-Schaden''.<ref name=":2" />

== ROS vermittelte Aktivierung von PKC-δ ==
Wie schon einleitend festgestellt wurde, übt die PKC-ε über die Aktivierung der mtALDH2 eine positive Wirkung auf ein IR-Geschehen aus. Ihre [[Isoform]], die Proteinkinase-[[Delta|δ]] (PKC-δ) beteiligt sich jedoch an gegenteiligen Vorgängen. PKC-δ wird durch ROS aktiviert und transloziert daraufhin aus dem Zytosol in das Mitochondrium.

Dort vermittelt PKC-δ über eine [[Cyclisches Adenosinmonophosphat|cAMP]]-abhängige Proteinkinase die aktivierende Phosphorylierung am [[Serin]]616 des ''Dynamin-related-Proteins-1'' (Drp1). Drp1 ist für die natürliche Spaltung (Fission) zweier, im Rahmen ihrer Wiederverwertung fusionierter, Mitochondrien verantwortlich. Die gesteigerte Aktivität von Drp1 führt jedoch zu einer übermäßigen Zweiteilung und damit zu Entfernung einzeln vorliegender, zum Abbau bestimmter Mitochondrien. Neben der Phosphorylierung von Drp1 führt die Aktivierung von PKC-δ zur Aktivierung der [[Glykogensynthase-Kinase 3|Glykogensynthase-Kinase-3β]] (GSK-3β). Wird die GSK-3β eingeschaltet, so bewirkt sie u. a. die Öffnung der mPTP und damit die Induktion der Apoptose.

mtALDH2 gewinnt auch beim Vorgang der Hemmung von PKC-δ an Bedeutung, weil es unerlässlich für die Detoxifikation von ROS ist. Es beseitigt ROS und entfernt dadurch einen Aktivator von PKC-δ. Ein anderer Aspekt der Hemmung ist die Induktion von PKC-ε. Durch deren Aktivierung durch die RISK kommt es zu einer negativen Rückkopplung auf die Expression und Translokation ihres [[Isoenzym]]s PKC-δ.<ref name=":3" />

== Kardioprotektive Wirkung von Ethanol ==
mtALDH2 fungiert als Enzym sowohl im [[Stoffwechsel|Alkoholmetabolismus]] als auch im Abbau von reaktiven Aldehyden. Auf Grund dieser Tatsache scheint es möglich, dass sich eine Alkohol-induzierte Aktivierung von mtALDH2, positiv auf den Schutz des Herzmuskels auswirkt.

Tatsächlich lässt sich nach moderatem Alkoholkonsum eine gesteigerte Aktivität von mtALDH2 feststellen. Diese Präkonditionierung mit Alkohol führt dazu, dass bei einem IR-Geschehen eine hohe Konzentration an bereits aktivierten mtALDH2 vorliegt. Ein erhöhter Spiegel von aktiven mtALDH2 erweitert die Kapazität der Zelle, reaktive Aldehyde abzubauen und die Lipidperoxidation zu hemmen. Ein weiterer kardioprotektiver Effekt von Alkohol ist die Aktivierung der [[Superoxiddismutase|Superoxid-Dismutase]] (SOD). SOD ist ein wichtiges [[Antioxidans]] des Myokards, das durch Detoxifikation gefährliche ROS aus den Herzmuskelzellen beseitigt.<ref name=":4">{{Literatur |Autor=Qing Yuan, Shanjuan Hong, Shu Han, Li Zeng, Fang Liu |Hrsg= |Titel=Preconditioning with Physiological Levels of Ethanol Protect Kidney against Ischemia/Reperfusion Injury by Modulating Oxidative Stress |Sammelwerk=PLOS ONE |Band=6 |Nummer=10 |Ort= |Datum=2011-10-12 |ISBN= |Seiten=e25811 |DOI=10.1371/journal.pone.0025811 |PMC=3192120 |PMID=22022451}}</ref> Im ost-asiatischen Raum sind 40 % der Bevölkerung Träger einer [[Mutation]] des ALDH2 [[Allel]]s. Sie besitzen den ALDH2*2-Mutanten, welcher weniger aktiv ist als der [[Wildtyp|Wild-Typ]]. Träger von ALDH2*2 sind dadurch einem höheren Risiko ausgesetzt, kardiale Schädigungen durch chronischen Alkoholkonsum zu erleiden.<ref name=":1" />

== Hemmung der Apoptose ==
Obwohl durch eine rasche Wiederversorgung mit Sauerstoff durch Reperfusion des Herzmuskels die Ausbreitung des Infarktgebietes deutlich reduziert werden kann, verursacht die Rückführung von Sauerstoff paradoxerweise selbst auch Schädigungen des Myokards (IR-Schaden).<ref name=":0" />

Während der Ischämischen Phase gehen die Zellen des Herzmuskels durch Nekrose zugrunde. Hingegen, während der Reperfusion sterben die Zellen durch Apoptose. Dies hängt damit zusammen, dass die Apoptose ein [[Adenosintriphosphat|ATP]] abhängiger Prozess ist. Während der Ischämie ist die Herstellung von ATP durch Blockade der sauerstoffabhängigen ATP-Synthesewege a.v. der [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] deutlich reduziert. Der Mangel an ATP verhindert damit weitgehend den Zelltod durch Apoptose. Durch die Reperfusion wird das Gewebe wieder mit Sauerstoff und [[Glucose|Glukose]] versorgt. Die Rückführung von Sauerstoff sorgt einerseits dafür, dass die ATP-Konzentration wieder steigt, andererseits kommt es durch das hohe Sauerstoffangebot zu oxidativen Stress. Die Kombination aus ROS – und ATP Bildung fördert den Zelltod durch Apoptose. mtALDH2 wirkt an dieser Stelle kardioprotektiv, in dem es die Bildung von ROS hemmt und damit einer Apoptose entgegenwirkt<ref name=":0" />. Zusätzlich hemmt mtALDH2 einen Signalweg der Apoptose, indem es die Aktivität von [[Proteinkinase B|Akt]] und von der [[AMP-aktivierte Proteinkinase|AMP-abhängigen Proteinkinase]] (AMPK) steigert, welche dann ihre apoptotischen Zielenzyme [[Forkhead-Box-Protein O3|Foxo3]] und [[Caspasen|Caspase-3]] hemmen.<ref name=":1" />

== Autophagie ==
[[Datei:ALDhydrogenase.jpg|274x274px|mini|Prozess der Autophagie]]
Neben Nekrose und Apoptose trägt auch die [[Autophagozytose]] dazu bei, dass nach einer Ischämie mit anschließender Reperfusion das Herzmuskelgewebe in seiner Funktion eingeschränkt ist. Bei diesem Zellmechanismus wird durch Abbau von zelleigenen Material das Überleben und das Absterben der Zelle reguliert. Dieser Prozess kann jedoch von 4-HNE übermäßig gesteigert werden. 4-HNE sammelt sich durch den Einfluss von ROS in den Herzmuskelzellen an. Es reguliert die Autophagie der Herzmuskelzellen während der Ischämie und Reperfusion in entgegengesetzter Richtung.<ref name=":0" />

Normalerweise findet zum Schutz des Myokards während der ''Ischämie'' vermehrt Autophagie statt. Hierbei wird der [[Inhibitor]] der Autophagie, [[mTOR]] durch LKB1 (''Leberkinase B1)'' bzw. AMPK, gehemmt, sodass die Autophagie möglich ist. Während der Reperfusion aber, wird mTOR durch [[PTEN]] bzw. Akt aktiviert, so dass mTOR nun die Autophagie hemmt. Dadurch wird eine exzessive Autophagie während der Reperfusion verhindert. 4-HNE jedoch, blockiert sowohl PTEN als auch LKB1. Dadurch ist mTOR einerseits während der Ischämie aktiv, sodass es eine, während der Sauerstoffmangelphase vorteilhafte, Autophagie gehemmt wird. Andererseits wird es während der Reperfusion nicht aktiviert und kann deshalb die Autophagie zu diesem Zeitpunkt nicht hemmen. mtALDH wirkt der Fehlregulation von 4-HNE entgegen, indem es die Bildung von 4-HNE eindämmt und dessen Abbau vorantreibt.<ref name=":0" />

[[Mitophagie]] ist der Abbau geschädigter [[Mitochondrium|Mitochondrien]], ein Spezialfall der Autophagie. Diverse Studien deuten darauf hin, dass mtALDH2 auch in diesem Zusammenhang eine wichtige Regulationsfunktion ausübt, die vermutlich auf der Verringerung [[Reaktive Sauerstoffspezies|reaktiver Sauerstoffspezies]] zusammenhängt.<ref name=":0" />

== ER-Stress ==
Durch die hypoxischen Bedingungen während der Ischämie wird der Proteinhaushalt der Myokardzellen, insbesondere die [[Proteinfaltung]] und der [[Proteolyse|Proteinabbau]], empfindlich gestört. Verschiedene Stressoren, wie z. B. Hypoxie führen dazu, dass die Kapazität des [[Endoplasmatisches Retikulum|Endoplasmatischen Retikulums]] (ER), neu synthetisierte Proteine korrekt zu falten und falsch gefaltete Proteine richtig zu falten, abnimmt. Faltungsbedürftige Proteine sammeln sich deshalb in der Zelle an und es kommt zu einem Zustand, der [[Unfolded Protein Response|ER-Stress]] genannt wird.<ref name="J.Liao" /> ER-Stress löst im Myokard die Apoptose der Kardiomyozyten aus und reduziert das Herzmuskelgewebe somit um einen Großteil seiner funktionsfähigen Zellen.<ref name="J.Liao" />

ER-Stress führt über die [[NADPH-Oxidase]] zur Apoptose. Damit die Zelle trotz ER-Stress überleben kann, wird dieser apoptotische Signalweg durch den, an einen Wachstumsfaktor gekoppelten Signalwegen von Akt und [[Phosphoinositid-3-Kinasen|PI3K]] gehemmt. Hierbei wird Akt von PI3K phosphoryliert. Das nun aktivierte Akt hemmt die ''p47phox'' Untereinheit der NADPH-Oxidase. Wäre die p47phox Untereinheit nicht gehemmt, so würde sie die Apoptose einleiten. Dies geschieht, wenn durch ER-Stress die PI3K gehemmt und damit die Aktivierung von Akt verhindert wird. Somit bleibt die p47phox Untereinheit aktiv und leitet die Apoptose ein. mtALDH2 hält den Signalweg von PI3K und Akt auch während ER-Stress aufrecht. Sie hebt die hemmende Wirkung des ER-Stress auf PI3K auf, sodass Akt weiterhin aktiviert wird und die Apoptose hemmt.<ref name="J.Liao" />

Die während des ER-Stresses typischerweise entstehenden Chaperone und Regulatoren wie z. B. ''GRP78'' und ''CHOP'' vermitteln selbst auch, auf noch unbekannte Weise, die Apoptose. Die Apoptose hemmende Wirkung von mtALDH2 besteht hierbei darin, CHOP und GRP78 zu hemmen. Ein weiterer ER-Stress auslösender Stressor ist 4 HNE. mtALDH2 beseitigt diesen Stressfaktor, indem es 4-HNE durch Detoxifikation eliminiert.<ref name="J.Liao" />

== Fibrosebildung ==
Die Bildung einer [[Fibrose]] im Herz, ist die Hauptursache für eine herabgesetzte Herzleistung nach einem Infarkt. Sie geht mit einer verminderten Kontraktilität des Herzmuskels und einem verringerten [[Ejektionsfraktion|Auswurfvolumen]] des linken Ventrikels ('''''L'''eft '''V'''entricular '''E'''jection '''F'''raction – LVEF'') einher. Ein Grund für die Veränderung des Herzmuskelgewebes ist ein überaktiver [[Wnt-Signalweg|Wnt]]/[[β-Catenin]]-Signalweg. Dieser Signalweg ist für die Regeneration und Reparation des Gewebes verantwortlich und ist unter physiologischen Bedingungen inaktiv bzw. stark reguliert.<ref name=":5">{{Literatur |Autor=Xinjun Zhao, Yue Hua, Hongmei Chen, Haiyu Yang, Tao Zhang |Hrsg= |Titel=Aldehyde dehydrogenase-2 protects against myocardial infarction-related cardiac fibrosis through modulation of the Wnt/β-catenin signaling pathway |Sammelwerk=Therapeutics and Clinical Risk Management |Band=11 |Nummer= |Ort= |Datum=2015-09-11 |ISBN= |Seiten=1371–1381 |DOI=10.2147/TCRM.S88297 |PMC=4574798 |PMID=26392772}}</ref> Ein Infarkt führt zu dessen andauernden und übermäßigen Aktivierung, wodurch sich das Myokard und [[Epikard]] in stark fibröses weitgehend funktionsloses Gewebe umwandelt. Die Ausbildung der kardialen Fibrose erfolgt einerseits durch die Wnt-vermittelte [[Epithelial-mesenchymale Transition|epithelial-mesenchymale-Transition]] (EMT) der Zellen des Epikards in [[Fibroblast]]en. Andererseits wird das Myokard, durch die Infiltration seiner infarktgeschädigten nekrotischen Areale mit Fibroblasten zu einem weniger elastischen und kontraktionschwächeren Gewebe umstrukturiert.<ref name=":5" /><ref name=":6" />

=== Wnt/β-Catenin-Signalweg ===
In Abwesenheit von Wnt befindet sich der [[Transkription (Biologie)|Transkriptions]]-[[Coaktivator]] β-Catenin in einem Komplex, in welchem er über [[Axin]] und dem APC''- Protein ('''A'''denomatöses '''P'''olyposis '''C'''oli)'' mit, der [[Caseinkinasen|CK1]] (''Caseinkinase1'') und GSK-3β verknüpft ist. In diesem Komplex gebunden, wird β-Catenin von CK1 und GSK-3β phosphoryliert. Das phosphorylierte β-Catenin wird von der ''β-TrCP'' Untereinheit der E3-[[Ubiquitin]]-[[Ligase]] erkannt und ubiquitiniert. Durch die Ubiquitinierung wird es im [[Proteasom]] abgebaut und somit kontinuierlich aus dem Zytosol eliminiert.

Ist Wnt anwesend, dann formiert es einen Rezeptorkomplex mit dem 7-[[Transmembranprotein|Transmembranrezeptor]] ''Frizzled'' und dem Korezeptor LRP5 ('''''L'''ow-Density-Lipoprotein(LDL)-'''R'''eceptor-related-'''P'''rotein'') oder LRP6. Nun binden auf der zytosolischen Seite des Rezeptorkomplexes das Protein ''Disheveled'' (Dsh), GSK-3β und CK1. Die beiden Kinasen GSK-3β und CK1 phosphorilieren LRP, wodurch Axin an LRP gebunden werden kann. Durch die Anbindung von Axin an den Rezeptorkomplex in der Membran bleibt β-Catenin unphosphoryliert im Zytosol und wird nicht abgebaut. Es wandert in den [[Zellkern]], wo es gemeinsam mit dem ''T-cell-factor'' (TCF) die Transkription seiner Zielgene einschaltet.<ref name=":6">{{Literatur |Autor=Bryan T. MacDonald, Keiko Tamai, Xi He |Hrsg= |Titel=Wnt/β-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases |Sammelwerk=Developmental cell |Band=17 |Nummer=1 |Ort= |Datum=2017-04-06 |ISBN= |Seiten=9–26 |DOI=10.1016/j.devcel.2009.06.016 |PMC=2861485 |PMID=19619488}}</ref> Ein bedeutendes Zielgen ist das '''''W'''nt-'''I'''nducible-'''S'''ignaling '''P'''athway'' (WISP)-1-Gen. WISP-1 ist ein [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktor]] der insbesondere die Synthese und Freisetzung von [[Kollagen]] sowie die [[Zellproliferation|Proliferation]] der Fibroblasten stimuliert<ref name=":5" />.

In Anwesenheit von mtALDH2 ist die Ausbildung einer Fibrose deutlich gedrosselt. Fehlt mtALDH2, so ist die Konzentration von β-Catenin, Wnt und aktiver GSK-3β erhöht. mtALDH2 hemmt die Dephosphorylierung der GSK-3β und verhindert damit deren Aktivierung, denn phosphorylierte GSK-3β ist inaktiv. Der Prozess der Stabilisierung von β-Catenin wird gehemmt, wodurch die [[Signaltransduktion|Signalkaskade]] über die Wnt seine Zielgene einschaltet, unterbrochen wird. Die Aktivierung von mtALDH2 führt außerdem dazu, dass weniger Kollagen I und III gebildet und in den Zellen angestaut wird. Zudem wird die Expression von α-SMA (engl.:'''S'''''mooth '''M'''uscle '''A'''ctin'') und WISP-1 gehemmt. Auch sei an die Funktion von mtALDH2 als Alkoholabbauendes Enzym erinnert, denn das im Alkoholabbau entstehende und von mtALDH2 abgebaute Acetylaldehyd ist dafür bekannt, die Fibrogenese zu fördern.<ref name=":5" />

=== Aktivierung von Arzneistoffen durch ALDH2 ===
Aldehyd-Dehydrogenase 2 ist in ihrer Eigenschaft als Nitratreduktase beteiligt an der Aktivierung zweier [[NO-Donatoren]]. Konkret katalysiert sie die Freisetzung von [[Stickstoffmonoxid]] aus [[Glyceroltrinitrat]] und [[Pentaerythrityltetranitrat]] in den [[Mitochondrien]] glatter Muskelzellen.<ref>{{Literatur |Autor=Schubert-Zsilavecz, Manfred., Roth, Hermann J. |Titel=Medizinische Chemie : Targets - Arzneistoffe - chemische Biologie ; 191 Tabellen |Auflage=2., völlig neu bearb. und erw. Aufl |Verlag=Dt. Apotheker-Verlag |Ort=Stuttgart |Datum=2010 |ISBN=978-3-7692-5002-2}}</ref> Das NO bewirkt dort eine Relaxation, wodurch eine Weitung der Gefäße eintritt.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Oxidoreduktase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 12 (Mensch)]]

Aldehyd-Dehydrogenase 2 - Versionsgeschichte

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