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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Agomelatine Structural Formula V.1.svg|250px|Agomelatin]]
| Freiname = Agomelatin
| Andere Namen = ''N''-(2-(7-Methoxy-1-naphthyl)ethyl)acetamid
| Summenformel = C15H17NO2
| CAS = {{CASRN|138112-76-2}}
| EG-Nummer = 629-727-7
| ECHA-ID = 100.157.896
| PubChem = 82148
| ChemSpider = 74141
| DrugBank = DB06594
| ATC-Code = {{ATC|N06|AX22}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antidepressiva]]
| Wirkmechanismus = * [[Agonist (Pharmakologie)|Agonist]] der melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren
* [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] des [[5-HT-Rezeptor#5-HT2-Rezeptoren|5-HT2C-Rezeptors]]
| Beschreibung = weißer Feststoff<ref name="Hunnius">{{Literatur |Titel=Hunnius |TitelErg=Pharmazeutisches Wörterbuch |Hrsg=Hermann P. T. Ammon, Manfred Schubert-Zsilavecz |Auflage=11 |Verlag=de Gruyter |Ort=Berlin/Boston |Datum=2014 |ISBN=978-3-11-030990-4 |Seiten=44 |Sprache=de}}</ref>
| Molare Masse = 243,30 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest<ref name="Sigma" />
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 108 °C<ref name="Hunnius" />
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|A1362|Name=Agomelatine|Abruf=2024-03-09}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|09}}
| GHS-Signalwort = Achtung
| H = {{H-Sätze|410}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|273|391|501}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
}}

'''Agomelatin''' (Handelsname Valdoxan; Hersteller [[Servier]]) ist eine dem [[Melatonin]] strukturell verwandte [[chemische Verbindung]]. Der [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Antidepressivum|Antidepressiva]] wird in der Behandlung der Major [[Depression]] bei Erwachsenen eingesetzt.<ref name="Fachinfo">[http://www.fachinfo.de/FachInfo/data/fi/pdf/01/16/011672.pdf Fachinformation Valdoxan] (PDF; 88 kB) auf Fachinfo-Service.</ref>

== Chemische Struktur ==
Bei Agomelatin handelt es sich um ein metabolisch stabiles Analogon des Melatonins mit hoher Affinität zu den Melatonin-Rezeptoren. Im Unterschied zu Melatonin enthält das bizyklische [[Aromatische Kohlenwasserstoffe|aromatische]] Molekülgerüst jedoch anstelle des heterozyklischen [[Pyrrol]]rings einen [[Benzol]]ring und ist damit nicht von [[Indol]], sondern von [[Naphthalin]] ableitbar.

== Darstellung ==
Agomelatin wurde erstmals 1992 von Yous et al. in einer dreistufigen Synthese ausgehend von der schwer zugänglichen [[(2-Methoxynaphthalin-8-yl)essigsäure]] dargestellt.<ref>{{cite journal |first=S. |last=Yous |coauthors=J. Andrieux, H. E. Howell, P. J. Morgan, P. Renard, B. Pfeiffer, D. Lesieur, B. Guardiola-Lemaitre |title=Novel naphthalenic ligands with high affinity for the melatonin receptor |journal=[[J. Med. Chem.]] |volume=35 |issue=8 |pages=1484–1486 |doi=10.1021/jm00086a018 |date=1992 |language=en}}</ref> (2-Methoxynaphthalin-8-yl)essigsäure selbst kann aus [[7-Methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalin-1-on|7-Methoxy-3,4-dihydro-2''H''-naphthalin-1-on]] hergestellt werden. Daneben ist eine ganze Reihe von Patenten erschienen, die besagte Route in abgewandelter Form beschrieben.

Im Februar 2010 veröffentlichte [[Servier]] zwei Patente über neue Agomelatin-Synthesen. Merkmal der beiden neuen Routen war, dass ein aufwendiger Aufbau des Naphthalingerüsts durch die Verwendung von 2,8-substituierten Naphthalinderivaten vermieden wurde. Die attraktivste der beiden ist eine nur dreistufige Synthese, ausgehend von der langbekannten (2-Methoxynaphthalin-8-yl)oxoessigsäure.<ref>{{Patent| Land=EP| V-Nr=2151429| Code=B1| Titel=Verfahren zur Herstellung von Agomelatin| A-Datum=2009-08-04| V-Datum=2011-05-25| Anmelder=Servier Lab| Erfinder=Christophe Hardouin, Jean-Pierre Lecouve}}</ref>

2011 beschrieben Markl et al., dass besagte Patentroute nicht zu dem beschriebenen Produkt führe. Gleichzeitig veröffentlichten sie ihre eigene vierstufige Agomelatin-Route, ebenfalls ausgehend von (2-Methoxynaphthalin-8-yl)oxoessigsäure. Die Route beinhaltet die Boran-Reduktion der Oxoessigsäure, Dehydratisierung des erhaltenen Diols zum Aldehyd, die Umsetzung zum Aldoxim mittels [[Hydroxylaminhydrochlorid]] und die abschließende [[Raney-Nickel]]-Hydrogenierung/Acetylierung unter Erhalt von Agomelatin. Der letzte Schritt einer [[In situ|in-situ]]-[[Hydrierung]]/[[Acetylierung]] eines Aldoxims war vormals unbekannt.<ref>Christian Markl, Darius Zlotos: ''A Novel Synthesis of the Antidepressant Agomelatine.'' In: ''Synthesis.'' 2011, 2011, S. 79, [[doi:10.1055/s-0030-1258968]].</ref>

== Pharmakologie ==
Agomelatin ist ein neuartiger Ansatz zur [[Antidepressivum|antidepressiven]] Behandlung. Agomelatin wirkt [[Agonist (Pharmakologie)|agonistisch]] auf die melatonergen MT1- und MT2-Rezeptoren und [[Antagonist (Pharmakologie)|antagonistisch]] auf die [[5-HT-Rezeptor|5HT2C-Rezeptoren]] im [[Nucleus suprachiasmaticus]] und kann auf diese Weise die „innere Uhr“ des Menschen beeinflussen und [[Circadiane Rhythmik|circadiane Rhythmen]] resynchronisieren.<ref name="Audinot">Audinot, V., F. Mailliet et al. (2003). New selective ligands of human cloned melatonin MT1- und MT2 receptors. [[Naunyn-Schmiedeberg's Archives of Pharmacology]] 367: 553-561. PMID 12764576</ref><ref name="San">San, L. Arranz, B (2008). Agomelatine: a novel mechanism of antidepressant action involving the melatonergic and the serotonergic system. Eur Psychiatry 23(6): 396–402, PMID 18583104.</ref> Die antidepressive Wirkung von Agomelatin lässt sich nicht allein der melatonergen Komponente oder dem Antagonismus am 5HT2C-Rezeptor zuordnen. Vielmehr ist ein Zusammenspiel beider Wirkungen hierfür verantwortlich.<ref name="Millan">Millan, M. J., A. Gobert et al. (2003). The novel melatonin agonist agomelatine (S20098) is an antagonist at 5-hydroxytryptamine2C receptors, blockade of which enhances the activity of frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways. [[J Pharmacol Exp Ther]] 306(3): 954–964, PMID 12750432.</ref> Denn die antagonistische Wirkung an den 5HT2C-Rezeptoren führt zu einer Blockade der stimulierenden und daher am Abend unerwünschten Wirkung des Serotonins im Nucleus suprachiasmaticus (SCN) und verstärkt so den Melatonin-agonistischen Effekt. Zudem vermittelt die 5HT2C-Rezeptor-Blockade indirekt eine Erhöhung von [[Noradrenalin]] und [[Dopamin]] im [[Frontallappen|frontalen Cortex]], was schon für sich genommen antidepressiv wirkt. Durch den Antagonismus am 5HT2C wird außerdem der Tiefschlaf vermehrt und somit die Schlafqualität und folglich die [[Vigilanz|Tagesvigilanz]] verbessert.

== Klinische Prüfung ==
=== Studienlage ===
Die antidepressive Wirkung von Agomelatin wurde im Rahmen des Zulassungsverfahrens in mehreren großen, [[placebo]]kontrollierten Studien untersucht (siehe unten). Zur Kurzzeitwirksamkeit von Agomelatin wurden sechs Studien veröffentlicht, darunter eine Dosisfindungsstudie mit drei verschiedenen Dosisgruppen. In zwei der sechswöchigen Studien sowie bei den Patienten, die in der Dosisfindungsstudie 25 mg Agomelatin täglich erhielten, zeigte sich ein [[Statistische Signifikanz|signifikanter]] Wirkunterschied zu Placebo.<ref name="Loo H et al.">Loo H et al., In: ''[[Int Clin Psychopharmacol]]''. 2002;17:239–247, PMID 12177586.</ref><ref name="Kennedy SH, Emsley R">Kennedy SH, Emsley R, Europ. Neuropsychopharmacol 2006;16:93–100, PMID 16249073.</ref><ref name="Olié JP, Kasper S">Olié JP, Kasper S, Int. J. Neuropsychopharmacol 2007;10(5):661-73, PMID 17477888.</ref> Eine weitere Studie verlief negativ, in zwei Studien unterschieden sich sowohl Agomelatin als auch die Referenzsubstanzen ([[Paroxetin]], [[Fluoxetin]]) nicht signifikant von Placebo.<ref name="EMEA Refusal">[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000915/WC500046224.pdf Refusal CHMP Assessment Report for Valdoxan (Agomelatine)] (PDF; 81 kB); Europäische Arzneimittelagentur, 27. Juli 2006.</ref> Diese Studien sind bisher nicht veröffentlicht.

In weiteren vier [[Randomisierte, kontrollierte Studie|randomisiert-kontrollierten Studien]] wurde Agomelatin mit anderen [[Antidepressiva]] hinsichtlich Wirksamkeit, Schlafqualität und Verträglichkeit verglichen (Vergleichsstudien vs. Fluoxetin<ref name="Hale">Hale, A., R. Corral et al. (2010). Superior antidepressant efficacy results of agomelatine versus fluoxetine in severe MDD patients: a randomized, double-blind study. Int Clin Psychopharmacol e-pub ahead of print, PMID 20856123.</ref>, [[Venlafaxin]]<ref name="Lemoine">Lemoine, P., C. Guilleminault et al. (2007). "Improvement in subjective sleep in major depressive disorder with a novel antidepressant, agomelatine: randomized, double-blind comparison with venlafaxine." J Clin Psychiatry 68(11): 1723–1732, PMID 18052566.</ref><ref name="Kennedy">Kennedy, S. H., S. Rizvi et al. (2008). A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy, and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR. [[J Clin Psychopharmacol]] 28(3): 329–333, PMID 18480691.</ref> und [[Sertralin]]<ref name="Kasper">Kasper, S., G. Hajak et al. (2010). "Efficacy of the novel antidepressant agomelatine on the circadian rest-activity cycle and depressive and anxiety symptoms in patients with major depressive disorder: a randomized, double-blind comparison with sertraline." J Clin Psychiatry 71(2): 109–120, PMID 20193645.</ref>). Sowohl im Vergleich mit Fluoxetin (hier Wirksamkeit primärer Zielparameter) als auch im Vergleich mit Venlafaxin und Sertralin (hier Wirksamkeit sekundärer Zielparameter) zeigte Agomelatin eine gleich effektive antidepressive Wirksamkeit. In diese Studien waren zum überwiegenden Anteil ambulante Patienten mit einer mittelschweren bis schweren depressiven Episode eingeschlossen. Die Wirksamkeit von Agomelatin in Bezug auf eine Verbesserung des subjektiven Schlafes wurde verglichen mit Venlafaxin<ref name="Lemoine" /> und mit Sertralin<ref name="Kasper" /> unter Verwendung des LSEQ (Leeds Schlafbewertungsfragebogen). In der Studie vs. Venlafaxin<ref name="Lemoine" /> zeigte sich eine Überlegenheit von Agomelatin in Bezug auf die Leichtigkeit des Einschlafens („getting to sleep“) und bezüglich der Schlafqualität bereits in Woche 1 (p<0,01 bzw. p<0,05). Der Unterschied blieb signifikant während der gesamten 6 Behandlungswochen (p<0,01 bzw. p<0,05). Es zeigte sich auch eine signifikante Differenz zugunsten von Agomelatin in Bezug auf die Leichtigkeit des Erwachens („ease of awakening“) ab Woche 2 (p<0,05) und auf die Abstimmung von Verhaltensmustern nach dem Erwachen („integrity of behavior after awakening“) mit einem signifikanten Unterschied nach Woche 1 (p<0,0001) und zum Endpunkt der Studie (p<0,05) im Vergleich zu Venlafaxin. Dies verwundert vielleicht zunächst nicht, da Schlaflosigkeit als eine häufige unerwünschte Wirkung von Venlafaxin beschrieben ist; doch ist hierbei erwähnenswert, dass Agomelatin als nicht antriebssteigernde Substanz dem antriebssteigernden Venlafaxin in Bezug auf Parameter wie die Aktivität am Tage nach Woche 1 signifikant überlegen und im weiteren Verlauf über 6 Wochen vergleichbar war.<ref name="Lemoine" />
In der Studie vs. Sertralin<ref name="Kasper" /> zeigte sich ein signifikanter Unterschied in Bezug auf die Leichtigkeit des Einschlafens („getting to sleep“) und die Schlafqualität zugunsten von Agomelatin nach Woche 2 (p<0,001 bzw. p<0,05), jedoch nicht bei Studienende. Die relative Amplitude der circadianen Ruhe-Aktivitäts-Rhythmik besserte sich signifikant im Vergleich zu Sertralin, was als Normalisierung der circadianen Rhythmik gesehen werden kann.<ref name="Kasper" />

Eine erste Langzeitstudie über 34 (bis 52) Wochen konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen Agomelatin und Placebo zeigen.<ref name="EMEA Refusal" /> In einer zweiten, sechsmonatigen Studie zur Rückfallprophylaxe erlitten Patienten, die nach anfänglichem Ansprechen von Agomelatin auf ein Placebo umgestellt wurden, nach sechs Monaten signifikant häufiger Rückfälle (46,6 %) als jene Patienten, die weiterhin Agomelatin einnahmen (21,7 % Rückfälle).<ref name="Goodwin">Goodwin, G. M., R. Emsley et al. (2009). Agomelatine prevents relapse in patients with major depressive disorder without evidence of a discontinuation syndrome: a 24-week randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Psychiatry 70(8): 1128–1137, PMID 19689920.</ref>

=== Verträglichkeit ===
In den klinischen Studien wurde Agomelatin gut vertragen, die Nebenwirkungen lagen auf Placeboniveau. Typische Nebenwirkungen anderer Antidepressiva wie [[Libido]]verlust, [[Erektionsstörung]]en und Gewichtszunahme waren bei Einnahme von Agomelatin deutlich seltener als unter den aktiven Vergleichssubstanzen. Da in den Zulassungsstudien unter 1,1 % der mit Agomelatin behandelten Patienten vs. 0,7 % der mit Placebo behandelten Patienten erhöhte [[Aspartat-Aminotransferase|AST]]- und/oder [[Alanin-Aminotransferase|ALT]]-Werte (>3-fach oberer Normbereich) auftraten, sind zu Beginn der Therapie sowie nach 6, 12 und 24 Wochen und danach, falls klinisch indiziert, regelmäßige Laborkontrollen erforderlich. Eine eingeschränkte Leberfunktion, wie bei Leberzirrhose oder aktiver Lebererkrankung, stellt eine Kontraindikation dar.<ref name="Fachinfo" /><ref name="AKDAE">[http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/WA/Archiv/Agomelatin.pdf Arzneimittelkommission der dt. Ärzteschaft: Wirkstoff AKTUELL 5/2010] (PDF; 89 kB).</ref> Im Oktober 2012 verschickte der Hersteller Servier – in Abstimmung mit der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] – eine Informationsschrift für medizinisches Fachpersonal, um an die Bedeutung von Leberfunktionskontrollen bei Patienten, die Agomelatin verwenden, zu erinnern.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/Archiv/2012/20121011.pdf |titel=Information für medizinisches Fachpersonal bezüglich des Risikos von Hepatotoxizität unter Agomelatin (Valdoxan/Thymanax) |format=PDF; 152 kB |abruf=2012-10-15 |sprache=de}}</ref>
Nach einem abrupten Behandlungsabbruch induzierte Agomelatin keine [[Absetzerscheinung]]en.<ref name="Fachinfo" /><ref name="Montgomery">Montgomery SA et al., Int Clin Psychopharmacol. 2004 Sep;19(5):271-280, PMID 15289700.</ref>

== Zulassungsverfahren und Zukunft ==
Der Markenname ''Valdoxan'' wurde im April 2005 von dem französischen Hersteller [[Servier]] registriert. Ein Zulassungsantrag wurde 2006 abgelehnt, nachdem der [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur aus den eingereichten Studienunterlagen keinen ausreichenden antidepressiven Effekt erkennen konnte.<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Medicine_QA/2009/12/WC500017305.pdf Questions and Answers on Recommendation for Refusal of Marketing Authorisation for VALDOXAN/THYMANAX (PDF; 41 kB)] – Europäische Arzneimittelagentur, 18. November 2006.</ref> Nach Einreichen weiterer Studienunterlagen erteilte die [[Europäische Kommission]] dem Unternehmen [[Servier|Les Laboratoires Servier]] am 19. Februar 2009 die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Valdoxan in der gesamten Europäischen Union.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/opinion/Valdoxan_57541108en.pdf |wayback=20091007191454 |text=''COMMITTEE FOR MEDICINAL PRODUCTS FOR HUMAN USE SUMMARY OF POSITIVE OPINION for VALDOXAN''}} (PDF; 36 kB).</ref>

Nach einem Beschluss des [[Gemeinsamer Bundesausschuss|Gemeinsamen Bundesausschusses]] (G-BA) vom April 2026 kann Agomelatin jetzt im [[Off-Label-Use]] für die Therapie der [[Fatigue]] bei postinfektiöser ME/[[Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom|CFS]] und bei [[Long COVID|Long/Post COVID]] eingesetzt werden.<ref>{{Literatur |Autor=Anne-Kristin Schulze |Titel=Long/Post COVID: Vier Wirkstoffe bald im Off-Label-Use erstattungsfähig |Sammelwerk=Deutsches Ärzteblatt |Auflage=8/2026 |Verlag=Deutscher Ärtzeverlag |Ort=Köln |Datum=2026}}</ref>

Das Unternehmen Servier hatte die Rechte an Agomelatin für die [[USA]] und weitere Staaten an [[Novartis]] lizenziert.<ref>''Servier and Novartis sign licensing agreement for agomelatine''; Meldung von Servier, PMID 18457470.</ref> Novartis startete anschließend mehrere neue klinische Studien mit der Substanz;<ref>ClinicalTrials.gov: ''[https://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=agomelatine Studien mit dem Wirkstoff Agomelatin]''.</ref> stellte jedoch inzwischen die Forschung ein.<ref>Srip intelligence: ''{{Webarchiv |url=https://scrip.pharmamedtechbi.com/SC014964/Novartis-drops-future-blockbuster-agomelatine |wayback=20170808194825 |text=Novartis drops future blockbuster agomelatine}}''.</ref> Agomelatin ist seit 2019 auch als Generikum (''Zilbea'' [[Zentiva]]) (Agomaval (TAD Pharma)) erhältlich.

== Weblinks ==
* [http://www.arznei-telegramm.de/html/2009_05/0905043_01.html Kritische Bewertung] im [[arznei-telegramm]] 5/2009

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Acetamid]]
[[Kategorie:Methoxyaromat]]
[[Kategorie:Naphthalin]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidepressivum]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Agomelatin - Versionsgeschichte

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