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{{Infobox ICD
| 01-CODE = Q77
| 01-BEZEICHNUNG = Osteochondrodysplasie mit Wachstumsstörungen der Röhrenknochen und der Wirbelsäule
| 02-CODE = Q77.4
| 02-BEZEICHNUNG = Achondroplasie
}}
{{Infobox International Classification of Diseases 11
| Code-01 = LD24.00
| Data-01 = Achondroplasie
}}

[[Datei:Jason Acuña - Wee-Man - Waterfront Marriott, Portland, Oregon - August 15, 2009 - Full Body.jpg|mini|hochkant|Jason Acuña, der „[[Wee Man]]“, ein amerikanischer Schauspieler, am 15. August 2009 in Oregon]]
Die '''Achondroplasie''' ist die häufigste Form des genetisch bedingten [[Kleinwuchs]]es. Betroffene fallen vor allem durch stark verkürzte Arme und Beine und einen großen Kopf auf.

== Bezeichnung ==
Im Jahre 1878 wurde der Begriff ''Achondrodysplasie'' durch den französischen Arzt [[Joseph Marie Jules Parrot]] geprägt.<ref>J. M. Parrot: ''Les malformations achondrodysplasiques.'' In: ''Bulletins de la Société d’anthropologie de Paris,'' 1878.</ref>

Die Bezeichnung ''Achondroplasie'' (wörtlich: fehlende Knorpelbildung) ist rein historisch bedingt und erklärt weder die Ursache noch die Erscheinungen dieser Störung.<ref name="1bS2" details="S. 2." />

Weitere Bezeichnungen, die jedoch veraltet und nicht mehr gebräuchlich sind, sind ''Chondrodystrophie'', ''Chondrodystrophia fetalis'' (oder ''foetalis''), ''Parrot-Syndrom'' oder ''Kaufmann-Syndrom'' (unter Referenz auf den deutschen [[Pathologie|Pathologen]] [[Eduard Kaufmann (Mediziner)|Eduard Kaufmann]]).<ref>E. Kaufmann: ''Untersuchungen über die sogenannte foetale Rachitis (Chondrodystrophia foetalis).'' Berlin, Reimer, 1892.</ref><ref name="1bS2" details="S. 2." />

== Häufigkeit ==
Achondroplasie ist in den meisten Ländern die häufigste genetisch bedingte Kleinwuchsform. Sie tritt mit einer Inzidenz von 1 auf 20.000 Geburten auf.<ref>Bernhard Zabel: ''FGFR3-Mutationen als Ursache von [[Skelettdysplasie]]n der Achondroplasie-Gruppe.'' In: Klaus Mohnike u. a.: ''Achondroplasie und Hypochondroplasie.'' 2. Auflage. ABW Wissenschaftsverlag, 2013, ISBN 978-3-940615-41-1, S. 3.</ref> Damit gehört sie, wie alle Arten von Kleinwuchs, zu den [[Seltene Krankheit|Seltenen Krankheiten]].

[[Datei:Achondroplasie 10J m.png|mini|hochkant|Röntgenbild-Stehaufnahme der Hüften und Beine eines 10-jährigen Jungen mit Achondroplasie. (Die Hoden sind durch eine Bleitasche vor der [[mutagen]]en Röntgenstrahlung geschützt.)]]

== Ursache ==
Die Achondroplasie ist eine Störung der ''enchondralen [[Ossifikation]]''. Dies ist das Knochenwachstum, das in den [[Epiphysenfuge|Wachstumsfugen]] der langen Röhrenknochen der Extremitäten stattfindet und den wesentlichen Anteil der Körpergröße ausmacht. Dadurch bleiben die langen Röhrenknochen wesentlich kürzer, während andere Knochen, die durch eine ''desmale Ossifikation'' gebildet werden, wie die meisten Knochen des Rumpfes, nicht betroffen sind. Dadurch entsteht ein dysproportionaler Kleinwuchs, bei dem Rumpf und Kopf relativ länger als die Extremitäten sind.

Le Merrer entdeckte 1994, dass eine Mutation im ''Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor-Gen'' [[Fibroblasten-Wachstumsfaktor|FGF]]R-3 (englisch: '''''F'''ibroblast '''G'''rowth '''F'''actor '''R'''eceptor 3'') für die Achondroplasie verantwortlich ist. Dabei handelt es sich fast immer um eine aktivierende [[Punktmutation]]. In 96 % der Fälle liegt eine G(1138)A-Punktmutation im FGFR-3-Gen vor. Dadurch kommt es zu einem Aminosäureaustausch in Position 380 des Proteins, aus [[Glycin]] wird [[Arginin]] (Gly380Arg). In 3 % der Fälle lässt sich eine G(1138)C-Punktmutation nachweisen, welche ebenfalls einen Glycin-zu-Arginin-Austausch zur Folge hat.

Der FGF-Rezeptor 3 (FGFR3) ist ein Protein der [[Zellmembran]] und eine [[Tyrosinkinasen|Tyrosinkinase]], die durch Phosphorylierung aktiviert wird. FGFR3 ist ein negativer Regulator der Proliferation der Knorpelzellen (''[[Chondrozyt]]en'') und der [[Differenzierung (Biologie)|Zelldifferenzierung]] in den Wachstumsfugen und hemmt auch die Synthese der extrazellulären Knorpelmatrix. Durch eine aktivierende Mutation des FGFR3 werden also die Knorpelzellen stärker gehemmt und weniger Knorpelmatrix gebildet, und in der Folge kann nur eine verminderte Ossifikation erfolgen.

Die intrazelluläre Signalweiterleitung vom FGFR3 erfolgt über den [[JAK-STAT-Signalweg|STAT1-Signalweg]] und den [[MAP-Kinase-Weg|MAPK-Signalweg]].<ref name="heike">Heike Hoyer-Kuhn: ''Oral Infigratinib in Children with Achondroplasia – Targeted Treatment'' [[New England Journal of Medicine]] 2025, Band 392, Ausgabe 9 vom 27. Februar 2025, Seiten 920–922, [[doi:10.1056/NEJMc2504219]]</ref>

Die Achondroplasie wird [[autosomal-dominant]] vererbt, das heißt, sie kann nur von selbst Betroffenen weitervererbt werden. Dies ist bei etwa 20 % der mit Achondroplasie geborenen Kindern der Fall. Bei den restlichen circa 80 % liegt eine Neumutation des FGFR3-Gens vor; der Kleinwuchs entsteht also unabhängig von der Größe der Eltern. Embryos mit [[Homozygotie|homozygoter]] Mutation (sowohl die väterliche als auch die mütterliche Variante des Gens sind verändert) sind nicht lebensfähig und sterben kurz nach der Geburt oder bereits im Mutterleib ([[Thanatophore Dysplasie]]).

== Allgemeine Symptome der Mutation ==
Die Achondroplasie führt zu einem dysproportionierten Kleinwuchs. Da die unübliche Knorpelbildung insbesondere in den [[Röhrenknochen]] eine regelgerechte Entwicklung nicht möglich werden lässt, sind stark verkürzte [[Extremität]]en bei normaler Rumpfgröße charakteristisch. Während das Längenwachstum gestört ist, ist das Dickenwachstum weitgehend normal.

Weitere Symptome bei betroffenen Menschen sind:
* vergleichsweise kurze Finger
* vergrößerter Abstand zwischen dem 3. und 4. Finger („Dreizackhand“)
* vergleichsweise kurzer Hals und großer Kopf mit vorgewölbter Stirn und unüblicher Schädelbasis
* schmales Gesicht mit [[Sattelnase]]
* häufig Hohlkreuz (Hyper[[lordose]]) oder eine [[Kyphose]]
* angeborene Enge des [[Foramen magnum|Hinterhauptslochs]] und des gesamten Wirbelkanals ([[Spinalkanalstenose]])
* häufig [[Kniefehlstellung|O-Beine oder X-Beine]]
* häufige [[Otitis media|Mittelohrentzündungen]] (aufgrund verengter ''[[Eustachi-Röhre]]'')
* charakteristische Hautfalten (die Haut ist für die verkürzten Extremitäten zu weit)

Aufgrund ihres relativ langen Rumpfes haben von Achondroplasie betroffene Menschen eine fast normale Sitzhöhe. Ausgewachsen erreichen sie eine Körpergröße zwischen 120 und 148 cm.

== Diagnose und Differentialdiagnose ==
Klinisch zur Abgrenzung gegenüber [[Hypochondroplasie]] und [[Pseudoachondroplasie]] sind wichtige Aspekte der große Kopf ([[Megalenzephalie]]) mit Balkonstirn und flacher Nase, Prognathie.

Radiologische Kriterien sind:
* Verbreiterte [[Metaphyse]]n bei normalen [[Epiphysis ossis|Epiphysen]]
* Überproportional verkürzter Humerus und Femur
* Schmales Kreuzbein, breite [[Beckenschaufel]] mit horizontalem und breitem Pfannendach
* Verschmälerter Abstand der Bogenwurzeln nach kaudal zunehmend, verkürzte Pedikel mit eventueller Spinalstenose, keilförmige Deformierung der Wirbelkörper
* Brachydaktylie mit Dreizackhand<ref>F. Hefti: ''Kinderorthopädie in der Praxis.'' Springer, 1998, ISBN 3-540-61480-X, S. 651.</ref>

== Therapie ==
Eine Steigerung des Längenwachstums ist nur vor Wachstumsabschluss möglich, solange die Wachstumsfugen noch nicht geschlossen sind. Diese Möglichkeit besteht erst seit 2021. Nach Wachstumsabschluss bleibt neben der operativen Extremitätenverlängerung lediglich eine symptomatische Therapie. Bei funktionellen Behinderungen durch die Beinachsen- und Wirbelsäulenstellung sowie bei beginnenden Lähmungen können dekomprimierende und stabilisierende Eingriffe an der [[Wirbelsäule]] vorgenommen werden.

=== Vosoritid ===
Im Wachstumsalter kann das Längenwachstum durch [[Vosoritid]] der Firma [[BioMarin]] gesteigert werden. Dieses Peptid-Medikament wurde 2021 durch die [[Europäische Arzneimittel-Agentur]] (EMA) in Europa und die [[Food and Drug Administration]] (FDA) in den USA zugelassen, seit 2023 beträgt das Mindestalter vier Monate.

Vosoritid ist ein Peptid, das ein [[Rekombinantes Protein|rekombinantes]] [[Analogon (Chemie)|Analogon]] des Natriuretischen Peptids Typ C (CNP) ist und [[subkutan]] appliziert wird. Es aktiviert bei Chondrozyten die intrazelluläre Signalübertrgaung über den [[MAP-Kinase-Weg|MAPK-Signalweg]] und steigert so das Längenwachstum.

=== Infigratinib ===
Ein zweites Medikament, das bei Patienten mit Achondroplasie das Längenwachstum im Wachstumsalter beschleunigen kann, ist [[Infigratinib]], das oral gegeben werden kann. Dabei handelt es sich um einen [[Tyrosinkinase-Inhibitor]], der selektiv alle FGF-Rezeptoren (1–3) hemmt.

Das Medikament ist in den USA bereits seit 2021 in der [[Onkologie]] zur Behandlung
[[Metastase|metastasierter]] (gestreuter) [[Gallengangskarzinom]]e zugelassen. In einer 2025 publizierten [[Multicenter-Studie|multizentrischen]] [[Klinische Studie|klinischen]] Phase-II-Studie mit 72 Kindern zwischen 3 und 11 Jahren zeigte sich innerhalb von 18 Monaten eine deutliche Zunahme der Wachstumsrate bei guter Verträglichkeit. Für die Achondroplasie ist das Medikament 2025 noch nicht zugelassen.<ref>Ravi Savarirayan, Josep Maria De Bergua, Paul Arundel, Jean Pierre Salles, Vrinda Saraff, Borja Delgado, Antonio Leiva-Gea, Daniela Rogoff et al.: ''Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia''. [[New England Journal of Medicine]] 2025, Band 392, Ausgabe 5 vom 27. Februar 2025, Seiten 865–874, [[doi:10.1056/NEJMoa2411790]]</ref>

Während Vosoritide als CNP-Analogon nur den MAPK-Signalweg aktiviert, wirkt Infigratinib durch die Hemmung der hemmenden FGF-Rezeptoren aktivierend auf beide intrazelluläre Signalwege. Es wird vermutet, dass dies die größere Zunahme des Wachstums durch Infigratinib mit +2,5 cm pro Jahr gegen +1,57 cm pro Jahr unter Vosoritid erklären könnte.<ref name="heike" />

Selektive FGFR3-Tyrosinkinase-Inhibitoren werden in der Therapie der Achondroplasie erprobt, da sie selektiv nur den FGFR3-Signalweg hemmen und weniger Nebenwirkungen erzeugen als Infigratinib. TYRA-300 und Vepugratinib sind aktuelle Kandidaten.<ref>Bittmann S. Oral Infigratinib Therapy in Children with Achondroplasia. N Engl J Med. 2025 Jun 19;392(23):2387-2388. [[doi:10.1056/NEJMc2504219]]. PMID 40532159</ref>

=== Operative Eingriffe ===
Bei einem Teil der Betroffenen werden operative Eingriffe nötig. Nach Daten von 2019 wird bei etwa 10 % der Kinder mit Achondroplasie das Hinterhauptsloch ([[Foramen magnum]]) operativ erweitert.<ref name="1bS2" details="S. 7." />

Ein Teil der Betroffenen entwickelt im Schulalter so starke [[Kniefehlstellung|O-Beine]], dass sie beim Gehen beeinträchtigt sind und ein Eingriff zur Begradigung sinnvoll ist. Dabei muss eine [[Osteotomie]] durchgeführt werden und die korrigierte Knochenachse mit einer [[Osteoesynthese]] fixiert werden. Durch das verbleibende Wachstum kann es jedoch wieder zu einer Fehlstellung kommen.

Im Wachstumsalter kann dies eine [[Epiphyseodese]] sein, bei der die schneller wachsende Seite der Wachstumsfuge durch eine Osteosynthese gehemmt wird. Dies können eine Metallplatte („8-plate“ oder andere) oder Schrauben sein.

Auch nach Wachstumsabschluss kann eine definitive korrigierende [[Osteotomie]] erfolgen, bei der ebenfalls eine [[Osteosynthese]] zur Stabilisierung eingebracht werden muss.<ref name="1bS2" details="S. 29." />

== Siehe auch ==
* [[Pseudoachondroplasie]]
* [[Apert-Syndrom]]
* [[Kleinwuchs]]
* [[Achondrogenesie]]
* [[SADDAN-Dysplasie]]

== Literatur ==
* {{Literatur
|Hrsg=W. Schuster, D. Färber
|Titel=Kinderradiologie. Bildgebende Diagnostik.
|Verlag=Springer
|Datum=1996
|ISBN=3-540-60224-0}}
* {{Literatur
|Autor=J. W. Spranger
|Titel=Bone Dysplasias
|Verlag=Urban & Fischer
|Datum=2002
|ISBN=3-437-21430-6}}

== Weblinks ==
{{Commonscat|Achondroplasia|audio=1|video=1}}
{{Wiktionary}}
* {{OMIM|100800}}

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="1bS2">
{{Literatur
|Autor=Spranger, Menger, Meinecke, Zabel
|Hrsg=BKMF
|Titel=Achondroplasie
|Sammelwerk=Kleinwuchs - Gelbe Blätter
|Band=1a
|Ort=Bremen
|Datum=2007-03}}
</ref>
</references>

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Kleinwuchs]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]
[[Kategorie:Fehlbildung]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in Orthopädie und Unfallchirurgie]]
[[Kategorie:Seltene Krankheit]]

Achondroplasie - Versionsgeschichte

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