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2026-03-03T12:07:48Z

Nebenwirkungen: lf

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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Fluorouracil.png|120px|Strukturformel von 5-Fluoruracil]]
| Strukturhinweis = Strukturformel des Dioxo-Tautomers
| Freiname = 5-Fluorouracil
| Andere Namen = * Fluoruracil
* 5-FU
* 5-Fluor-1,2,3,4-tetrahydropyrimidin-2,4-dion ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C4H3FN2O2
| CAS = {{CASRN|51-21-8}}
| EG-Nummer = 200-085-6
| ECHA-ID = 100.000.078
| PubChem = 3385
| ChemSpider = 3268
| DrugBank = DB00544
| ATC-Code = {{ATC|L01|BC02}}
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Beschreibung = weißes Pulver<ref name="Sigma" />
| Molare Masse = 130,08 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 282–286 [[Grad Celsius|°C]] (Zersetzung)<ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|F6627|Name=5-Fluorouracil|Abruf=2013-12-02}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| Löslichkeit = löslich in Wasser (11,1 g·l−1 bei 22 °C)<ref name="ChemIDplus" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="GESTIS">{{GESTIS|Name=5-Fluoruracil|ZVG=490045|CAS=51-21-8|Abruf=2016-07-23}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301|312|315|319|335|340|360FD}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|261|280|362|305+351+338|405|502}}
| Quelle P = <ref name="GESTIS" />
| ToxDaten = * {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Kaninchen |Applikationsart=oral |Wert=18,9 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus">{{ChemID |CAS=51-21-8 |Name=Fluorouracil |Abruf=}}</ref> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Kaninchen |Applikationsart=i.v. |Wert=15 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus" /> }}
}}

'''5-Fluoruracil''' ('''5-FU'''), auch '''Fluorouracil''' ([[Internationaler Freiname|INN]]), ist eine [[Heterocyclen|heterocyclische]] [[organische Verbindung]] mit einem [[Pyrimidin]]<nowiki />grundgerüst und zwei [[Carbonylgruppe]]n an den Positionen 2 und 4 sowie einem [[Fluor]] an Position 5. Es ist ein [[Derivat (Chemie)|Derivat]] der [[Nukleinbase]] [[Uracil]].

Es ist ein [[Arzneistoff]], welcher als [[Zytostatikum]] in der [[Chemotherapie]], vor allem beim [[Darmkrebs|kolorektalen Karzinom]] und bei [[Brustkrebs]] verwendet wird. Es wurde von dem amerikanischen Chemiker [[Charles Heidelberger]] entwickelt und 1962 von der Pharmafirma [[Hoffmann-La Roche]] auf den Markt gebracht. Ausschlaggebend für die Synthese von 5-FU waren Heidelbergers Überlegungen zum tumorhemmenden Potential von [[Natriumfluoracetat|Fluoracetat]], dem Salz der [[Fluoressigsäure]].<ref>{{Literatur |Autor=Charles Heidelberger |Titel=Fluorinated Pyrimidines and Their Nucleosides |Sammelwerk=Antineoplastic and Immunosuppressive Agents |Reihe=Handbuch der experimentellen Pharmakologie / Handbook of Experimental Pharmacology |Verlag=Springer |Ort=Berlin, Heidelberg |Datum=1975 |ISBN=3-642-65808-3 |Seiten=193–231 |DOI=10.1007/978-3-642-65806-8_12}}</ref> Später beschrieb Heidelberger die Metabolisierung von 5-FU unter Bezugnahme auf das vom britischen Biochemiker und Kampfstoffforscher Sir Rudolph Peters entwickelte Prinzip der ''letalen Synthese'' ([[Biotransformation]] von Fluoracetat zu Fluorcitrat).<ref>{{Literatur |Autor= |Hrsg=Katherine Elliott, Joan Birch |Titel=Carbon-Fluorine Compounds. Chemistry, Biochemistry and Biological Activities. |Verlag=Associated Scientific Publishers |Ort=Amsterdam |Datum=1972 |ISBN=0-470-71985-0 |Seiten=130}}</ref>

In geringer Dosierung und in Wirkstoffkombination mit [[Salicylsäure]] wird 5-Fluoruracil auch zur äußeren Anwendung als [[Warze]]n-Therapeutikum unter Handelsnamen wie Verrumal® eingesetzt.

Des Weiteren kommt es auch [[Widmung (Recht)#Umwidmung|umgewidmet]] in der Veterinärmedizin zur Behandlung des [[Equines Sarkoid|equinen Sarkoids]] beim Pferd zum Einsatz.<ref>{{Internetquelle |autor=Johanna Dorothea Loschelder-Ostrowski |url=https://refubium.fu-berlin.de/bitstream/fub188/31634/4/LoschelderOstrowski_online.pdf |titel=Therapie Equiner Sarkoide durch Immuntherapie mit Interleukin 2 - Inaugural-Dissertation zur Erlangung des Grades eines Doktors der Veterinärmedizin an der Freien Universität Berlin |werk=FU-Berlin |hrsg=Gedruckt mit Genehmigung des Fachbereichs Veterinärmedizin der Freien Universität Berlin |datum=2021-06-23 |sprache=DE |abruf=2024-12-02}}</ref>

== Eigenschaften ==
5-Fluoruracil ist ein Feststoff, der bei 282–286 °C unter Zersetzung schmilzt.<ref name="Sigma" />

Von 5-Fluoruracil gibt es sechs mögliche [[Tautomerie|tautomere]] Formen im festen Zustand, wobei die Dioxo-Form (1) bevorzugt ist.

{{Formel |datei=[[Datei:Fluorouracil tautomerism.svg|rahmenlos|hochkant=3|Tautomere Formen von 5-Fluoruracil]] |text= }}

== Pharmakologische Eigenschaften ==
=== Wirkung ===
5-Fluoruracil ist ein [[Antimetabolit]], der bei der [[Zellteilung]] aufgrund der Strukturähnlichkeit mit den [[Pyrimidinbase]]n [[Cytosin]] und [[Thymin]] ([[DNA]]-[[Nukleotid]]e) beziehungsweise [[Uracil]] (RNA-Nukleotid) anstatt dieser in die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] und [[Ribonukleinsäure|RNA]] eingebaut wird. So wandelt das Enzym UMP-Pyrophosphorylase ({{EC|2.4.2.9}}) 5-Fluoruracil in 5-Fluor-UMP um, das dann weiter zu 5-Fluor-UTP phosphoryliert und in die RNA eingebaut wird. Dieses bewirkt die Synthese fehlerhafter RNA, wodurch die Protein-Biosynthese gehemmt wird.

5-Fluor-dUMP hemmt darüber hinaus auch die [[Thymidylat-Synthase]] ({{EC|2.1.1.45}}), was letztendlich dazu führt, dass die [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]]-Synthese und die Zellteilung inhibiert werden.<ref>Joachim Morschhäuser: ''Resistenzen und Resistenzmechanismen: Wie entkommen Pilze der Therapie?'' in: ''[[Pharmazie in unserer Zeit]]'', '''2003''', ''32'' (2), S. 124–129 ([[doi:10.1002/pauz.200390029]]).</ref>

{{Formel |datei=[[Datei:Thymidylate synthase reaction.svg|rahmenlos|hochkant=1.8|klasse=skin-invert-image]] |text=Die Synthese von dTMP ('''1b''') aus dUMP ('''1a''') wird durch die Thymidylat-Synthase ('''A''') katalysiert, dabei wird ''N''5,''N''10-Methylen[[Tetrahydrofolsäure|tetrahydrofolat]] ('''2''') zu 7,8-Dihydrofolat ('''3''') umgesetzt. 5-Fluor-dUMP inhibiert das Enzym und damit diese Reaktion. }}

Es wirkt insbesondere in der [[Interphase]] des Zellzyklus. Neben einer Hemmung der DNA- und RNA-Synthese inhibiert es auch den [[Exosom (Proteinkomplex)|Exosomkomplex]], der für die Zelle lebensnotwendig ist.

5-Fluoruracil wird intravenös oder in Form der [[Prodrug]]s [[Capecitabin]] oder [[Tegafur]] verabreicht; letztere werden erst in der Zelle zum aktiven 5-Fluoruracil umgewandelt. [[5-Fluorcytosin]] ist ebenfalls ein Prodrug von 5-Fluoruracil, das als systemisches [[Antimykotikum]] verwendet wird. Es wird durch eine Cytosin-Permease in die Zelle aufgenommen und dort sofort durch eine nur in Pilzen vorhandene [[Cytosin-Desaminase]] zu 5-Fluoruracil [[Desaminierung|desaminiert]].<ref>F. von Bruchhausen: ''Hagers Handbuch der Pharmazeutischen Praxis: Drogen A-K'', 5. Auflage, Springer Verlag, Berlin 1998, ISBN 3-540-61618-7, S. 226.</ref>

{{Formel |datei=[[Datei:Deamination 5-Fluorocytosine to 5-Fluorouracil.svg|rahmenlos|hochkant=1|klasse=skin-invert-image]] |text=Desaminierung von 5-Fluorcytosin zu 5-Fluoruracil}}

=== Wirkung abhängig von Genetik ===
Einer Studie zufolge ist die Wirksamkeit abhängig von der Genetik des Patienten. Der [[Einzelnukleotid-Polymorphismus]] rs2612091 bestimmt danach bei lokal fortgeschrittenem Magenkrebs wesentlich das Überleben. Die Variante A/A ist dabei mit einer guten Wirksamkeit, die Varianten A/G und G/G sind mit deutlich geringerer Wirksamkeit verbunden<ref>{{Literatur |Autor=D. Meulendijks, E. A. Rozeman, A. Cats, K. Sikorska, M. Joerger |Titel=Pharmacogenetic variants associated with outcome in patients with advanced gastric cancer treated with fluoropyrimidine and platinum-based triplet combinations: a pooled analysis of three prospective studies |Sammelwerk=[[The Pharmacogenomics Journal]] |Band=17 |Nummer=5 |Datum=2017-10 |Seiten=441–451 |DOI=10.1038/tpj.2016.81}}</ref>. Es ist denkbar, dass das auch auf andere Krebserkrankungen übertragbar ist. Eine genetische [[Test]]ung z. B. in Form von [[Genotypisierung]] ist derzeit nicht Standard bei der Behandlung.

=== Nebenwirkungen ===
Die Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen, Schleimhautentzündungen, Knochenmarkschädigung) können beträchtlich sein (siehe [[Zytostatikum#Nebenwirkungen|Abschnitt Nebenwirkungen]] im Artikel [[Zytostatikum]]).

Als langfristige Nebenwirkungen wurden bei Tierexperimenten und Patientenuntersuchungen Gehirnschäden durch Schädigung von [[Gliazelle]]n ausgemacht.<ref name="DOI10.1186/jbiol69">Ruolan Han, Yin M Yang, Joerg Dietrich, Anne Luebke, Margot Mayer-Pröschel, Mark Noble: ''Systemic 5-fluorouracil treatment causes a syndrome of delayed myelin destruction in the central nervous system.'' In: ''Journal of Biology.'' 7, 2008, S. 12, [[doi:10.1186/jbiol69]].</ref> Neuro- und kardiotoxische Nebenwirkungen werden auf den 5-FU-Metaboliten Fluoracetat zurückgeführt.<ref>{{Literatur |Autor=Harold Koenig |Titel=Biochemical Basis for Fluorouracil Neurotoxicity |Sammelwerk=[[Archives of Neurology]] |Band=23 |Nummer=2 |Datum=1970-08-01 |Seiten=155 |Online=https://jamanetwork.com/journals/jamaneurology/article-abstract/569964 |Abruf=2018-04-30 |DOI=10.1001/archneur.1970.00480260061008}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=H. Koenig, A. Patel |Titel=The acute cerebellar syndrome in 5-fluorouracil chemotherapy: a manifestation of fluoroacetate intoxication |Sammelwerk=[[Neurology]] |Band=20 |Nummer=4 |Datum=1970-04 |Seiten=416 |PMID=5535078}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Kazumasa Yamashita, Hideaki Yada, Toshihiko Ariyoshi |Titel=Neurotoxic effects of alpha-fluoro-beta-alanine (FBAL) and fluoroacetic acid (FA) on dogs |Sammelwerk=[[Journal of Toxicological Sciences]] |Band=29 |Nummer=2 |Datum=2004-05 |Seiten=155–166 |PMID=15206584}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=M. Arellano, M. Malet-Martino, R. Martino, T. Spector |Titel=5-Ethynyluracil (GW776): effects on the formation of the toxic catabolites of 5-fluorouracil, fluoroacetate and fluorohydroxypropionic acid in the isolated perfused rat liver model. |Sammelwerk=[[British Journal of Cancer]] |Band=76 |Nummer=9 |Datum=1997 |Seiten=1170–1180 |PMC=2228116 |PMID=9365165}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=M. Arellano, M. Malet-Martino, R. Martino, P. Gires |Titel=The anti-cancer drug 5-fluorouracil is metabolized by the isolated perfused rat liver and in rats into highly toxic fluoroacetate. |Sammelwerk=[[British Journal of Cancer]] |Band=77 |Nummer=1 |Datum=1998 |Seiten=79–86 |PMC=2151255 |PMID=9459149}}</ref>

Durch die zusätzliche Gabe von [[Tetrahydrofolsäure]] bzw. [[Folinsäure]] ist eine höhere Dosierung von 5-FU möglich, man nutzt diesen Effekt für Kombinationstherapien. Eine Wirkungsverstärkung bewirkt auch [[Interferon]]-α.

Der Abbau von 5-Fluoruracil geschieht über das [[Enzym]] [[Dihydropyrimidin-Dehydrogenase]] (DPD).<ref>S. Maurer, J. Thödtmann: ''Das Mammakarzinom: Diagnostik und Therapie.'' Govi-Verlag, Eschborn 2003, ISBN 978-3-7741-0996-4.</ref> Bei Patienten, die von der seltenen angeborenen Stoffwechselerkrankung [[Dihydropyrimidin-Dehydrogenase-Mangel]] betroffen sind, kann die Behandlung mit 5-Fluorouracil zu schwersten Intoxikationen führen.<ref>{{Literatur |Autor=André B. P. van Kuilenburg |Titel=Dihydropyrimidine dehydrogenase and the efficacy and toxicity of 5-fluorouracil |Sammelwerk=European Journal of Cancer |Band=40 |Nummer=7 |Verlag= |Datum=2004 |Seiten=939–950 |DOI=10.1016/j.ejca.2003.12.004}}</ref> Betroffene Personen sind häufig asymptomatisch. Die Ausschlussdiagnostik erfolgt durch die Analyse der Purine & Pyrimidine und den konkreten Untersuchungsauftrag „Ausschluss DPD bei geplanter 5-Fluorouracil-Therapie“ aus Urin.

Der Ausschuss für Risikobewertung im Bereich der [[Pharmakovigilanz]] (PRAC) der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäischen Arzneimittelagentur EMA]] empfiehlt, dass Patienten auf das Fehlen bzw. den partiellen Mangel von DPD getestet werden sollten, bevor sie eine Krebsbehandlung mit fluorouracilhaltigen Arzneimitteln beginnen, die durch Injektion oder Infusion (Tropf) verabreicht werden. Diese Empfehlung gilt entsprechend für die Behandlung mit den verwandten Wirkstoffen [[Capecitabin]] und [[Tegafur]], die im Körper in Fluorouracil umgewandelt werden ([[Prodrug]]).<ref>[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RV_STP/a-f/fluorouracil-neu.html Fluorouracil, Capecitabin, Tegafur und Flucytosin: Empfehlung zur Testung und Behandlung], Risikobewertungsverfahren des BfArM, Meldung vom 16. März 2020, abgerufen am 18. März 2020</ref>

=== Siehe auch ===
* [[FOLFOX]] [[Therapieschema]]
* [[FOLFIRI]] Therapieschema

=== Handelsnamen ===
;[[Monopräparat]]e
Benda-5 FU (D), Efudix (D, CH), Haemato-fu (D), Neofluor (D), Onkofluor (D), Ribofluor (D), diverse Generika (D, A, CH)
;[[Kombinationspräparat]]e
Verrumal (D, A, CH)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{SORTIERUNG:Fluoruracil5}}
[[Kategorie:Nucleinbase]]
[[Kategorie:Pyrimidindion]]
[[Kategorie:Organofluorverbindung]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]

5-Fluoruracil - Versionsgeschichte

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