Quelltext der Seite Terfenadin

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:(±)-Terfenadine Structural Formula V.3.svg|330px|Strukturformel von (±)-Terfenadin]]
| Strukturhinweis = Terfenadin-Strukturformel ohne Stereochemie<br /> 1:1-[[Stereoisomerie|Enantiomerengemisch (Racemat)]]
| Freiname        = Terfenadin
| Andere Namen    = * (''RS'')-4-[4-(Hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]-1-(4-''tert''-butylphenyl)-butan-1-ol ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* (±)-4-[4-(Hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]-1-(4-''tert''-butylphenyl)-butan-1-ol
* <small>DL</small>-4-[4-(Hydroxy-diphenyl-methyl)-1-piperidyl]-1-(4-''tert''-butylphenyl)-butan-1-ol
| Summenformel    = C<sub>32</sub>H<sub>41</sub>NO<sub>2</sub>
| CAS             = {{CASRN|50679-08-8}}
| EG-Nummer       = 256-710-8
| ECHA-ID         = 100.051.537
| PubChem         = 5405
| ChemSpider      = 
| DrugBank        = DB00342
| ATC-Code        = {{ATC|R06|AX12}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antihistaminikum]]
| Wirkmechanismus = 
| Beschreibung    = Feststoff<ref name="sigma" />
| Molare Masse    = 471,67 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Dichte          = 
| Schmelzpunkt    = * 149–152 [[Grad Celsius|°C]] <small>(morphologische Form I)</small><ref name="MerckIndex">''The [[Merck Index]]. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals''. 14. Auflage, 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S.&nbsp;1576.</ref>
* 146–148&nbsp;°C <small>(morphologische Form II)</small><ref name="MerckIndex" />
* 146–148&nbsp;°C <small>(morphologische Form III)</small><ref name="MerckIndex" />
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 
| pKs             = 
| Löslichkeit     = praktisch unlöslich in Wasser (10&nbsp;mg·l<sup>−1</sup> bei 30&nbsp;°C)<ref name="sigma" />
| Quelle GHS-Kz   = <ref name="sigma" />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|-}}
| GHS-Signalwort  = 
| H               = {{H-Sätze|413}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|273|501}}
| Quelle P        = <ref name="sigma" />
| MAK             = 
| ToxDaten        = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=5000 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|T9652|Name=Terfenadine|Abruf=2022-11-20}}</ref> }}
}}

'''Terfenadin''' ist ein  [[Arzneistoff]] und gehört zu den H<sub>1</sub>-[[Antihistaminikum|Antihistaminika]] der zweiten Generation. Es wird zur Behandlung von [[Allergie]]n eingesetzt. Terfenadin reduziert allergische Reaktionen durch eine Verdrängung des [[Histamin]]s vom [[Histamin-H1-Rezeptor|H<sub>1</sub>-Rezeptor]].

Als Bestandteil eines [[Arzneimittel]] wurde Terfenadin erstmals 1982 von der Firma ''Marion Merrell Dow'' (heute [[Sanofi-Aventis]]) unter dem Namen ''Teldane'' in den Handel gebracht. Terfenadin wurde zwischenzeitlich in vielen Ländern, darunter Deutschland, vom Markt genommen, da es zu Todesfällen aufgrund von [[Herzrhythmusstörung]]en kam.

== Klinische Angaben ==
=== Zugelassene Anwendungsgebiete ===
Terfenadin war in Deutschland zur Linderung von [[Allergische Rhinitis|allergischer Rhinitis]], [[Konjunktivitis#Conjunctivitis allergica|allergischer Konjunktivitis]] und von allergischen Hautreaktionen zugelassen.

Nach Einschätzung von Fachkreisen stellt Terfenadin ein überholtes Therapieprinzip dar, da es sicherere und besser verträgliche Alternativen gibt.<ref name="hl">Heinz Lüllmann u.&nbsp;a.: ''Pharmakologie und Toxikologie.'' 16. Auflage. Thieme, Stuttgart 2006, ISBN 978-3-13-368516-0, S.&nbsp;112–114, ({{Google Buch |BuchID=7ewS8QAClYEC |Seite=114}}).</ref><ref name="at">Gelbe Liste: [https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Terfenadin_146 Terfenadin], abgerufen am 9. September 2024</ref>

=== Gegenanzeigen ===
Terfenadin darf nicht eingenommen werden bei:
* deutlich eingeschränkter Leberfunktion
* Vorerkrankungen des Herzens
* Störungen des [[Elektrolytstörung|Elektrolythaushaltes]], insbesondere [[Hypokaliämie|Kalium-]] oder [[Magnesiummangel]]
* [[Appetitlosigkeit]], Erbrechen oder Durchfall
* gleichzeitiger Behandlung mit zahlreichen [[Antibiotikum|Antibiotika]] oder [[Antimykotikum|Antimykotika]]
* gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die den [[Stoffwechsel|Abbau]] von Terfenadin in der Leber hemmen
* gleichzeitiger Behandlung mit [[Antiarrhythmikum|Antiarrhythmika]] der Klassen I oder III
* gleichzeitiger Behandlung mit anderen Arzneimitteln, die die elektrische [[Repolarisation]] im Herzmuskel verzögern
<!--
=== Art und Dauer der Anwendung ===
-->

=== Unerwünschte Wirkungen ===
Terfenadin ist in der Regel gut verträglich. Es können Verwirrtheit, Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Schwindelgefühle, Kopfschmerzen, Depressionen, Benommenheit, Muskelzittern und Magen-Darm-Beschwerden auftreten. Der Arzneistoff beeinträchtigt die Fahrtauglichkeit.

Der Einsatz von Terfenadin ist trotz seiner guten Verträglichkeit nicht sicher, da es in seltenen Fällen zu [[Herzrhythmusstörung]]en (mit [[QT-Syndrom|QTc-Zeit-Verlängerung]]<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: ''Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt'', Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 512.</ref>) kommen kann, die über [[Kammerflimmern]] und [[Herzstillstand]] zum Tode führen können.<ref name="woosley">RL Woosley, Y Chen, JP Freiman, RA. Gillis: ''Mechanism of the cardiotoxic actions of terfenadine''. In: ''J Am Med Ass.'', 1993, 269, S.&nbsp;1532–1536. PMID 8445816.</ref>

=== Wechselwirkungen mit anderen Stoffen ===
Wechselwirkungen treten mit Arzneistoffen auf, die ebenfalls über CYP3A4 – ein [[Isoenzym]] des [[Cytochrom P450]]-Systems – abgebaut werden oder dieses hemmen. Dazu gehören [[Miconazol]], [[Ketoconazol]], [[Itraconazol]], [[Erythromycin]], [[Clarithromycin]], [[Serotonin-Wiederaufnahmehemmer]] und [[Grapefruit#Wechselwirkung mit Arzneimitteln|Grapefruitsaft]].
<!--
andere Arzneistoffe, [[Ethanol|Alkohol]], [[Echtes Johanniskraut#Wechselwirkungen|Johanniskraut]] etc.
-->

=== Besondere Patientengruppen ===
Bei Schwangeren, Patienten mit Herzkrankheiten und Leberschäden sowie Kindern darf das Mittel nicht angewendet werden.
<!--
==== Kinder ====

==== Ältere Menschen ====

==== Schwangerschaft und Stillzeit ====

==== Nieren- oder Leberkranke ====
-->
== Pharmakologische Eigenschaften ==
=== Wirkmechanismus ===
Terfenadin konkurriert im [[Verdauungstrakt]], in der [[Gebärmutter]], in [[Blutgefäß#Anatomischer Aufbau|Gefäßwänden]] und in der [[Bronchialsystem|Bronchialmuskulatur]] mit dem [[Gewebshormone|Gewebshormon]] Histamin um die Bindung an den H<sub>1</sub>-Rezeptor. Diese reversible Bindung an den H<sub>1</sub>-Rezeptor vermindert die Folgen einer allergischen Histaminausschüttung wie z.&nbsp;B. [[Ödem]]e oder Juckreiz.

Weiterhin bindet Terfenadin auch an einen [[Kaliumkanal]] in Herzmuskelzellen ([[hERG-Kanal]]).<ref>H. Suessbrich, S. Waldegger, F. Lang, A.E. Busch: ''Blockade of HERG channels expressed in Xenopus oocytes by the histamine receptor antagonists terfenadine and astemizole''. In: ''FEBS Letters'', Vol. 385, Issue 1, S. 77–80.</ref> Diese Bindung verzögert die elektrische [[Repolarisation]] im Herzmuskel und wird als ursächlich für das Auftreten von Herzrhythmusstörungen angesehen. Terfenadin wirkt zudem als [[FIASMA]] (funktioneller Hemmer der sauren [[Sphingomyelinase]]).<ref name="pmid18504571">{{cite journal|author= J Kornhuber, M Muehlbacher, S Trapp, S Pechmann, A Friedl, M Reichel, C Mühle, L Terfloth, T Groemer, G Spitzer, K Liedl, E Gulbins, P Tripal|title=Identification of Novel Functional Inhibitors of Acid Sphingomyelinase|journal=PLoS ONE|volume=6|issue=8|pages=e23852|year=2011|doi=10.1371/journal.pone.0023852 |language=en}}</ref>

=== Weg des Arzneistoffs durch den Körper ===
Terfenadin wird nach [[Peroral|oraler]] Gabe zu etwa 70 % [[Resorption|resorbiert]]. Der Stoff wird in der Leber durch das Enzym CYP3A4 in den aktiven [[Metabolit]]en [[Fexofenadin]] umgewandelt. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3,5 Stunden und die Proteinbindung 70 %.
<!--
==== Freisetzung, Aufnahme und Verteilung ====
[[Pharmakokinetik#Freisetzung|Freisetzung]], [[Pharmakokinetik#Aufnahme|Aufnahme]], [[Resorption]], [[Pharmakokinetik#Verteilung|Verteilung]], [[Bioakkumulation|Akkumulation]]

==== Stoffwechsel ====
[[Pharmakokinetik#Metabolismus|Metabolismus]], [[First-Pass-Effekt]], [[enterohepatischer Kreislauf]], aktive [[Metabolit]]en?

==== Ausscheidung ====
[[Pharmakokinetik#Ausscheidung|Ausscheidung]], [[Exkretion]]

=== Vergiftung ===
Symptome der Überdosierung? Spezifisches [[Antidot]] bekannt? [[Letale Dosis|LD<sub>50</sub>]] (Spezies), Mechanismen?
-->
== Chemische Informationen ==
Terfenadin hat eine ähnliche Struktur wie das Antihistaminikum [[Astemizol]] oder das [[Neuroleptikum]] [[Haloperidol]]. Es enthält ein [[Stereozentrum]] und ist damit ein [[Chiralität (Chemie)|chiraler]] Stoff. Es gibt zwei [[Enantiomere]] des Terfenadins, die (''R'')-Form und die (''S'')-Form. Der Arzneistoff ist ein 1:1-Gemisch der Enantiomere ([[Racemat]]).
{| class="wikitable"
|- class="hintergrundfarbe6"
! colspan="2"| Enantiomere von Terfenadin
|-
| [[Datei:(R)-Terfenadine Structural Formula V.1.svg|330px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:(S)-Terfenadine Structural Formula V.1.svg|330px|class=skin-invert-image]]
|}

== Geschichte ==
Terfenadin wurde Anfang der 1970er Jahre bei einer Vorläuferfirma der späteren ''Marion Merrell Dow'' synthetisiert<ref>{{Patent| Land=US| V-Nr=3878217| Code=A| Titel=Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives| A-Datum=1973-07-12| V-Datum=1975-04-15| Anmelder=Richardson-Merell Inc| Erfinder=Albert A. Carr, Richard Kinsolving}}</ref> und 1982 erstmals in den Handel gebracht. Terfenadin war lange Jahre rezeptfrei erhältlich.

1993 beschrieb Ray Woosley eine Reihe von Patienten mit Herzrhythmusstörungen unter Behandlung mit Terfenadin.<ref name="woosley" /> In den Jahren danach wurde Terfenadin in vielen Ländern zunächst wieder [[verschreibungspflicht]]ig und dann auch schrittweise aus dem Handel genommen (z.&nbsp;B. USA 1997). Im [[Europäische Union|europäischen]] [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] konnte sich Frankreich mit einer Initiative zum Widerruf aller Zulassungen für Terfenadin 1998 nicht durchsetzen.<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/Referrals_document/Terfenadine_31/WC500014143.pdf ''CPMP/257/98–Endgültiges Gutachten des Ausschusses für Arzneispezialitäten für Terfenadin''] (PDF) Europäische Arzneimittelagentur; abgerufen am 16. September 2009.</ref> In Deutschland wurde nur eine hochdosierte Form durch die zuständige [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|Behörde]] vom Markt genommen. Der Hersteller des [[Originalpräparat]]es (damals [[Hoechst]]) zog sein Terfenadin-haltiges Arzneimittel jedoch auch im deutschen Sprachraum freiwillig vom Markt zurück. Die bis heute bestehende Verfügbarkeit von Terfenadin-haltigen [[Generikum|Generika]] in Deutschland wird in Fachkreisen kritisch gesehen.<ref name="hl" /><ref name="at" /> Im Zuge des Wegfalls der [[OTC-Arzneimittel#Kostenübernahme in der gesetzlichen Krankenversicherung|Erstattungsfähigkeit]] von rezeptfreien Antihistaminika beobachtete die [[Arzneimittelkommission#Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft|Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] unlängst einen Anstieg der Verordnungen des verschreibungspflichtigen und damit erstattungsfähigen Terfenadins.<ref>''„Innovationen“ statt rezeptfreier Arzneimittel? Vermeintliche Hintertür führt zur Fallgrube.'' Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft. In: ''Arzneiverordnung in der Praxis'', 2004, 31, S. 88–89 ({{Webarchiv |url=http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/AVP/Archiv/20044.pdf |text=akdae.de |format=PDF |wayback=20140715205610}}).</ref>

Die [[Nebenwirkung|unerwünschten Wirkungen]] des Arzneistoffs Terfenadin sind auch für die Geschichte der [[Pharmakovigilanz|Arzneimittelsicherheit]] bedeutsam. Die schwerwiegenden Herzrhythmusstörungen unter Terfenadin lenkten die Aufmerksamkeit der Fachöffentlichkeit auf das bis dahin eher wenig beachtete Phänomen der „[[Long-QT-Syndrom|QT-Verlängerung]]“ durch Arzneimittel und führten zu Rückrufen von weiteren Arzneimitteln. Heute werden alle Arzneimittel vor ihrer Markteinführung auf solche Wirkungen systematisch hin untersucht.<ref>[http://www.emwa.org/Documents/Freelancer/selectedscientificandtherapeuticareaguidelines/ich%20e14%20qtc%20guidelines.pdf ''Guideline E14 : The Clinical Evaluation of QT/QTc Interval Prolongation and Proarrhythmic Potential''.] (PDF; 205&nbsp;kB) International Conference on Harmonisation (2005); abgerufen am 30. November 2008.</ref>
<!--
== Studien ==
Wichtige (!) Studien mit Einzelnachweis.
-->

== Handelsnamen und Darreichungsformen ==
Terfenadin ist der wirksame Bestandteil der Arzneimittel ''Hisfedin'', ''Terfedura'', ''Terfemundin'' und anderer mit rein [[Generikum|generischen]] Namen. Diese [[Fertigarzneimittel]] werden innerhalb des deutschen Sprachraums nur in Deutschland vertrieben.

Frühere Handelsnamen waren u.&nbsp;a. ''Aldaban'', ''Allerplus'', ''Cyater'', ''Nebralin'', ''Seldane'', ''Teldane'', ''Teldanex'', ''Terdin'', ''Terfex'', ''Ternadin'', ''Triludan'' und weitere rein generische Namen.
<!--
== Literatur ==
z.&nbsp;B. Standardwerke oder Monographien.
-->

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Antihistaminikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Butanol]]
[[Kategorie:Diphenylmethan]]
[[Kategorie:Methanol]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]