Quelltext der Seite Tacrolimus

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:Tacrolimus.svg|300px|alt=|Strukturformel von Tacrolimus]]
| Freiname        = Tacrolimus
| Andere Namen    = 
| Summenformel    = C<sub>44</sub>H<sub>69</sub>NO<sub>12</sub>
| CAS             = {{CASRN|104987-11-3}}
| EG-Nummer       = 627-021-3
| ECHA-ID         = 100.155.367
| PubChem         = 445643
| ChemSpider      = 393220
| DrugBank        = DB00864
| ATC-Code        = {{ATC|D11|AX14}}, {{ATC|L04|AD02}}
| Wirkstoffgruppe = 
* Immunsuppressivum (systemisch)
* Immunmodulator (topisch)
| Molare Masse    = 804,02 g·mol<sup>−1</sup>
| Dichte          = 
| Schmelzpunkt    = 140&nbsp;°C<ref>Shiva Pathak, Biki Gupta, Bijay Kumar Poudel, Tuan Hiep Tran, Shobha Regmi, Tung Thanh Pham, Raj Kumar Thapa, Min-Soo Kim, Chul Soon Yong, Jong Oh Kim, Jee-Heon Jeong: ''Preparation of High-Payload, Prolonged-Release Biodegradable Poly(lactic-co-glycolic acid)-Based Tacrolimus Microspheres Using the Single-Jet Electrospray Method''. In: ''[[Chem. Pharm. Bull.]]'', 64, 2016, S. 171–178, [[doi:10.1248/cpb.c15-00799]].</ref>
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 
| pKs             = 
| Löslichkeit     = 
| Quelle GHS-Kz   = <ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|F4679|Name=FK-506 monohydrate|Abruf=2011-04-23}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort  = Gefahr
| H               = {{H-Sätze|301}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|301+310}}
| Quelle P        = <ref name="sigma" />
| ToxDaten        = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=134 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="sigma" /> }}
}}

'''Tacrolimus '''(auch FK506 oder FK-506) ist ein [[Makrolid]]lacton aus dem [[grampositiv]]en Bakterium ''Streptomyces tsukubaensis''. Tacrolimus wird verwendet als [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Immunmodulation|Immunmodulatoren]] oder [[Calcineurin]]hemmer. Die Zulassung für den klinischen Einsatz beim Menschen erfolgte im Jahr 1994 erstmals durch die [[Food and Drug Administration|FDA]]. Tacrolimus wird als selektives [[Immunsuppressiva|Immunsuppressivum]] gegen [[Abstoßungsreaktion]]en bei der [[Organtransplantation]] verwendet. Tacrolimus-haltige Salben stellen eine Alternative zu den [[Glucocorticoid|topischen Glucocorticoiden]] beim [[Atopisches Ekzem|atopischen Ekzem]] sowie [[Off-Label-Use|off-label]] bei [[Lichen sclerosus]] et atrophicus (LSA) und anderen Dermatosen dar.

== Struktur ==
Es handelt sich um ein [[Makrolid|makrocyclisches]] [[Lacton]] mit einer [[Molare Masse|molaren Masse]] von 822,05 [[Atomare Masseneinheit|Dalton]]. Es konnte 1984 erstmals von japanischen Wissenschaftlern aus dem Kulturmedium von ''Streptomyces tsukubensis'' isoliert werden<ref>{{Internetquelle |autor=Hideyuki Muramatsu, Koji Nagai |url=https://www.nature.com/articles/ja2012116 |titel=Streptomyces tsukubensis sp. nov., ein Produzent des Immunsuppressivums Tacrolimus |hrsg=The Journal of Antibiotics |datum=2013-01-09 |sprache=en |abruf=2025-02-10}}</ref>. Der äußerst [[hydrophob]]e Charakter des Moleküls hat bedeutende Auswirkungen auf die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten.

== Wirkungsmechanismus ==
Tacrolimus ist ein Stoff mit immunsuppressiver Wirkung und zählt zu der Gruppe der sogenannten [[Calcineurin]]-Inhibitoren. Tacrolimus greift spezifisch in die Signaltransduktion und in die Aktivierung von [[T-Zelle]]n ein. Es bindet an den [[zytosol]]ischen Rezeptor, ein sogenanntes [[Immunophiline|Immunophilin]] (FKBP12) innerhalb der Zielzelle. Der Komplex aus Immunophilin und Tacrolimus lagert sich an die Serin-Threonin-Phosphatase Calcineurin. Calcineurin kann nun nicht mehr aktiviert werden. Dadurch werden die Transkription und die Freisetzung von [[Zytokine]]n (insbesondere [[Interleukin|IL-2]], aber auch [[c-myc]], [[Interleukin|IL-3]], [[Tumor-Nekrose-Faktor|TNFα]], [[Interferon|IFN-γ]]) in den T-Zellen gehemmt, wodurch die Reaktion des [[Immunsystem]]s auf transplantierte Organe unterbunden wird. Tacrolimus lässt sich damit in Bezug auf den Wirkmechanismus mit [[Ciclosporin]], einem weiteren Calcineurininhibitor, vergleichen.<ref name="ema">[https://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000712/human_med_000629.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC0b01ac058001d125 www.ema.europa.eu] Summary of the European Public Assessment Report (EPAR) (englisch)</ref>

<!--Aus ersetzter Infobox-->
* orale [[Bioverfügbarkeit]]: durchschnittlich 20–25 %; Schwankungsbereich 6–43 %, bei fettreicher Ernährung weniger
* [[Stoffwechsel|Metabolismus]]: über [[Leber]]; [[CYP 3A4]]
* [[Halbwertszeit]]: 12–15 h bei Transplantationspatienten
* [[Ausscheidung]]: Tacrolimus wird nahezu vollständig metabolisiert, unverändert ausgeschiedenes Tacrolimus in [[Kot|Fäzes]] und [[Urin]] < 1 %

== Verwendung ==
* Tacrolimus wird einerseits [[Systemische Aufnahme|systemisch]] ([[Peroral|oral]], in Ausnahmen [[intravenös]]) als Immunsuppressivum bei Organtransplantationen verwendet, um die Abstoßung des transplantierten Organs nach Nieren-, Leber- und Herztransplantationen zu verhindern. Daneben wird es zur Abstoßungsbehandlung eingesetzt, wenn andere Immunsuppressiva nicht wirken.
* Es wurde auch berichtet, dass Tacrolimus bei therapierefraktären Formen von Autoimmunerkrankungen (z.&nbsp;B. [[Colitis ulcerosa]], [[Morbus Crohn]], [[Glomerulonephritis]], [[Myasthenia gravis]]) eingesetzt wurde. Auch ist eine Einnahme parallel zu Beginn einer Azathioprintherapie möglich, da die Wirkung von [[Azathioprin]] häufig erst mehrere Monate nach Therapiebeginn einsetzt. Tacrolimus wirkt dagegen schon nach einigen Tagen.<ref name="ema" />
* Mit Tacrolimus liegt außerdem eine [[Topische Anwendung|topisch]] zu applizierende Salben-Formulierung vor, die seit der Zulassung im Jahr 2002<ref name="EMA" /> erfolgreich zur äußerlichen Behandlung von mittelschwerer bis schwerer atopischer Dermatitis (Ekzem, ein juckender roter Hautausschlag) angewendet wird. „Atopisch“ bedeutet, dass eine Veranlagung zur Entwicklung einer Allergie besteht. Es wirkt dabei als Entzündungshemmer ähnlich den Kortikoiden, allerdings selektiver als diese.<ref name="EMA">{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/protopic-epar-summary-public_de.pdf |titel=Tacrolimus EMA/457275/2011 EMEA/H/C/000374 |werk=ema.europa.eu |hrsg= [[European Medicines Agency]] |datum=2011 |format=PDF |sprache=de |abruf=2022-09-23}}</ref> Die gesamte Stoffklasse der „topischen Calcineurininhibitoren“ Tacrolimus und [[Pimecrolimus]] bewirkt im Gegensatz zu [[Kortikosteroide]]n keine Verdünnung der Haut und erhöht, ebenfalls im Gegensatz zu Kortikosteroiden, nicht den Augeninnendruck – dafür sind andere Nebenwirkungen zu beachten. Neben der klassischen „reaktiven“ Therapie sichtbarer Ekzemherde wurde Tacrolimus-Salbe auch zur langfristigen, „proaktiven“ Behandlung zugelassen – hier wird die Anzahl der Ekzemschübe durch eine Minimaltherapie langfristig verringert.<ref>siehe Literatur „Wollenberg et al.“, also entweder „U. Darsow, A. Wollenberg, D. Simon, A. Taieb, T. Werfel, A. Oranje u.&nbsp;a.“ oder „A. Wollenberg, R. Frank, J. Kroth, T. Ruzicka“.</ref> Es wird zunehmend von den Dermatologen auch gegen [[Vitiligo]] eingesetzt. Diese Verwendung erfolgt [[Off-Label-Use|''off label'']].<ref>[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=27307 pharmazeutische-zeitung.de] Vitiligo und Behandlungsmöglichkeiten</ref> Der Wirkstoff Tacrolimus ist ein Immunmodulator. Dies bedeutet, dass er auf das Immunsystem (das körpereigene natürliche Abwehrsystem gegen Krankheiten) einwirkt. Arzneimittel mit dem Wirkstoff sind nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.<ref name="EMA" />
* Im September 2017 gewährte die [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA)]] Tacrolimus dem US-amerikanischen Pharmaunternehmen [[Vivus|VIVUS]] den [[Orphan drug#Rechtsakt|Orphan Drug Status]] zur Behandlung der [[Pulmonal-arterielle Hypertonie|pulmonal-arteriellen Hypertonie]] (PAH).<ref>{{Webarchiv |url=http://ir.vivus.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=1039404 |text=VIVUS Announces Tacrolimus Receives Orphan Drug Designation in the European Union for the Treatment of Pulmonary Arterial Hypertension |wayback=20171107021907}}, PM VIVUS vom 6. September 2017, abgerufen am 1. November 2017</ref>
* In der [[Biochemie]] wird Tacrolimus bei der [[Chemisch induzierte Dimerisierung|chemisch induzierten Dimerisierung]] von bestimmten [[Fusionsprotein]]en verwendet.

== Nebenwirkungen ==
{{Belege fehlen}}
Bezüglich der [[Nebenwirkung]]en ist eine Unterscheidung zwischen der Anwendung als Immunsuppressivum und der als [[Topische Anwendung|topisches]] Arzneimittel für Ekzeme zu treffen. Bei systemischer Anwendung zu nennen sind [[Niere|Nephrotoxizität]] und [[Nervengift|Neurotoxizität]]. Die Nephrotoxizität kann bei Patienten mit einer Spenderniere einen wesentlichen Beitrag zur Ausbildung einer [[Chronische Transplantatnephropathie|chronischen Transplantatnephropathie]] liefern, so dass die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum, das kein Calcineurin-Inhibitor ist, angezeigt sein kann.<ref name="ema" /><ref>''Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus - Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion.'' In: ''Dialyse aktuell.'' 12, 2008, S.&nbsp;526–528, [[doi:10.1055/s-0028-1104662]].</ref><ref>R. K. Wali, M. R. Weir: ''Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function?'' In: ''Curr Opin Organ Transplant.'' 13, 2008, S.&nbsp;614–621. PMID 19060552.</ref>

Bei einer immunsuppressiven Therapie ist das Risiko für die Entwicklung einer Krebserkrankung erhöht, wobei über [[Hautkrebs]] am häufigsten berichtet wurde. Immunsupprimierte Patienten sollen daher regelmäßig den [[Hautarzt]] aufsuchen und auch einen ausreichenden [[Sonnenschutz]] sicherstellen. Des Weiteren wurden unter Tacrolimus gehäuft neurologische Störungen wie [[Tremor]], Schwindel, Sehstörungen, [[Depression]]en und [[Schlaflosigkeit]] beobachtet; auch Bluthochdruck, Krämpfe, [[Hypomagnesiämie]], [[Diabetes mellitus|Diabetes]], Appetitlosigkeit und [[Hyperglykämie]].<ref>J. M. Hanifin, A. S. Paller, L. Eichenfield, R. A. Clark, N. Korman, G. Weinstein, I. Caro, E. Jaracz, M. J. Rico: ''Efficacy and safety of tacrolimus ointment treatment for up to 4 years in patients with atopic dermatitis.'' In: ''J. Am. Acad. Derm.'' 2005, 53, 2, 2, S. 186–194. PMID 16021174.</ref>

Der Abbaumechanismus (Cytochrom P450) gibt außerdem Anlass zur Vorsicht bei [[Polypragmasie|Vielfachmedikation]] sowie dem Genuss von [[Grapefruit]]saft.

Die Anwendung auf der Haut verursacht in den ersten Tagen der Behandlung sehr häufig Brennen, Juckreiz, Hitzegefühl und Rötung. Später kann dies kurz nach Genuss alkoholischer Getränke erneut auftreten. Da es theoretische Gründe zur Annahme gibt, dass auch die dermale Anwendung das Risiko für Lymphdrüsenkrebs ([[Lymphom]]e) oder für einen UV-Licht-bedingten [[Hautkrebs]] erhöhen könnte, wird diesen Aspekten von Wissenschaftlern und Laienpresse besondere Aufmerksamkeit geschenkt. Wissenschaftliche Studien, die das Risiko für beide Erkrankungen unter äußerlicher Tacrolimus-Anwendung bei atopischem Ekzem untersucht haben, zeigten bisher jedoch gerade kein erhöhtes Krebsrisiko, sondern eine statistisch gesehen schützende Wirkung. Der wesentliche Risikofaktor für die Lymphomentstehung ist der Schweregrad des atopischen Ekzems.

Im Februar 2005 hat die amerikanische Gesundheitsbehörde [[Food and Drug Administration|FDA]] eine Gesundheitswarnung für topisch anzuwendende Tacrolimus-Arzneimittel erlassen.<ref>[https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm153956.htm Tacrolimus Gesundheitswarnung.] [[Food and Drug Administration|FDA]] (englisch)</ref> Die Europäische Gesundheitsbehörde und die europäischen Ekzemexperten sind dieser Auffassung nicht gefolgt und haben zeitnah eine viel differenziertere, im Ergebnis klar positive Gesamteinschätzung der Tacrolimus-Salbe veröffentlicht.

Tacrolimus-Salbe ist ab dem zweiten Lebensjahr zugelassen. Die Entscheidung für eine Behandlung mit Tacrolimus-Salbe ist von zahlreichen Faktoren abhängig und erfordert eine Einzelfallentscheidung. Dies betrifft auch die kürzlich neu zugelassene proaktive Therapie, bei der eine langfristige, minimale Erhaltungstherapie des unsichtbaren Minimalekzems zur Verhinderung von Ekzemschüben durchgeführt wird.<ref>N. H. Cox, Catherine H. Smith: {{Webarchiv |url=http://www.bad.org.uk/Portals/_Bad/Guidelines/Position%20Statements%20&%20Other%20Documents/Advice%20re%20topical%20tacrolimus.pdf |text=''Advice to dermatologists re topical tacrolimus''. |format=PDF; 10&nbsp;kB |wayback=20131213072822}} British Association of Dermatologists, Therapy Guidelines Committee, Dezember 2002; abgerufen am 23. Juli 2009.</ref>

Im Dezember 2008 verschickte [[Astellas Pharma|Astellas]] einen [[Rote-Hand-Brief]]: Anwendungsfehler führten zu einer falschen Dosierung der Präparate und damit zu schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen wie durch Biopsie bestätigte akute Abstoßung transplantierter Organe und Toxizität infolge der Verabreichung zu hoher Dosen. Die immunsuppressive Therapie ist [[verschreibungspflicht]]ig und muss durch einen erfahrenen Arzt eingestellt werden.<ref>[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2008/rhb-advagraf.html Rote Hand Brief Advagraf®/Prograf®: Anwendungsfehler.] bfarm.de, 2. Dezember 2008.</ref>

Tacrolimus ist ein Wirkstoff mit geringer therapeutischer Breite. Die Patienten werden mittels individueller Dosierungen anhand der [[Wirkspiegel]] auf die immunsuppressive Therapie eingestellt.

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e'''
* systemisch: Advagraf (EU), Modigraf (EU), Prograf (EU), Envarsus (EU) sowie div. Generika [z.&nbsp;B. Tacpan, Tacrolimus HEXAL] (D,A)
* topisch: Protopic (D, A, CH)

== Literatur ==
* T. Kino, H. Hatanaka, M. Hashimoto u.&nbsp;a.: ''FK-506, a novel immunosuppressant isolated from a Streptomyces. I. Fermentation, isolation, and physicochemical and biological characteristics.'' In: ''[[Journal of Antibiotics]]'', 1987, 40(9), S. 1249–1255; PMID 2445721.
* F. M. Arellano, C. E. Wentworth, A. Arana, C. Fernandez, C. F. Paul: ''Risk of lymphoma following exposure to calcineurin inhibitors and topical steroids in patients with atopic dermatitis.'' In: ''[[Journal of Investigative Dermatology]]'', 2007, 127(4), S. 808–816.
* D. J. Margolis, O. Hoffstad, W. Bilker: ''Lack of association between exposure to topical calcineurin inhibitors and skin cancer in adults.'' In: ''[[Dermatology]]'', 2007, 214(4), S. 289–295.
* T. Bieber, M. Cork, C. Ellis, G. Girolomoni, R. Groves, R. Langley u.&nbsp;a.: ''Consensus statement on the safety profile of topical calcineurin inhibitors.'' In: ''Dermatology'', 2005, 211(2), S. 77–78.
* U. Darsow, A. Wollenberg, D. Simon, A. Taieb, T. Werfel, A. Oranje u.&nbsp;a.: ''ETFAD/EADV eczema task force 2009 position paper on diagnosis and treatment of atopic dermatitis.'' In: ''[[Journal of the European Academy of Dermatology and Venereology]]'', 2010, Band 24, S. 317–328.
* A. Wollenberg, R. Frank, J. Kroth, T. Ruzicka: ''Proaktive Therapie des atopischen Ekzems – Ein evidenzbasiertes Therapiekonzept mit verhaltenstherapeutischem Hintergrund.'' In: ''[[Journal der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft]]'', 2009, 7, S. 117–121.
* Ewout J Hoorn, Stephen B Walsh u.&nbsp;a.: ''The calcineurin inhibitor tacrolimus activates the renal sodium chloride cotransporter to cause hypertension.'' In: ''[[Nature Medicine]]'', 2011, 17, S.&nbsp;1304–1309; [[doi:10.1038/nm.2497]].

== Weblinks ==
* {{Toter Link|url=https://www.swissmedic.ch/zulassungen/00153/00189/00200/01173/index.html?lang=de |text=Informationen & Vorsichtsmaßnahmen über Tacrolimus/Pimecrolimus der Swissmedic.}} Swissmedic.ch
* {{EPAR}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Makrolid]]
[[Kategorie:Cyclohexanol]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Hydroxyoxan]]
[[Kategorie:Methoxyverbindung]]
[[Kategorie:Hydroxyketon]]
[[Kategorie:Halbacetal]]
[[Kategorie:Lactam]]
[[Kategorie:Trien]]
[[Kategorie:Allylverbindung]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]