Quelltext der Seite Streptogramine

'''Streptogramine''' sind eine Gruppe von [[Antibiotika]], deren Vertreter Stoffgemische aus zwei strukturell verschiedenen Komponenten darstellen.<ref>R. Kosla et al.: ''Streptogramins: A new class of antibiotics''. Indian J Med Sci. 1999 Mar; 53(3):111-9. PMID 10798011</ref> Beide Komponenten hemmen jeweils die [[Proteinbiosynthese]] von Bakterien und verhindern so deren weiteres Wachstum.<ref name="pmid9511077">{{cite journal |author=Bergeron M, Montay G |title=The pharmacokinetics of quinupristin/dalfopristin in laboratory animals and in humans |journal=J. Antimicrob. Chemother. |volume=39 Suppl A |issue= |pages=129–38 |year=1997 |month=May |pmid=9511077 |doi= }}</ref> Ihre Kombination bewirkt eine überadditive, das heißt [[Synergie|synergistische]], antibiotische Wirksamkeit.

Bedeutung erlangten Streptogramine vor allem durch die fortschreitende Resistenzentwicklung gegenüber älteren Antibiotika wie [[Penicillin]]en oder [[Makrolide]]n. Sie stehen derzeit nicht auf dem Arzneimittelmarkt zur Verfügung.

== Struktur ==
[[Datei:Biosynthetic origins Virginiamycin M1.svg|mini|Ursprung der einzelnen Strukturelemente im Streptogramin A]]
[[Datei:Streptogramin B (aa composition).png|mini|Ursprung der einzelnen Strukturelemente im Streptogramin B]]

Streptogramine werden natürlicherweise im Sekundärstoffwechsel einer Reihe von Arten der ''[[Streptomyces]]'' und ''[[Actinoplanes]]'' gebildet. Sie bestehen stets aus zwei Komponenten, von denen eine der Gruppe A und die andere der Gruppe B zuzurechnen ist. Die einzelnen Verbindungen jeder Gruppe unterscheiden sich geringfügig in einigen Substituenten, funktionellen Gruppen oder Aminosäurenkomponenten.<ref name="pmid15700955" />

=== Gruppe A ===
Die Gruppe-A-Streptogramine sind mehrfach ungesättigte [[Makrolide|Macrolactone]]. Sie enthalten Peptid- und  [[Polyketide|Polyketidstrukturelemente]].  Die cyclische Struktur entsteht durch eine intramolekulare Esterbindung zwischen der [[Carboxygruppe]] der [[C-Terminus|C-terminalen]] [[Aminosäuren|Aminosäure]], üblicherweise Prolin (Pristinamycin II) und einer Hydroxygruppe. Strukturelle Variationen entstehen beispielsweise durch Austausch des Prolins durch Alanin (Madumycin II) oder [[Cystein]] (Griseoviridin).

=== Gruppe B ===
Gruppe-B-Streptogramine stellen verzweigte cyclische Hexa- oder Hepta[[depsipeptide]] aus der  Klasse der [[Peptid]]-[[Antibiotikum|Antibiotika]] dar. Allgemein weisen Gruppe-B-Streptogramine folgende Sequenz auf:

3-Hydroxy[[picolinsäure]], <small>L</small>-[[Threonin]], <small>D</small>-Amino[[buttersäure]] (oder <small>D</small>-[[Alanin]]), <small>L</small>-[[Prolin]], <small>L</small>-[[Phenylalanin]] (oder 4-''N'',''N''-(Dimethylamino)-<small>L</small>-phenylalanin), '''X''', <small>L</small>-[[α-Phenylglycin|Phenylglycin]]. Der Rest '''X''' steht in der Regel für <small>L</small>-4-Oxo- oder 4-Hydroxy[[pipecolinsäure]], an der Stelle kann aber auch [[Asparaginsäure]] oder Prolin vorhanden sein.

=== Beispiele ===

{| class="wikitable"
! Kombination  !! Streptogramin<br />Gruppe A !! Streptogramin<br />Gruppe B
|-
| colspan="3" class="hintergrundfarbe5" | Natürliche
|-
| [[Pristinamycin]] || Pristinamycin IIA<br /> (= Streptogramin A) || Pristinamycin IA<br /> (= Streptogramin B)
|-
| [[Virginiamycin]] || Pristinamycin IIA || Virginiamycin S1
|-
| colspan="3" class="hintergrundfarbe5" | Teilsynthetische
|-
| RP 59500 (''Synercid'') || [[Dalfopristin]] || [[Quinupristin]]
|-
| NXL103 (XRP 2868) || [[Flopristin]] || [[Linopristin]]
|}

Durch chemische Modifikationen entstehen Varianten, die sich therapeutisch verwenden lassen, da sie besser wasserlöslich (Dalfopristin, Quinupristin) oder auch oral wirksam (Flopristin, Linopristin) sind.

== Wirkungsmechanismus ==
Die Vertreter beider Untergruppen binden an die P-Stelle der 50S-Untereinheit des [[Ribosom]]s und hemmen so die [[Elongationszyklus|Elongation]] der Proteinsynthese. Einzeln betrachtet sind diese beiden Wirkstoffe nur [[Bakteriostatikum|bakteriostatisch]] wirksam, das heißt, dass sie nur das Wachstum von Bakterien hemmen können, sie jedoch nicht zerstören. Zusammen eingesetzt, häufig in einer 70:30-Mischung eines Gruppe-A-Streptogramins mit einem Gruppe-B-Streptogramin, zeigt sich ein [[Synergismus]], der Bakterien sogar direkt tötet ([[bakterizid]]e Wirkung). Möglich ist dies aufgrund einer [[Konformation]]sänderung der 50S-Untereinheit, nachdem Streptogramine der Gruppe A gebunden haben, die es Streptograminen der Gruppe B ermöglichen, eine 100-fach höhere Aktivität zu zeigen.

Gruppe-A-Streptogramine alleine blockieren eine frühe Phase der Elongation, indem sie die Donor- und Akzeptorstellen des Ribosoms blockieren. Ihnen ist es nur möglich an das Ribosom zu binden, wenn dieses frei von einer gebundenen [[tRNA|Acyl-tRNA]] ist.
Gruppe-B-Streptogramine jedoch können in jeder Phase der Proteinsynthese das Ribosom besetzen und führen so zu einer Hemmung der Elongation, als auch zu einer Freisetzung von inkompletten [[Peptid]]en.<ref name="pmid15700955">{{cite journal |author=Mukhtar TA, Wright GD |title=Streptogramins, oxazolidinones, and other inhibitors of bacterial protein synthesis |journal=Chem. Rev. |volume=105 |issue=2 |pages=529–42 |year=2005 |month=February |pmid=15700955 |doi=10.1021/cr030110z |url=}}</ref>

== Resistenzmechanismen und Wirkungsspektrum ==
Obwohl das Einsatzgebiet dieser Antibiotika-Klasse sich auf [[Multiresistenz|multiresistente]] Bakterien beschränken sollte, kennt man schon diverse Resistenzmechanismen.
Interessanterweise zeigt sich aufgrund des ähnlichen Wirkungsmechanismus oft eine [[Kreuzresistenz]] zwischen Streptograminen, [[Makrolid]]en und [[Lincosamid]]en, die auf diverse [[Methyltransferase|23S-rRNA-Methylasen]], also Enzyme, die RNA-Moleküle methylieren können, zurückzuführen ist. Damit wird die Wirkungsstätte dieser Antibiotika so verändert, dass eine [[Interaktion#Pharmakologie|Interaktion]] zwischen Antibiotikum und Ribosom nicht mehr möglich ist.

Ein anderer weit verbreiteter Mechanismus von Bakterien ist es, ähnlich wie Tumorzellen, die unerwünschte Substanz wieder auszuschleusen, bevor diese wirksam werden kann.
So fand man [[ABC-Transporter]], eine Familie [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängiger Pumpen, die spezifisch für Streptogramine sind.
Eine direkte Kreuzresistenz ist durch diese Pumpen nicht zu erwarten, da diese Transporter in  Abhängigkeit vom chemischen Aufbau der Stoffe agieren. Es wurden jedoch [[Plasmid]]e gefunden, die mehrere Gene für Antibiotikaresistenzen enthalten, die auch Streptogramine einschließen.
Außerdem fand man [[Lyasen]], die in der Lage sind, Streptogramine zu spalten und somit direkt zu deaktivieren.<ref name="pmid15811020">{{cite journal |author=Woodford N |title=Biological counterstrike: antibiotic resistance mechanisms of Gram-positive cocci |journal=Clin. Microbiol. Infect. |volume=11 Suppl 3 |issue= |pages=2–21 |year=2005 |month=May |pmid=15811020 |doi=10.1111/j.1469-0691.2005.01140.x |url=}}</ref>

Heute kann man davon ausgehen, dass die meisten [[Gram-Färbung|grampositiven]] Bakterien wie [[Staphylokokken]], [[Streptokokken]], [[Enterokokken]] gegenüber Synercid empfindlich sind, inklusive der multiresistenten Stämme. Ausgenommen hiervon ist ''[[Enterococcus faecalis]]'', welches eine natürliche Resistenz aufgrund einer [[Effluxpumpe]] zeigt, sowie [[Enterobakterien]] und [[Pseudomonas|Pseudomonaden]]. Im Wirkungsspektrum werden auch [[aerob]]e [[Gram-Färbung|gramnegative]] Bakterien erfasst wie ''[[Moraxella catarrhalis]]'', [[Legionellen]], [[Neisserien]], ''[[Hämophilus#Haemophilus influenzae|Haemophilus influenzae]]'', jedoch zu einem geringeren Grad, sowie [[anaerob]]e Bakterien, zum Beispiel ''[[Bacteroides]]'', ''[[Lactobacillus]]'', ''[[Clostridium perfringens]]'' und ''[[Clostridium difficile]]''.<ref name="pmid12567306">{{cite journal |author=Eliopoulos GM |title=Quinupristin-dalfopristin and linezolid: evidence and opinion |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=36 |issue=4 |pages=473–81 |year=2003 |month=February |pmid=12567306 |doi= |url=http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?CID30098}}</ref>

Das Einsatzgebiet beschränkt sich heute auf komplizierte Haut[[infektion]]en, durch Gruppe-A-[[Streptokokken]] und [[Methicillin]]-empfindliche [[Staphylokokken]] sowie auf Infektionen mit [[Vancomycin]]-resistenten Stämmen von ''[[Enterococcus faecium]]'' und [[nosokomial]]e, also im Krankenhaus erworbene, [[Lungenentzündung]]en.<ref name="pmid16970136">{{cite journal |author=Fraser TG, Hansen C, Long JK |title=Newer antibiotics for serious gram-positive infections |journal=Cleve Clin J Med |volume=73 |issue=9 |pages=847–53 |year=2006 |month=September |pmid=16970136 |doi= |url=}}</ref>

== Nebenwirkungen ==
Einschränkungen in der Anwendung der Streptogramin-Antibiotika ergeben sich einerseits durch häufige Wechselwirkungen mit anderen [[Arzneistoff]]en, andererseits durch unerwünschte Wirkungen, die sich zum Beispiel in Muskel- und Gelenkschmerzen, Übelkeit oder [[Entzündung]]en an der Infusionsstelle ergeben.

Die heute klinisch verwendeten Streptogramine zeigen keine gute [[Peroral|orale]] [[Bioverfügbarkeit]], weshalb sie [[intravenös]] verabreicht werden müssen. Hierbei kann es zu lokalen Irritationen der [[peripher]]en [[Vene]]n kommen. Beobachtet wurden [[Ödem]]e, [[Entzündung]]en des umliegenden Gewebes sowie der Venenwand ([[Phlebitis]]) und [[Thrombose]]n.
Deshalb wird empfohlen, Streptogramine über einen [[Zentraler Venenkatheter|ZVK]] zu verabreichen, um die lokale Konzentration durch das größere [[Lumen (Biologie)|Lumen]] geringer zu halten.
Bei bis zu 30 % der Patienten treten dosisabhängige Muskelschmerzen ([[Myalgie]]n) und Gelenkschmerzen ([[Arthralgie]]n) auf, die mit herkömmlicher [[analgetisch]]er Therapie, sei es mit [[Nichtsteroidales Antirheumatikum|NSAR]] oder mittels [[Opioid|Opioidanalgetika]], gut behandelbar sind und nach Beendigung der Therapie vollständig verschwinden.<ref name="pmid11181142">{{cite journal |author=Olsen KM, Rebuck JA, Rupp ME |title=Arthralgias and myalgias related to quinupristin-dalfopristin administration |journal=Clin. Infect. Dis. |volume=32 |issue=4 |pages=e83–6 |year=2001 |month=February |pmid=11181142 |doi= |url=http://www.journals.uchicago.edu/cgi-bin/resolve?CID000218}}</ref><ref name="pmid16970136" />
Seltenere [[Nebenwirkung|unerwünschte Arzneimittelwirkungen]] sind ein erhöhtes [[Konjugation (Biochemie)|konjugiertes]] [[Bilirubin]], [[Hyponatriämie]] und [[Anämie]].

Streptogramine [[Inhibitor|hemmen]] die [[hepatisch]]e [[Monooxygenase]] [[Cytochrom P450|CYP3A4]], ein System, das für den Abbau diverser Arzneimittel zuständig ist.
Zu den prominentesten Beispielen zählen [[Amiodaron]], [[Ciclosporin]], [[Diazepam]], [[Lidocain]], [[Warfarin]] oder [[Phenytoin]].
Bei Kombinationen solcher Arzneimittel mit Streptograminen oder aber bei Leberschädigungen sind Dosisanpassungen in Erwägung zu ziehen. Renale Insuffizienzen erfordern keine Dosisreduktion.<ref>{{cite web |url=http://www.merck.com/mmpe/sec14/ch170/ch170g.html|title=Lincosamides, Oxazolidinones, and Streptogramins |accessdate=2008-08-24 |publisher=The Merck Manual |date=November 2005 }}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Antibiotikum|!]]