Quelltext der Seite Small interfering RNA

[[Datei:SiRNA english.png|mini|hochkant=1.7|Aufbau der siRNA]]

'''Small interfering RNA''', abgekürzt '''siRNA''', ({{enS}} für ''kleine eingreifende RNA'') sind kurze, einzel- oder doppelsträngige [[Ribonukleinsäure]]-[[Molekül]]e von 20 bis 25 [[Basenpaare]]n Länge. Sie codieren keine [[Protein]]e, sondern [[Hybridisierung (Molekularbiologie)|verbinden sich]] mit komplementären einzelsträngigen Ribonukleinsäure-Molekülen, wodurch sie deren normale Funktion unterbinden.

Dieser Vorgang wird [[RNA-Interferenz]] genannt und spielt eine wichtige Rolle in den [[Zelle (Biologie)|Zellen]] von Lebewesen mit einem [[Zellkern]], den [[Eukaryoten]]. So unterdrückt RNA-Interferenz die [[Genexpression|Expression]] von [[Gen]]en und stoppt die [[Replikation]] von [[Viren]].

== Struktur ==
Eine siRNA ist ein etwa 19 bis 23 Basenpaare langer [[RNA]]-Doppelstrang, dessen Einzelstränge jeweils am 3'-Ende um zwei Nukleotide überhängen. Das 5'-Ende jedes Stranges ist [[Phosphorylierung|phosphoryliert]], während die 3'-Enden freie [[Hydroxygruppe]]n tragen.

== Biosynthese ==
Die siRNA wird durch eine Spaltung eines großen doppelsträngigen RNA-Moleküls gebildet. Diese Vorläufer-RNA kann mehrere Hunderte bis Tausende Basenpaare groß sein und fällt beispielsweise bei der Vervielfältigung viraler RNA an. An der Spaltung ist insbesondere das [[Enzym]] [[Dicer]], eine sogenannte [[Ribonuklease|RNase]] vom Typ III, beteiligt.

== Funktion ==
[[Datei:RNAi.png|mini|Zelluläre Funktion der siRNA bei der RNA-Interferenz]]
Die siRNA wird in vielen Zellen als eine Folge der Infektion mit einem [[RNA-Virus]] gebildet und spielt insbesondere bei Pflanzen bei der Verteidigung gegen fremde RNA eine wichtige Rolle. Sie fällt als ein Spaltprodukt bei der Vervielfältigung ([[Replikation]]) der Virus-RNA an und dient zugleich der Zelle zur Erkennung und Zerstörung dieser fremden RNA. Ähnliche Mechanismen konnten auch bei Pilzen, Fadenwürmern und Insekten gefunden werden. Zahlreiche Viren versuchen ihrerseits über eine Hemmung der an der RNA-Interferenz beteiligten Proteine diesem Abwehrmechanismus zu entgehen.<ref name="Haasnoot J et al. (2007)">{{Literatur |Autor=J. Haasnoot, E. M. Westerhout, B. Berkhout |Titel=RNA interference against viruses: strike and counterstrike |Sammelwerk=Nat. Biotechnol. |Band=25 |Nummer=12 |Datum=2007-12 |Seiten=1435–1443 |DOI=10.1038/nbt1369 |PMID=18066040}}</ref>

Auch bei der Genregulation über das [[Gen-Silencing#Posttranskriptionelles Gen-Silencing|Posttranskriptionelle Gen-Silencing]] kann die siRNA eine zentrale Rolle spielen, indem sie die Selektivität bestimmt. Zusammen mit speziellen Proteinkomponenten bildet sie den [[RNA-induced silencing complex]] (RISC). Nur ein Strang der siRNA, der in diesem Zusammenhang ‚Leitstrang‘ genannt wird, wird dabei übernommen. Einzelsträngige RNA, insbesondere also [[Messenger-RNA]], die die zum Leitstrang der siRNA komplementäre Nukleotidsequenz enthält, wird vom RISC zerstört oder die [[Translation (Biologie)|Translation]] zum Protein auf andere Weise verhindert. Da nur solche mRNA zum Protein übersetzt wird, die dem RISC entkommt, ist die Aktivität des betroffenen Gens reduziert. Erstes Opfer dürfte im Allgemeinen der nicht übernommene Teilstrang der siRNA sein.

{{Hauptartikel|RNA-Interferenz}}

== Anwendung ==
[[Datei:Bevasiranib.png|mini|Bevasiranib]]
siRNA wird insbesondere in der [[Grundlagenforschung]] zur Aufklärung der noch unbekannten Funktion eines zu untersuchenden bekannten Gens und dessen codierten Proteins mit Hilfe der RNA-Interferenz genutzt. Durch die gezielte Abschaltung des Gens mit Hilfe von siRNA kann die Funktion des von ihm codierten Proteins abgeleitet werden. Auch für die umgekehrte Fragestellung, die Suche nach den für eine bekannte Funktion oder ein bestimmtes Merkmal verantwortlichen Genen oder Proteinen, können siRNA-Bibliotheken genutzt werden.

Auch die therapeutische Anwendung von siRNA in der Medizin ist Gegenstand der Forschung. Vier [[RNAi-Therapeutikum|siRNA-basierte Wirkstoffe]] wurden seit 2018 bereits zugelassen. Weitere siRNA-basierte potenzielle Arzneistoffe befinden sich in Erprobung.

* In 2018 wurde [[Patisiran]] als erstes siRNA basiertes Medikament zugelassen.
* 2020 folgten die Zulassungen von [[Givosiran]],
* [[Lumasiran]] und
* [[Inclisiran]].

[[Fitusiran]] ist ein noch experimentelles, in [[Klinische Studie|Phase III]] befindliches, [[subkutan]] verabreichtes Small-Interference-RNA-Therapeutikum, das für die [[prophylaktisch]]e Behandlung von Menschen mit [[Hämophilie]] A oder B mit oder ohne Inhibitoren entwickelt wird.<ref>[https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2022/2022-07-10-13-45-00-2476896 Fitusiran prophylaxis reduced bleeds by 61 % in people with hemophilia A or B, with or without inhibitors, compared to prior factor or bypassing agent prophylaxis], PM Sanofi vom 10. Juli 2022, abgerufen am 26. Juli 2022</ref> Ein weiterer Arzneistoffkandidat ist [[Olpasiran]] der Firma [[Amgen]], der in einer Phase II Studie [[Lipoprotein a|Lipoprotein (a)]], abgekürzt LP(a) dosisabhängig senkte. LP(a) erhöht wie [[Low Density Lipoprotein|LDL-Cholesterin]] in hohen Konzentrationen das Risiko für [[Atherosklerose|Arterienverkalkung]].<ref>[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/olpasiran-zeigt-dosisabhaengig-gute-wirkung-136641/ Atherosklerose - Olpasiran zeigt dosisabhängig gute Wirkung], PZ vom 9. November 2022, abgerufen am 17. November 2022</ref><ref>{{Literatur |Autor=Michelle L. O’Donoghue et al. |Titel=Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease |Sammelwerk=NEJM |Band=387 |Nummer= |Datum=2022-11 |Seiten=1855-1864 |DOI=10.1056/NEJMoa2211023}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=[[Ulrich Laufs]] |Titel=Kardiovaskuläre Prävention: Neues zum Lipoprotein (a) |Sammelwerk=Dtsch Arztebl |Band=121 |Nummer=5 |Datum=2024-03-08 |Seiten= |DOI=}}</ref>

Auch einige bei Affen wirksame Medikamente gegen [[Filoviren]], wie [[Marburg-Virus|Marburg]]- und [[Ebolavirus|Ebola]]-Viren, basieren auf siRNA.<ref>{{Internetquelle |autor=Julia Merlot |url=https://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/marburg-virus-medikament-aehnlich-zu-ebola-mittel-schlaegt-bei-affen-an-a-986990.html |titel=Verwandt mit Ebola: Neues Medikament schützt Affen vor Marburgfieber |werk=Spiegel online |datum=2014-08-20 |abruf=2014-08-20}}</ref>

== Involvierte Firmen ==
Nach dem Scheitern von [[Bevasiranib]]<ref name="terminate">[https://www.opko.com/investors/sec-filings/all-sec-filings/content/0000950144-09-001986/g17995exv99.htm?TB_iframe=true&height=auto&width=auto&preload=false OPKO Health Announces Update on Phase III Clinical Trial of Bevasiranib], PM OPKO zum Abbruch vom 6. März 2009, abgerufen am 8. April 2021</ref> stellten mehrere große pharmazeutische Unternehmen, darunter auch [[Merck & Co.]], [[Novartis]] und [[Hoffmann-La Roche|Roche]], ihre auf siRNA basierenden Entwicklungsprogramme ein<ref>H. Ledford: ''Drug giants turn their backs on RNA interference.'' In: ''Nature.'' Band 468, Nummer 7323, November 2010, S.&nbsp;487, [[doi:10.1038/468487a]], PMID 21107398.</ref>, während das Unternehmen [[Alnylam Pharmaceuticals]] erfolgreich die o.a. vier [[RNAi-Therapeutikum|RNAi-Therapeutika]] zur Zulassung brachte.

[[Sanofi]] und Alnylam Pharmaceuticals vereinbarten 2012/2014 eine Entwicklungszusammenarbeit für die Medikamente von Alnylam. In 2018 gab Sanofi die Entwicklungs- und Vermarktungsrechte für die RNAi-Therapeutika zur Behandlung von ATTR-Amyloidose an Alnylam zurück. Sanofi ist weiterhin für die Entwicklung von Fitusiran verantwortlich.<ref>[https://investors.alnylam.com/press-release?id=22251 Alnylam and Sanofi Enter into Strategic Restructuring of RNAi Therapeutics Rare Disease Alliance], PM Alnylam vom 7. Januar 2018, abgerufen am 26. Juli 2022</ref>

Im Juli 2022 kündigten Sanofi und das in Shanghai ansässige Biotechnologie Unternehmen [[Rona Therapeutics]] eine exklusive Lizenzvereinbarung an, das siRNA-Therapieportfolio seine Technologieplattform von Sanofi an Rona zu übertragen. Rona Therapeutics ist ein RNA-Therapeutik-Plattformunternehmen, das sich der Entdeckung und Entwicklung modularer und programmierbarer RNA-Medikamente widmet.<ref>[https://www.prnewswire.com/news-releases/rona-therapeutics-announces-exclusive-licensing-transaction-from-sanofi-for-its-broad-sirna-therapeutic-portfolio-and-technology-platform-301591673.html Rona Therapeutics Announces Exclusive Licensing Transaction from Sanofi for its Broad siRNA Therapeutic Portfolio and Technology Platform], PM Rona vom 25. Juli 2022, abgerufen am 26. Juli 2022</ref>

== Literatur ==
* {{Literatur
   |Autor=H. Siomi, M. C. Siomi
   |Titel=On the road to reading the RNA-interference code
   |Sammelwerk=Nature
   |Band=457
   |Nummer=7228
   |Datum=2009-01
   |Seiten=396–404
   |DOI=10.1038/nature07754
   |PMID=19158785}}
* {{Literatur
   |Autor=[[Martin Jinek|M. Jinek]], [[Jennifer Doudna|J. A. Doudna]]
   |Titel=A three-dimensional view of the molecular machinery of RNA interference
   |Sammelwerk=Nature
   |Band=457
   |Nummer=7228
   |Datum=2009-01
   |Seiten=405–412
   |DOI=10.1038/nature07755
   |PMID=19158786}}
* {{Literatur
   |Autor=S. M. Elbashir, J. Harborth, W. Lendeckel, A. Yalcin, K. Weber, T. Tuschl
   |Titel=Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells
   |Sammelwerk=Nature
   |Band=411
   |Datum=2001
   |Seiten=494–498
   |PMID=11373684}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Commonscat}}
[[Kategorie:RNA]]
[[Kategorie:RNAi|!]]