Quelltext der Seite Rivaroxaban

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:Rivaroxaban Structural Formulae.png|300px|alt=|Strukturformel von Rivaroxaban]]
| Freiname        = Rivaroxaban
| Andere Namen    = 
* (''S'')-5-Chlor-''N''-<nowiki />{2-oxo-3-[4-(3-oxomorpholin-4-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-ylmethyl}thiophen-2-carbamid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* Rivaroxabanum ([[Internationaler Freiname|INN]] [[Latein]])
| Summenformel    = C<sub>19</sub>H<sub>18</sub>ClN<sub>3</sub>O<sub>5</sub>S
| CAS             = {{CASRN|366789-02-8}}
| EG-Nummer       = 685-132-2
| ECHA-ID         = 100.210.589
| PubChem         = 9875401
| ChemSpider      = 8051086
| DrugBank        = DB06228
| ATC-Code        = {{ATC|B01|AF01}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antikoagulation|Antikoagulans]]
| Wirkmechanismus = 
| Beschreibung    = 
| Molare Masse    = 435,88 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Dichte          = <!--g·cm<sup>−3</sup>-->
| Schmelzpunkt    = <!--[[Grad Celsius|°C]]-->
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 
| pKs             = 
| Löslichkeit     = 10 mg·l<sup>−1</sup> in Wasser<ref name="Takacs">K. Takács-Novák, M. Urac, P. Horváth, G. Völgyi, B. D. Anderson, A. Avdeef: ''Equilibrium solubility measurement of compounds with low dissolution rate by Higuchi’s Facilitated Dissolution Method. A validation study.'' In: ''[[Eur. J. Pharm. Sci.]]'', 106, 2017, S. 133–144, [[doi:10.1016/j.ejps.2017.05.064]].</ref>
| Quelle GHS-Kz   = <ref name="SDS">{{Sigma-Aldrich|sigma|sml2844|Abruf=2023-01-07}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|09}}
| GHS-Signalwort  = Achtung
| H               = {{H-Sätze|411}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|273|391|501}}
| Quelle P        = <ref name="SDS" />
}}

'''Rivaroxaban''' (Handelsname: ''Xarelto''; Hersteller [[Bayer AG]]) ist ein Arzneistoff zur [[Antikoagulation|Hemmung der Blutgerinnung]] (Antikoagulation). Die Substanz ist ein direkter [[Faktor Xa-Inhibitor]] und gehört damit zur Gruppe der [[Antikoagulation#Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)|direkten oralen Antikoagulanzien (DOAK)]], die auch als [[Antikoagulation#Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)|neue orale Antikoagulanzien (NOAK)]] bezeichnet werden.

Die Substanz ist zugelassen zur [[Krankheitsprävention|Prophylaxe]] venöser [[Thrombose]]n und [[Embolie]]n (Venöse Thromboembolie, VTE) bei Patienten mit [[Endoprothese#Hüfte|Hüftgelenks-]] oder [[Knieprothese|Kniegelenksersatz]], zur [[Krankheitsprävention|Prävention]] von [[Ischämischer Hirninfarkt|ischämischen Schlaganfällen]] bei Patienten mit [[Nicht-valvuläres Vorhofflimmern|nicht-valvulärem]] [[Vorhofflimmern]] und zur Akut- und Langzeitbehandlung von Patienten mit [[Tiefe Beinvenenthrombose|tiefen Beinvenenthrombosen]] und [[Lungenembolie]]n.
Der Arzneistoff wird in Form einer Tablette eingenommen ([[Peroral|orale]] Applikation).

== Pharmakologische Eigenschaften ==
Es handelt sich um eine Substanz aus der Gruppe der [[Oxazolidinone]]. Rivaroxaban wird [[enteral]] resorbiert und unterliegt einem [[First-Pass-Effekt|First-Pass-Metabolismus]] von [[Cytochrom P450 3A4]]. Die [[Bioverfügbarkeit]] ist hoch (80–100 %) mit einer Spitzenkonzentration im [[Blutserum|Serum]] nach 2–4 Stunden und einer [[Halbwertzeit]] von 7–11 Stunden. Im [[Blutplasma|Plasma]] liegt es zu 95 % an Eiweiß gebunden vor und wird zu ca. 30 % [[Niere|renal]] eliminiert. Es hat daher auch bei eingeschränkter Nierenfunktion ([[Glomeruläre Filtrationsrate|GFR]] 30–80&nbsp;ml/min.) keinen erhöhten Plasmaspiegel. Als direkter [[Faktor Xa-Inhibitor|Inhibitor]] des [[Stuart-Prower-Faktor|Faktor Xa]] wirkt Rivaroxaban [[Antithrombin III|Antithrombin]]-unabhängig.<ref name="Rivaroxaban Kinetics">[http://atvb.ahajournals.org/content/30/3/376.full ''Rivaroxaban: A New Oral Factor Xa Inhibitor''], von Bayer Schering Pharma AG, Wuppertal.</ref>

In einer klinischen Studie konnte gezeigt werden, dass Dosen ab 15&nbsp;mg zusammen mit dem Essen eingenommen werden sollten, um eine optimale Bioverfügbarkeit des Medikaments zu gewährleisten.<ref>J. Stampfuss, D. Kubitza, M. Becka, W. Mueck: ''The effect of food on the absorption and pharmacokinetics of rivaroxaban.'' In: ''Int J Clin Pharmacol Ther.'' 51(7), Jul 2013, S. 549–561. [[doi:10.5414/CP201812]]. PMID 23458226</ref>

== Analytik ==
Zur zuverlässigen qualitativen und quantitativen Bestimmung von Rivaroxaban kann nach hinreichender [[Probenvorbereitung]] z.&nbsp;B. durch [[Festphasenextraktion]]<ref>M. Çelebier, T. Reçber, E. Koçak, S. Altınöz, S. Kır: ''Determination of Rivaroxaban in Human Plasma by Solid-Phase Extraction-High Performance Liquid Chromatography.'' In: ''J Chromatogr Sci.'' 54(2), Feb 2016, S. 216–220. PMID 26351327</ref> die Kopplung der [[Hochleistungsflüssigkeitschromatographie|HPLC]] mit der [[Massenspektrometrie]] eingesetzt werden.<ref>J. Kuhn, T. Gripp, T. Flieder, M. Dittrich, D. Hendig, J. Busse, C. Knabbe, I. Birschmann: ''UPLC-MRM Mass Spectrometry Method for Measurement of the Coagulation Inhibitors Dabigatran and Rivaroxaban in Human Plasma and Its Comparison with Functional Assays.'' In: ''PLoS One'', 10(12), 23. Dez 2015, S. e0145478. PMID 26699714</ref>

== Klinische Studien ==
Ein 2008 abgeschlossenes [[Klinische Studie|klinisches Phase-III-Studienprogramm]] mit vier Studien untersuchte, ob Rivaroxaban-Patienten nach großen orthopädischen Operationen (z.&nbsp;B. Patienten, die ein künstliches Kniegelenk bzw. ein künstliches Hüftgelenk erhalten) Vorteile bietet. Ergebnis: Im Vergleich zur Standardtherapie mit niedermolekularem [[Heparin]] (hier wurde [[Enoxaparin]] getestet) wird das Risiko für den kombinierten Endpunkt aus tiefen [[Thrombose|Venenthrombosen]], [[Lungenembolie]]n oder Tod durch Thromboembolien nahezu halbiert. Die Ergebnisse waren in allen vier Studien signifikant, werden jedoch hauptsächlich durch die Reduktion klinisch irrelevanter Thrombosen erreicht. In diesen Studien fanden sich zwischen Vergleichstherapie und Rivaroxaban geringe Unterschiede beim Auftreten von Nebenwirkungen; größere Blutungen („major bleedings“) traten häufiger auf als unter Enoxaparin.<ref>E. Perzborn, D. Kubitza, F. Misselwitz: ''Rivaroxaban. A novel, oral, direct factor Xa inhibitor in clinical development for the prevention and treatment of thromboembolic disorders.'' In: ''Hämostaseologie.'' Band 27, Nummer 4, September 2007, S.&nbsp;282–289. PMID 17938768.</ref><ref>M. R. Lassen, W. Ageno, L. C. Borris, J. R. Lieberman, N. Rosencher, T. J. Bandel, F. Misselwitz, A. G. Turpie: ''Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after total knee arthroplasty.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]].'' Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S.&nbsp;2776–2786, [[doi:10.1056/NEJMoa076016]]. PMID 18579812.</ref><ref>B. I. Eriksson, L. C. Borris, R. J. Friedman, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, T. J. Bandel, H. Beckmann, E. Muehlhofer, F. Misselwitz, W. Geerts: ''Rivaroxaban versus enoxaparin for thromboprophylaxis after hip arthroplasty.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]]'', Band 358, Nummer 26, Juni 2008, S.&nbsp;2765–2775, [[doi:10.1056/NEJMoa0800374]]. PMID 18579811.</ref>

Weitere Studien zur Therapie der tiefen Venenthrombosen und Lungenembolien, zur Thromboseprophylaxe bei internistischen Patienten, zur Therapie des akuten Koronarsyndroms sowie zur [[Schlaganfall]]prophylaxe bei Vorhofflimmern liefen 2007.<ref>B. I. Eriksson, L. C. Borris, O. E. Dahl, S. Haas, M. V. Huisman, A. K. Kakkar, E. Muehlhofer, C. Dierig, F. Misselwitz, P. Kälebo: ''A once-daily, oral, direct Factor Xa inhibitor, rivaroxaban (BAY 59-7939), for thromboprophylaxis after total hip replacement.'' In: ''Circulation'', Band 114, Nummer 22, November 2006, S.&nbsp;2374–2381, [[doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.642074]]. PMID 17116766. [http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/114/22/2374 circ.ahajournals.org] / [http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/114/22/2374.pdf Volltext] (PDF; 508&nbsp;kB)</ref><ref>G. Agnelli, A. Gallus, S. Z. Goldhaber, S. Haas, M. V. Huisman, R. D. Hull, A. K. Kakkar, F. Misselwitz, S. Schellong: ''Treatment of proximal deep-vein thrombosis with the oral direct factor Xa inhibitor rivaroxaban (BAY 59-7939): the ODIXa-DVT (Oral Direct Factor Xa Inhibitor BAY 59-7939 in Patients With Acute Symptomatic Deep-Vein Thrombosis) study.'' In: ''Circulation.'' Band 116, Nummer 2, Juli 2007, S.&nbsp;180–187, [[doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.668020]]. PMID 17576867. [http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/116/2/180 circ.ahajournals.org] / [http://circ.ahajournals.org/cgi/reprint/116/2/180.pdf Volltext] (PDF; 453&nbsp;kB)</ref>

In der Rocket-AF-Studie, deren Ergebnisse 2010 auf der Jahrestagung der [[American Heart Association]] vorgestellt wurde, war Rivaroxaban nicht schwächer wirksam als [[Warfarin]] (ähnlich dem in Deutschland bekannteren [[Phenprocoumon|Marcumar]]) in der Prävention von Schlaganfällen und peripheren Embolien. Die Rate von Blutungen und anderen Nebenwirkungen war gleich. Unter Rivaroxaban traten weniger [[Hirnblutung|intrakranielle]] und tödliche Blutungen auf.<ref>''Diabetes Congress-Report.'' Ausgabe 1, Kirchheim-Verlag, Februar 2011, S. 26ff.</ref>

Sowohl in der Therapie des [[Akutes Koronarsyndrom|akuten Koronarsyndroms]], als auch in der Prophylaxe venöser Thromboembolien, zeigten sich signifikant häufiger minderschwere und schwere Blutungen unter Rivaroxaban im Vergleich zu Placebo (ATLAS-Studie) bzw. zu niedermolekularem [[Heparin]] und Placebo (MAGELLAN-Studie).<ref>MAGELLAN [https://www.aerzteblatt.de/pdf/108/28/a1589.pdf Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban – ''Nicht alle Erwartungen ganz erfüllt''] (PDF; 150&nbsp;kB)</ref><ref>Alexander T. Cohen, Theodore E. Spiro u.&nbsp;a.: ''Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in Acutely Ill Medical Patients.'' In: ''New England Journal of Medicine.'' 368, 2013, S.&nbsp;513, [[doi:10.1056/NEJMoa1111096]] (freier Volltext).</ref><ref>Jessica L. Mega, Eugene Braunwald u.&nbsp;a.: ''Rivaroxaban in Patients with a Recent Acute Coronary Syndrome.'' In: ''New England Journal of Medicine.'' 366, 2012, S.&nbsp;9, [[doi:10.1056/NEJMoa1112277]] (freier Volltext).</ref>

Wenn wegen einer [[Periphere arterielle Verschlusskrankheit|peripheren arteriellen Verschlusskrankheit]] eine [[Revaskulierung]], also eine Wiederherstellung des arteriellen Blutflusses, durchgeführt wird, so besteht ein hohes Risiko postoperativer Komplikationen wie akute [[Ischämie]], [[Amputation]], [[Herzinfarkt]], [[Apoplex]] oder Tod aus kardiovaskuläre Ursache. In einer randomisierten Studie konnte gezeigt werden, dass nach 2 ×&nbsp;2,5&nbsp;mg Rivaroxaban und 100&nbsp;mg Aspirin täglich seltener Komplikationen auftraten als nach Aspirin allein. Die Revaskulierung erfolgte in 65 % endovaskulär, zum Beispiel durch [[Thrombektomie]], und in 35 % offen chirurgisch.<ref>{{Literatur |Autor=Warren H. Capell, Marc P. Bonaca, Mark R. Nehler, Edmond Chen, John M. Kittelson |Titel=Rationale and design for the Vascular Outcomes study of ASA along with rivaroxaban in endovascular or surgical limb revascularization for peripheral artery disease (VOYAGER PAD) |Sammelwerk=American Heart Journal |Band=199 |Datum=2018-05 |Seiten=83–91 |DOI=10.1016/j.ahj.2018.01.011}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Marc P. Bonaca, Rupert M. Bauersachs, Sonia S. Anand, E. Sebastian Debus, Mark R. Nehler |Titel=Rivaroxaban in Peripheral Artery Disease after Revascularization |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=382 |Nummer=21 |Datum=2020-05-21 |Seiten=1994–2004 |DOI=10.1056/NEJMoa2000052}}</ref>

== Zulassung ==
2008 wurde Rivaroxaban unter dem Handelsnamen ''Xarelto'' zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei erwachsenen Patienten nach elektiven Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen durch die [[Europäische Kommission]] zugelassen.<ref>[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/000944/human_med_001155.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 Xarelto.] Summary of the European Public Assessment Report (EPAR), EMA (englisch).</ref> Die Entwicklung war eine Kooperation der [[Bayer AG]] mit [[Janssen Pharmaceutica]] (Teil des US-amerikanischen Konzerns [[Johnson & Johnson]]). Bayer besitzt die Vertriebsrechte für sämtliche Märkte außerhalb der USA.

Im Dezember 2011 folgten Zulassungserweiterungen für die Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern, Behandlung der akuten tiefen Venenthrombose sowie zur Prävention der rezidivierend auftretenden tiefen Venenthrombose und Lungenembolie, im Mai 2013 der Einsatz (2,5&nbsp;mg) in Kombination mit einer Standardtherapie (ASS, Clopidogrel) zur Antithrombozytenaggregation als [[Sekundärprophylaxe]] nach [[Akutes Koronarsyndrom|Akutem Koronarsyndrom]].<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/procedural-steps-after/xarelto-epar-procedural-steps-taken-and-scientific-information-after-authorisation_en.pdf ''Xarelto Procedural steps taken and scientific information after the authorisation''.] (PDF) ema.europa.eu; abgerufen am 23. Januar 2024</ref>

Es wurden in der EU Generika zugelassen.<ref>Eintrag [https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1588.htm EU/1/21/1588]im Unionsregister.</ref><ref>Eintrag [https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1588.htm EU/1/20/1488] im Unionsregister.</ref> Solange der Wirkstoff patentgeschützt ist, kann grundsätzlich jedoch kein Generikahersteller das Patent umgehen.<ref name="boersenzeitung">{{Internetquelle |autor=A. Becker |url=https://www.boersen-zeitung.de/unternehmen-branchen/der-muehsame-kampf-um-den-patenterhalt-3e98e3ae-671e-11ec-b124-75e585f93ac9 |titel=Der mühsame Kampf um den Patenterhalt |werk=boersen-zeitung.de |hrsg=Börsen-Zeitung |datum=2022-01-05 |abruf=2024-01-23}}</ref>  Im Oktober 2022 hatte das Europäische Patentamt dem Medikament in der meist genutzten Dosierung bis Januar 2026 Patentschutz gewährt, zwei Jahre länger als ursprünglich erwartet.<ref name="boersenzeitung" />

Die Zulassung in den USA seitens der FDA erfolgte im Juli 2011 und im November 2011 die Zulassung zur Prävention von Schlaganfällen bei Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern.<ref>[https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/47955/Xarelto_in_den_USA_bei_Vorhofflimmern_zugelassen.htm ''Xarelto in den USA bei Vorhofflimmern zugelassen.''] In: ''Deutsches Ärzteblatt Online'', Nachrichten; abgerufen am 8. November 2011.</ref>

== Arzneiverordnungs-Report ==
Im [[Arzneiverordnungs-Report]] 2009 wurde Rivaroxaban mit der Bewertung A (= innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz) versehen. Von 29 im Jahr 2008 neu zugelassenen Arzneimitteln haben 7 die Bewertung A (= innovative Struktur mit therapeutischer Relevanz), 6 die Bewertung B (= Verbesserung pharmakodynamischer oder pharmakokinetischer Eigenschaften), 15 die Bewertung C (= Analogpräparat mit keinen oder nur geringen Unterschieden) und eines die Bewertung D (= nicht ausreichend gesichertes Wirkprinzip oder unklarer therapeutischer Stellenwert) erhalten.<ref>U. Schwabe, D. Paffrath: ''Arzneiverordnungs-Report 2009.'' Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2009.</ref>

== Bewertung und Kritik ==
In einer Information der [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] (AkdÄ) aus dem Jahr 2013 heißt es: {{" |Bei Behandlungszeiten bis zu drei Monaten ist Rivaroxaban durch den Wegfall eines regelmäßigen Monitorings leichter handhabbar, allerdings kann die fehlende Kontrollierbarkeit des Gerinnungsstatus auch von Nachteil sein. In der Anwendung ab drei Monaten müssen die erheblich höheren Therapiekosten berücksichtigt werden.}}<ref>[http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/201310-Xarelto.pdf Xarelto (Rivaroxaban).] (PDF; 737&nbsp;kB) Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 10. Juli 2013.</ref>

Im September 2013 wiesen die Hersteller der ''neuen oralen Antikoagulanzien'' (kurz NOAK: [[Apixaban]], [[Dabigatranetexilat]] und Rivaroxaban) in einem gemeinsamen, mit den zuständigen Arzneimittelbehörden abgestimmten Informationsbrief darauf hin, dass Meldungen [[Unerwünschte Arzneimittelwirkung|unerwünschter Arzneimittelwirkungen]] (UAW) aus klinischen Studien und aus der Praxis gezeigt haben, dass auch bei den neuen oralen Antikoagulanzien ein signifikantes Risiko für schwere Blutungsereignisse, auch mit Todesfolge, besteht. Um das Blutungsrisiko zu minimieren, müssen die verordnenden Ärzte das Blutungsrisiko der Patienten individuell beurteilen und die Angaben zu Dosierung und Gegenanzeigen sowie Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen beachten. Gemeinsam sind allen neuen oralen Antikoagulanzien die folgenden Gegenanzeigen:

* akute, klinisch relevante Blutungen
* Läsionen oder klinische Situationen, die als signifikanter Risikofaktor einer schweren Blutung angesehen werden
* gleichzeitige Anwendung von anderen Antikoagulanzien wie zum Beispiel Heparinen oder Vitamin-K-Antagonisten (mit wenigen Ausnahmen).

Auch eine Nierenfunktionsstörung kann eine Gegenanzeige darstellen, allerdings gelten hierbei für die drei Arzneimittel unterschiedliche
Empfehlungen.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/Weitere/Archiv/2013/20130905.pdf |titel=Informationsbrief zu Risikofaktoren für das Auftreten von Blutungen vom 5. September 2013 |format=PDF; 2,5&nbsp;MB |abruf=2013-09-09}}</ref>

Das [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] (BfArM) gab im September 2013 bekannt, dass eine steigende Zahl von Verdachtsfällen im Zusammenhang mit dem Gerinnungshemmer registriert wurden. Demnach sollen in den ersten 8 Monaten des Jahres 2013 968 Fälle unerwünschter Nebenwirkungen mit 72 Todesfällen aufgetreten sein, im Vergleich zu 750 Verdachtsberichten und 58 Todesfällen im gesamten Jahr 2012. Das Bundesinstitut sehe aber keine sicheren Belege für einen „Kausalzusammenhang zwischen Arzneimittel und Nebenwirkung“.<ref>[https://www.spiegel.de/wissenschaft/medizin/bayer-blutverduenner-xarelto-unter-verdacht-a-921048.html ''Unerwünschte Nebenwirkungen: Bayer-Blutverdünner Xarelto unter Verdacht''.] [[Spiegel online]], 8. September 2013.</ref>

Berater der amerikanischen Aufsichtsbehörde [[Food and Drug Administration]] (FDA) kamen im März 2009 zu dem Ergebnis, dass Xarelto gegenüber dem seit langem verwendeten Gerinnungshemmer Warfarin (in Deutschland bekannter ist der verwandte Wirkstoff Phenprocoumon, Handelsname ''Marcumar'') keinen therapeutischen Zusatznutzen bietet. Schlaganfälle kann Xarelto nicht häufiger verhindern als die etablierten und kostengünstigen Mittel. Zudem lagen damals keine [[Langzeit-Experiment|Langzeitstudien]] zu den Nebenwirkungen von Xarelto vor.<ref>[http://www.pharmatimes.com/Article/09-03-17/FDA_staff_fears_over_bleeding_risk_of_Bayer_J_J_s_rivaroxaban.aspx ''FDA staff fears over bleeding risk of Bayer/J&J’s rivaroxaban''].</ref> Nach Meinung der FDA-Experten werfen die von BAYER eingereichten Studien insbesondere Fragen zu Herzinfarkt- und Blutungsrisiken auf.

Bayer und das Partnerunternehmen Janssen Pharmaceuticals akzeptierten am 24. März 2019 eine Vergleichszahlung von 775 Millionen US-Dollar (686 Mio. Euro), um die Beilegung von rund 25.000 Klagen in den USA im Zusammenhang mit Xarelto zu erreichen. Die Klägerseite machte den Gerinnungshemmer für Blutungen bis hin zu Todesfällen verantwortlich und warf Bayer vor, nicht ausreichend über Gefahren wie diese informiert zu haben.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.wiwo.de/unternehmen/industrie/top-medikament-bayer-legt-rechtsstreit-wegen-xarelto-mit-vergleich-bei/24143356.html |titel=Bayer legt Rechtsstreit wegen Xarelto mit Vergleich bei |hrsg=Wirtschaftswoche |datum=2019-03-25 |abruf=2019-03-26}}</ref>
Für die Hälfte ihrer Kosten geht Bayer davon aus, dass ein Teil durch eine Produkthaftpflichtversicherung bezahlt wird.

Jüngste Nachrichten im ''WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 2/2019''<ref>''WHO Pharmaceuticals Newsletter'', No. 2/2019; [https://www.who.int/medicines/publications/PharmaNewsletter2-19/en/ who.int]</ref> aus Neuseeland berichten ebenfalls über gesteigerte Blutungsneigung und Schlaganfälle unter der Anwendung von Xarelto in den ''Medsafe-Nachrichten''.<ref>Prescriber Update, Vol 40, No. 1, Medsafe, March 2019 [https://www.medsafe.govt.nz/profs/PUArticles/March2019/Spotlight%20on%20rivaroxaban%20(Xarelto).htm medsafe.govt.nz]</ref>

== Gegenanzeigen ==
Bei rückenmarksnahen Regionalanästhesie-Verfahren ([[Spinalanästhesie]] bzw. [[Periduralanästhesie]]) sollte Rivaroxaban bei niedriger Dosierung bei nierengesunden Patienten 22–26 Std. (entspricht zwei Halbwertszeiten) vor der Anlage pausiert werden. Bei gestörter Nierenfunktion oder hoher Dosierung sollte Rivaroxaban 44–65 Std. (entspricht fünf bis sechs Halbwertszeiten) pausiert werden. Nach Anlage oder Entfernung des Katheters sollte die erste Rivaroxabangabe frühestens nach 4–5,5 Std. erfolgen (entspricht 8 Std. Gerinnselbildungszeit abzüglich der Zeit zwischen Einnahme und Maximalwirkung).<ref name="dgai">K. Waurick, H. Riess, H. Van Aken, P. Kessler, W. Gogarten, T. Volk: ''S1-Leitlinie Rückenmarksnahe Regionalanästhesien und Thrombembolieprophylaxe / antithrombotische Medikation.'' 3., überarbeitete Empfehlung der Deutschen Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin. In: ''Anästh Intensivmed.'' 55, 2014, S. 464–492.</ref>

Im Oktober 2018 wurde bekanntgemacht, dass Rivaroxaban bei Patienten mit [[Herzklappenersatz]] (einschließlich TAVI) nicht zur Thromboseprophylaxe indiziert ist.<ref>Melanie Klingler: [https://www.gelbe-liste.de/rote-hand-briefe/rote-hand-brief-xarelto ''Rote-Hand-Brief zu Xarelto''.] In: ''[[Gelbe Liste|gelbe-liste.de]]'', 2. Oktober 2018, abgerufen am 18. Oktober 2018.</ref>

== Antagonisierung ==
Eine Überdosierung mit Rivaroxaban kann durch seine pharmakodynamischen Eigenschaften zu Blutungskomplikationen führen. Weiterhin kann eine ansonsten unkritische Blutung z.&nbsp;B. im Rahmen einer Notfalloperation unter einer üblichen Rivaroxabandosis lebensgefährlich werden. Ein spezifisches [[Antidot]], das die pharmakodynamischen Eigenschaften des Rivaroxabans aufhebt, war lange nicht verfügbar. In einigen Fällen, wie zum Beispiel bei Patienten, die Rivaroxaban einnehmen und eine Notfalloperation benötigen, kann CytoSorb eingesetzt werden, um das Medikament vorübergehend aus dem Blut zu entfernen. Dies kann das Blutungsrisiko während der Operation reduzieren und eine schnellere Durchführung der Operation ermöglichen. Eine [[Dialyse]] kann Rivaroxaban wegen seiner hohen [[Plasmaeiweißbindung]] nicht aus dem Körper entfernen. Im Mai 2018 wurde das Xarelto-Antidot [[Andexanet alfa|Andexanet alfa (AndexXa)]] in den USA zugelassen<ref>{{Internetquelle |autor=Julia Borsch |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2018/05/07/xarelto-antidot-in-den-usa-zugelassen |titel=Xarelto-Antidot in den USA zugelassen |werk=Deutsche Apotheker Zeitung online |datum=2018-05-07 |abruf=2019-03-26}}</ref>, und am 1. März 2019 hat die EMA die Zulassung des Antidots Ondexxya in der EU empfohlen.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2019/03/04/das-erste-antidot-fuer-apixaban-und-rivaroxaban-kommt-nach-europa |titel=Das erste Antidot für Apixaban und Rivaroxaban kommt nach Europa |werk=Deutsche Apotheker Zeitung online |datum=2019-03-04 |abruf=2019-03-26}}</ref> Im April 2019 kam es zu einer Zulassung durch die [[Europäische Kommission]] für die europäischen Mitgliedstaaten.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/overview/ondexxya-epar-medicine-overview_de.pdf Übersicht über Ondexxya und warum es in der EU zugelassen ist.] (PDF; 120&nbsp;kB) EMA, April 2019, abgerufen am 8. August 2019</ref><ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/ondexxya Ondexxya – andexanet alfa.] EMA (englisch); abgerufen am 8. August 2019</ref><ref name="EU">{{Webarchiv |url=https://portola.gcs-web.com/news-releases/news-release-details/european-commission-grants-conditional-marketing-authorization |text=European Commission Grants Conditional Marketing Authorization for Portola Pharmaceuticals’ Ondexxya™ (andexanet alfa), the First and Only Antidote for the Reversal of Factor Xa Inhibitors |wayback=20190427201153 |archiv-url= |archiv-datum= |archiv-bot=}} Portola, Pressemitteilung, 26. April 2019; abgerufen am 29. April 2019</ref><ref>[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/beschleunigte-zulassung-fuer-antidot/ Beschleunigte Zulassung für Antidot.] In: ''Pharmazeutische Zeitung'', 1. März 2019, abgerufen am 29. April 2019</ref> Zulassungsinhaber ist jedoch nicht Bayer, sondern die Firma [[Alexion]].<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/ondexxya-epar-product-information_de.pdf Fachinformation zu Ondexxya] (PDF; 663&nbsp;kB)</ref>

In einem Experiment konnte durch die Gabe von Prothrombinkonzentrat [[PPSB]] die durch Rivaroxaban verlängerte [[Thromboplastinzeit]] (TPZ, PT) normalisiert werden. Dabei wurden 50 [[Internationale Einheit|Einheiten]] PPSB pro Kilogramm Körpergewicht (z.&nbsp;B. 4000 Einheiten PPSB bei 80&nbsp;kg) eingesetzt, um die Laborwirkung einer vorherigen Tagesdosis von 20&nbsp;mg Rivaroxaban aufzuheben.<ref name="DOI10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017">E. S. Eerenberg, P. W. Kamphuisen, M. K. Sijpkens, J. C. Meijers, H. R. Buller, M. Levi: ''Reversal of Rivaroxaban and Dabigatran by Prothrombin Complex Concentrate: A Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Study in Healthy Subjects.'' In: ''Circulation'', 2011, 124, S.&nbsp;1573–1579, [[doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.111.029017]].</ref> In einer anderen Empfehlung wird die Dosis für die Behandlung einer intracerebralen Blutung durch Rivaroxaban mit 30IE/kg PPSB angegeben.<ref name="däb">''Neue direkte Orale Antikoagulanzien: Was im Notfall zu beachten ist.'' In: ''Dtsch Arztebl.'' 109(39), 2012, S. A-1928 / B-1570 / C-1542</ref>

Eine im Dezember 2015 im ''[[The New England Journal of Medicine|New England Journal of Medicine]]'' publizierte Studie fand, dass die antikoagulatorische Aktivität von Rivaroxaban durch Infusion von [[Andexanet alfa]] binnen Minuten aufgehoben werden konnte. Die Nebenwirkungen von Andexanet alfa wurden als minimal beschrieben.<ref>D. M. Siegal, J. T. Curnutte, S. J. Connolly, G. Lu, P. B. Conley, B. L. Wiens, V. S. Mathur, J. Castillo, M. D. Bronson, J. M. Leeds, F. A. Mar, A. Gold, M. A. Crowther: ''Andexanet Alfa for the Reversal of Factor Xa Inhibitor Activity.'' In: ''N Engl J Med.'' 373, 2015, S. 2413–2424. PMID 26559317.</ref>

== Wirkungskontrolle ==
Im Rahmen der Anwendung ist eine regelmäßige Laborkontrolle wegen der vergleichsweise gut vorhersagbaren Wirkung nicht notwendig. Bei Patienten mit bedrohlichen Blutungen oder vor Notfalleingriffen kann die Messung der Rivaroxaban-Wirkung notwendig sein, um das weitere Blutungsrisiko abschätzen zu können oder den Zeitpunkt für einen Eingriff zu planen. Der Einfluss von Rivaroxaban auf Standard-Gerinnungstests ist abhängig vom Einnahmezeitpunkt und unzuverlässig. So kann es bei Erreichen des Spitzenspiegels von Rivaroxaban im Blut zu einer Erhöhung des INR-Wertes kommen und zu einer Verlängerung der aPTT. Jedoch kann anhand dieser Werte kein Rückschluss auf die Wirkungsstärke gezogen werden. Normale Werte in den Standard-Gerinnungstests schließen eine Rivaroxabanwirkung nicht aus. Eine Messung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität ist am besten geeignet, um die Wirkung von Rivaroxaban zu messen. Dabei ist jedoch zu beachten, dass die Standard-Anti-Faktor-Xa-Aktivitätstests für die Messung von Heparinaktivität geeicht sind. Für exakte Messung der Rivaroxaban-Wirkung ist ein auf Rivaroxaban kalibrierter Anti-Faktor-X-Aktivitätstest notwendig, der meist nur in spezialisierten Laboren auf besondere Anforderung hin möglich ist.<ref name="RivaMoS">Quantifizierung von Rivaroxaban und Beeinflussung von Gerinnungstests bei Patienten mit Rivaroxaban (Xarelto®) Stellungnahme der Arbeitsgruppe RivaMoS* Geprüft und freigegeben von der Arbeitsgruppe Hämostase (WPH, Working Party Hämostase*) der Schweizerischen Gesellschaft für Hämatologie. Stand der Informationen: Juni 2012.</ref>

== Umsatzstärke und Patent ==
Xarelto ist seit 2014 das umsatzstärkste Medikament von Bayer (Stand 2022): Der Umsatz stieg von 2,9 Mrd. Euro im Jahr 2016 auf 3,6 Mrd. Euro im Jahr 2018<ref>{{Internetquelle |url=https://de.statista.com/statistik/daten/studie/20066/umfrage/umsatz-der-top-pharma-produkte-der-bayer-ag/ |titel=Umsatz der Top 15 Pharma-Produkte der Bayer AG in den Jahren von 2016 bis 2018 |hrsg=statista |abruf=2019-03-26}}</ref> und auf 4,5 Mrd. Euro im Jahr 2020.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.bayer.com/de/geschaeftsbericht-2020 |titel=Bayer Geschäftsbericht 2020 |offline=1 |archiv-url=https://web.archive.org/web/20211109162911/https://www.bayer.com/de/geschaeftsbericht-2020 |archiv-datum=2021-11-09 |abruf=2021-11-09}}</ref> Im Oktober 2021 bestätigte das Europäische Patentamt das von Bayer für die einmal tägliche Verabreichung des Medikaments beantragte Patent. Damit wurde der Patentschutz um fast zwei Jahre bis zum Januar 2026 verlängert.<ref>{{Internetquelle |autor= |url=https://www.welt.de/regionales/nrw/article234723136/Europaeisches-Patentamt-bestaetigt-Xarelto-Patent-von-Bayer.html |titel=Europäisches Patentamt bestätigt Xarelto-Patent von Bayer |werk=[[Die Welt|Welt Online]] |datum=2021-10-29 |abruf=2021-10-30}}</ref>

== Einsatz in der Tiermedizin ==
Eine Studie aus dem Jahr 2021 konnte zeigen, dass die Kombination von Rivaroxaban mit [[Clopidogrel]] eine effektive Rezidivprophylaxe bei der [[Feline arterielle Thromboembolie|Thromboembolie der Katzen]] darstellt.<ref>S. T. Lo et al.: ''Dual therapy with clopidogrel and rivaroxaban in cats with thromboembolic disease.'' In: ''Journal of feline medicine and surgery.'' Band 24, Nummer 4, April 2022, S.&nbsp;277–283, {{DOI|10.1177/1098612X211013736}}, PMID 33966532, {{PMC|8830184}}.</ref> Diese Kombination gilt derzeit als effektivste Wirkstoffkombination bei dieser Katzenkrankheit.<ref>Julien Guillaumin: ''Feline Aortic Thromboembolism: Recent advances and future prospects.'' In: ''Journal of Feline Medicine and Surgery.'' 2024, Band 26, Nummer 6 {{DOI|10.1177/1098612X241257878}}.</ref>

== Weblinks ==
* [https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffe/Rivaroxaban_50471 Rivaroxaban.] In: ''Gelbe Liste''.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Phenylcarbamat]]
[[Kategorie:Aromatisches Carbonsäureamid]]
[[Kategorie:Morpholin]]
[[Kategorie:Thiophen]]
[[Kategorie:Oxazolidinon]]
[[Kategorie:Anilid]]
[[Kategorie:Chlorsubstituierter Heteroaromat]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antikoagulans]]
[[Kategorie:Peptidmimetikum]]