Quelltext der Seite Retinoblastom-Protein

{{Infobox Protein
| Name            = RB-1
| Bild            = Image PBB Protein RB1 image.jpg
| Bild_legende    = Bändermodell der Domain A von RB (Aminosäuren 378-562) nach {{PDB|1AD6}}
| PDB             = {{PDB2|1ad6}}, {{PDB2|1gh6}}, {{PDB2|1gux}}, {{PDB2|1o9k}}, {{PDB2|2aze}}
| Groesse         = 928 Aminosäuren
| Kofaktor        = 
| Precursor       = 
| Struktur        = 
| Isoformen       = 
| HGNCid          = 9884
| Symbol          = RB1
| AltSymbols = OSRC, RB
| OMIM            = 180200
| MGIid           = 97874
| UniProt         = P06400
| ATC-Code        = 
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 
| Kategorie       = 
| Reaktionsart    = 
| Substrat        = 
| Produkte        = 
| Homolog_fam     = RB
| Taxon           = [[Euteleostomi]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = {{ Protein Orthologe
    | Spezies1 = Mensch
    | Spezies2 = Maus
    | S1_EntrezGene = 5925
    | S1_Ensembl = ENSG00000139687
    | S1_RefseqmRNA = NM_000321
    | S1_RefseqProtein = NP_000312
    | S1_GenLoc_db = 
    | S1_GenLoc_chr = 13 
    | S1_GenLoc_start = 47775912
    | S1_GenLoc_end = 47954123
    | S1_Uniprot = P06400 
    | S2_EntrezGene = 19645
    | S2_Ensembl = ENSMUSG00000022105
    | S2_RefseqmRNA = NM_009029
    | S2_RefseqProtein = NP_033055
    | S2_GenLoc_db = 
    | S2_GenLoc_chr = 14
    | S2_GenLoc_start = 72059946
    | S2_GenLoc_end = 72059946
    | S2_Uniprot = Q3UFM7
  }}
}}
Das '''Retinoblastom-Protein (pRb, Rb)''' ist ein [[Tumorsuppressor]]-[[Protein]], das bei vielen [[Tumor]]en eine gestörte Funktion besitzt.<ref name="Murphree1984">A. L. Murphree, W. F. Benedict: ''Retinoblastoma: clues to human oncogenesis.'' In: ''Science.'' Band 223, Nummer 4640, März 1984, S.&nbsp;1028–1033, PMID 6320372 (Review).</ref>
Eine sehr gut untersuchte Funktion von pRb ist es, das Zellwachstum zu verlangsamen, indem der Durchlauf des Zellzyklus gebremst wird. pRb gehört zu der sogenannten [[Pocket-Protein-Familie]]. Deren Mitglieder besitzen für die Bindung an andere Proteine eine molekulare Tasche.<ref name="Korenjak and Brehm">M. Korenjak, A. Brehm: ''E2F-Rb complexes regulating transcription of genes important for differentiation and development.'' In: ''Current opinion in genetics & development.'' Band 15, Nummer 5, Oktober 2005, S.&nbsp;520–527, {{DOI|10.1016/j.gde.2005.07.001}}, PMID 16081278 (Review).</ref><ref name="Münger and Howley">K. Münger, P. M. Howley: ''Human papillomavirus immortalization and transformation functions.'' In: ''Virus research.'' Band 89, Nummer 2, November 2002, S.&nbsp;213–228, PMID 12445661 (Review).</ref> Wenn [[Onkogen]]-Produkte, wie sie etwa in Zellen produziert werden, die von [[Humane Papillomviren|menschlichen Papillomaviren]] infiziert wurden, an pRb binden, dann kann dies zu Krebs führen.

== Name und Genetik ==
Beim Menschen wird pRb von einem Gen in der Region von [[Chromosom 13 (Mensch)|Chromosom 13]] [[Genlocus]] q14.1-q14.2 codiert. Wenn beide [[Allel]]e des Gens mutiert sind, entwickeln die betroffenen Patienten ein [[Retinoblastom]], daher der Name. Es ist bislang ungeklärt, wieso sich bei Mutationen eines Gens, das den Zellzyklus im ganzen menschlichen Organismus reguliert, ein Tumor der Augen entwickelt. Es gibt zwei Formen des Retinoblastoms: eine bilaterale familiäre und eine unilaterale sporadische Variante. Im erstgenannten Fall ist das Risiko weitere Tumoren zu entwickeln sechsmal größer als im Durchschnitt.<ref name="PMID15800318">R. A. Kleinerman, M. A. Tucker u.&nbsp;a.: ''Risk of new cancers after radiotherapy in long-term survivors of retinoblastoma: an extended follow-up.'' In: ''Journal of clinical oncology.'' Band 23, Nummer 10, April 2005, S.&nbsp;2272–2279, {{DOI|10.1200/JCO.2005.05.054}}, PMID 15800318.</ref> Diese Tatsache verdeutlicht das Konzept der [[Knudsonhypothese]]. Diese besagt, dass ein Allel eines [[Tumorsuppressorgen]]s ausreichend für die Aufrechterhaltung der Funktion ist (das mutierte Gen ist rezessiv) und deshalb beide mutiert sein müssen, damit der Tumorphänotyp sichtbar wird. Bei der familiären Form des Retinoblastoms wird ein mutiertes Allel mit einem gesunden Allel vererbt. Wenn dann in einer Zelle eine weitere RB-Mutation vorkommt, sind alle Rb-Proteine in der Zelle funktionsuntüchtig, was ihre Fähigkeit betrifft, den Zellzyklus zu steuern. Damit können sich die Zellen unkontrolliert teilen. Dies ist ein wichtiger Schritt zur Krebsentstehung. Infolgedessen steigt das Risiko, dass sich in allen Körperzellen Tumoren entwickeln, linear an.<ref name="PMID5279523">A. G. Knudson: ''Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 68, Nummer 4, April 1971, S.&nbsp;820–823, PMID 5279523, {{PMC|389051}}.</ref> Es bedarf dabei auch keiner direkten Mutation des RB-Gens, ein [[Heterozygotie#Verlust der Heterozygotie|loss of heterozygosity]] (LOH), der häufig in Tumorzellen gefunden wird, reicht aus.

Bei Patienten mit der sporadischen Form des Retinoblastoms ist eine Neumutation beider Allele notwendig. Dies erklärt, weshalb die Betroffenen kein erhöhtes Risiko haben, weitere Tumoren zu entwickeln, da in ihren Körperzellen zwei funktionsfähige RB-Allele vorhanden sind. Die Tumor-Inzidenz bei Patienten mit einer sporadischen Form des Retinoblastoms folgt keiner quadratischen Kinetik. Dies wäre zu erwarten, wenn die Mutation der beiden Allele unabhängig voneinander erfolgt. Tatsächlich folgt das Risiko an weiteren Tumoren zu erkranken einer polynomalen Kinetik, was darauf hinweist, das die Mutation des zweiten Allels durch einen LOH-Prozess in der betreffenden Zelle mit einem mutierten RB-Gen ausgelöst werden kann und deshalb häufiger geschieht, als wenn diese Mutation unabhängig vom ersten Ereignis wäre.

== Zellzyklus-Regulation ==
pRB schützt die Zelle davor, beschädigte DNA zu replizieren, indem die Zelle am Durchlaufen des Zellzyklus durch die G1-Phase zur S-Phase gehindert wird.<ref name="Das">S. K. Das, T. Hashimoto u.&nbsp;a.: ''Fucoxanthin induces cell cycle arrest at G0/G1 phase in human colon carcinoma cells through up-regulation of p21WAF1/Cip1.'' In: ''[[Biochimica et Biophysica Acta]].'' Band 1726, Nummer 3, November 2005, S.&nbsp;328–335, {{DOI|10.1016/j.bbagen.2005.09.007}}, PMID 16236452.</ref> Das RB-Protein bindet und inhibiert die Aktivität von [[Transkriptionsfaktor]]en der [[E2F]]-Familie, die aus Heterodimeren des E2F-Proteins und des DP-Proteins bestehen.<ref name="Wu1995">C. L. Wu, L. R. Zukerberg u.&nbsp;a.: ''In vivo association of E2F and DP family proteins.'' In: ''Molecular and cellular biology.'' Band 15, Nummer 5, Mai 1995, S.&nbsp;2536–2546, PMID 7739537, {{PMC|230484}}.</ref>

Der die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] aktivierende Komplex aus den „E2 promoter-binding–protein-dimerization Partnern“ (E2F-DP) kann eine Zelle in die S-Phase schieben.<ref name="Funk">J. O. Funk, S. Waga u.&nbsp;a.: ''Inhibition of CDK activity and PCNA-dependent DNA replication by p21 is blocked by interaction with the HPV-16 E7 oncoprotein.'' In: ''Genes & development.'' Band 11, Nummer 16, August 1997, S.&nbsp;2090–2100, PMID 9284048, {{PMC|316456}}.</ref><ref name="De Veylder">L. De Veylder, J. Joubès, D. Inzé: ''Plant cell cycle transitions.'' In: ''Current opinion in plant biology.'' Band 6, Nummer 6, Dezember 2003, S.&nbsp;536–543, PMID 14611951 (Review).</ref><ref name="de Jager">S. M. de Jager, S. Maughan u.&nbsp;a.: ''The developmental context of cell-cycle control in plants.'' In: ''Seminars in cell & developmental biology.'' Band 16, Nummer 3, Juni 2005, S.&nbsp;385–396, {{DOI|10.1016/j.semcdb.2005.02.004}}, PMID 15840447 (Review).</ref><ref name="Greenblatt">R. J. Greenblatt: ''Human papillomaviruses: Diseases, diagnosis, and a possible vaccine.'' In: ''Clinical Microbiology Newsletter.'' 27, 2005, S.&nbsp;139–145, {{DOI|10.1016/j.clinmicnews.2005.09.001}}.</ref><ref name="Sinal and Woods">S. H. Sinal, C. R. Woods: ''Human papillomavirus infections of the genital and respiratory tracts in young children.'' In: ''Seminars in pediatric infectious diseases.'' Band 16, Nummer 4, Oktober 2005, S.&nbsp;306–316, {{DOI|10.1053/j.spid.2005.06.010}}, PMID 16210110 (Review).</ref> Solange E2F-DP inaktiviert ist, bleibt die Zelle in der G1-Phase. Wenn pRB an E2F bindet, wirkt der Komplex wie ein Wachstumssuppressor und behindert die Progression durch den Zellzyklus.<ref name="Münger and Howley"/> Der pRb-E2F/DP Komplex bindet ebenfalls ein [[Histon-Deacetylase]] (HDAC) Protein an das [[Chromatin]] und unterdrückt so zusätzlich die [[Replikation|DNA-Synthese]].

== Aktivierung und Inaktivierung von pRb ==
Das RB-Protein wird durch eine [[Phosphorylierung|Dephosphorylierung]] aktiviert und übt so seine Funktion als Tumorsuppressor aus, indem es regulatorisch auf den Ablauf des [[Zellzyklus]] Einfluss nimmt. Phosphorylierung inaktiviert das RB-Protein. Während des Übergangs von der M- zur G1-Phase wird pRB zunehmend durch PP1 dephosphoryliert und kehrt so in seinen wachstumsbehindernden hypophosphorylierten Zustand zurück.<ref name="Münger and Howley"/><ref name="Vietri2006">M. Vietri, M. Bianchi u.&nbsp;a.: ''Direct interaction between the catalytic subunit of Protein Phosphatase 1 and pRb.'' In: ''[[Cancer Cell International]]''. Band 6, 2006, S.&nbsp;3, {{DOI|10.1186/1475-2867-6-3}}, PMID 16466572, {{PMC|1382259}}.</ref>

In der G1-Phase, genauer gesagt, am Restriktionspunkt (R-Point) des Zellzyklus, wird das Retinoblastomprotein zunächst durch Cyclin D und der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4/6 phosphoryliert. Durch die Phosphorylierung des pRb wird der weitere Durchlauf des Zellzyklus garantiert. Das Protein verliert dadurch seine inhibitorische Fähigkeit.<ref name="Korenjak and Brehm"/><ref name="Münger and Howley"/><ref name="Das"/><ref name="Bartkova">Bartkova J., Grøn B., Dabelsteen E., and Bartek J.: ''Cell-cycle regulatory proteins in human wound healing''. In: ''Archives of Oral Biology'', 48(2): 125-132. (2003) PMID 12642231.</ref> Die Phosphorylierung des pRB wird durch das Cyclin D/CDK4,6 gestartet und von dem Cyclin E/CDK2 fortgesetzt. pRB bleibt phosphoryliert während der S-, G2- und M-Phasen.<ref name="Münger and Howley"/> Die Phosphorylierung von pRB erlaubt die Dissoziation des E2F-DP-Komplexes von pRB, wodurch dieser Komplex aktiviert wird.<ref name="Münger and Howley"/><ref name="De Veylder"/><ref name="Das"/> Im ungebundenen Zustand aktiviert E2F die Cycline E und A, welche die Zelle durch den Zellzyklus treiben, indem sie die Cyclin-abhängige Kinase und das Proliferating Cell Nuclear Antigen [[PCNA]] aktivieren. Dies beschleunigt DNA-Replikation und [[DNA-Reparatur]], indem [[DNA-Polymerase]]n an die DNA gebunden werden.<ref name="Funk"/><ref name="Das"/><ref name="Greenblatt"/>

== Siehe auch ==
* [[p53]]
* [[Zbtb7]]

== Einzelnachweise ==
<references/>

== Literatur ==
* J. Momand, H. H. Wu, G. Dasgupta: ''MDM2–master regulator of the p53 tumor suppressor protein.'' In: ''Gene.'' Band 242, Nummer 1–2, Januar 2000, S.&nbsp;15–29, PMID 10721693 (Review).
* L. Zheng, W. H. Lee: ''Retinoblastoma tumor suppressor and genome stability.'' In: ''[[Advances in Cancer Research]].'' Band 85, 2002, S.&nbsp;13–50, PMID 12374284 (Review).
* M. Classon M, [[Edward E. Harlow|E. Harlow]]: ''The retinoblastoma tumour suppressor in development and cancer.'' In: ''[[Nature Reviews Cancer]].'' Band 2, Nummer 12, Dezember 2002, S.&nbsp;910–917, {{DOI|10.1038/nrc950}}, PMID 12459729 (Review).
* H. Lai, F. Ma, S. Lai: ''Identification of the novel role of pRB in eye cancer.'' In: ''Journal of cellular biochemistry.'' Band 88, Nummer 1, Januar 2003, S.&nbsp;121–127, {{DOI|10.1002/jcb.10283}}, PMID 12461781 (Review).
* K. Simin, H. Wu u.&nbsp;a.: ''pRb inactivation in mammary cells reveals common mechanisms for tumor initiation and progression in divergent epithelia.'' In: ''PLoS biology.'' Band 2, Nummer 2, Februar 2004, S.&nbsp;E22, {{DOI|10.1371/journal.pbio.0020022}}, PMID 14966529, {{PMC|340938}} (Review).
* D. R. Lohmann, B. L. Gallie: ''Retinoblastoma: revisiting the model prototype of inherited cancer.'' In: ''American journal of medical genetics. Part C, Seminars in medical genetics.'' Band 129C, Nummer 1, August 2004, S.&nbsp;23–28, {{DOI|10.1002/ajmg.c.30024}}, PMID 15264269 (Review).
* N. K. Clemo, N. J. Arhel u.&nbsp;a.: ''The role of the retinoblastoma protein (Rb) in the nuclear localization of BAG-1: implications for colorectal tumour cell survival.'' In: ''Biochemical Society transactions.'' Band 33, Pt 4August 2005, S.&nbsp;676–678, {{DOI|10.1042/BST0330676}}, PMID 16042572 (Review).
* M. Rodríguez-Cruz, M. del Prado, M. Salcedo: ''[Genomic retinoblastoma perspectives: implications of tumor supressor gene RB1].'' In: ''Revista de investigación clínica; organo del Hospital de Enfermedades de la Nutrición.'' Band 57, Nummer 4, 2005 Jul–Aug, S.&nbsp;572–581, PMID 16315642 (Review).
* E. S. Knudsen, K. E. Knudsen: ''Retinoblastoma tumor suppressor: where cancer meets the cell cycle.'' In: ''Experimental biology and medicine (Maywood, N.J.).'' Band 231, Nummer 7, Juli 2006, S.&nbsp;1271–1281, PMID 16816134 (Review).

== Weblinks ==
* [http://rb1-lsdb.d-lohmann.de/ Retinoblastoma Genetics]

[[Kategorie:Tumorsuppressor]]
[[Kategorie:Transkriptionsfaktor]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 13 (Mensch)]]