Quelltext der Seite Posttranslationale Modifikation

'''Posttranslationale Proteinmodifikationen''' ('''PTM''') sind Veränderungen von [[Protein]]en, die nach der [[Translation (Biologie)|Translation]] stattfinden. Die meisten werden durch den Organismus oder durch die Zellen selbst ausgelöst.

An diesen Prozessen sind häufig Proteine beteiligt, die durch [[Modifizierungsgene]] (''modifier genes'') codiert werden. Die Genprodukte solcher Modifizierungsgene können abhängig von Umweltfaktoren gebildet oder funktionalisiert werden und Proteine entsprechend beeinflussen.

Während einige der Prozesse unmittelbar am Entstehungsort ablaufen, finden andere an bestimmten Zellorganellen statt, wieder andere erst außerhalb der produzierenden Zelle.

Neben beabsichtigten Proteinveränderungen treten aber auch ungewollte Proteinmodifikationen auf. Geht man davon aus, dass die Transkriptions- und Translationsmaschinerie bei der Umschrift der Gene über die mRNA zu den Proteinen mit Fehlerquoten von 1/1000 Nukleotiden oder 1/10.000 Aminosäuren arbeiten, so werden durch den Einbau falscher [[Aminosäuren]] nicht unerhebliche Mengen mistranslatierter Polypeptidketten produziert. Der Anteil mistranslatierter Proteine, die eigentlich nicht posttranslational, sondern cotranslational verändert werden, kann durch Anwesenheit von [[Streptomycin]] (Störung des [[Ribosom]]s) bzw. durch Mangel einzelner Aminosäuren erhöht werden.

Zusätzlich können Proteinketten durch [[Radikale (Chemie)|Radikale]], durch hochenergetische Strahlung oder andere Proteine (siehe [[Prion]]en) beschädigt, verändert oder [[Denaturierung (Biochemie)|denaturiert]] werden und [[Proteinstruktur|Faltungsisoformen]] bilden, die der Ursprungskonformation nicht mehr entsprechen und die vorgesehene Funktion nicht erfüllen können.

== Kategorien posttranslationaler Modifikation ==
Zellen besitzen eine Vielzahl von Möglichkeiten, ihre Proteine zu bearbeiten und zu verändern. Dazu besitzen sie eine Vielzahl von Enzymen, die eigens für die Proteinmodifikation von der Zelle gebildet werden. Proteinmodifikationsprozesse können konstitutiv ablaufen oder aber durch Umwelteinflüsse oder andere Parameter beeinflusst werden. Die Modifikation kann am [[N-Terminus|''N''-]] oder [[C-Terminus|''C'']]-Terminus oder als [[Seitenkettenmodifikation]] erfolgen. Es wurden etwa 300 verschiedene posttranslationale Modifikationen beschrieben.<ref>S. Lee: ''Post-translational modification of proteins in toxicological research: focus on lysine acylation.'' In: ''Toxicological research.'' Band 29, Nummer 2, Juni 2013, S.&nbsp;81–86, {{DOI|10.5487/TR.2013.29.2.081}}, PMID 24278632, {{PMC|3834447}}.</ref> Folgende Vorgänge, die zu neuen Proteinspezies führen, wurden analysiert:

=== Abspaltungen ===
* Abspaltung des ''N''-terminalen Formylrestes durch die [[Deformylase]]. Jedes neu synthetisierte Protein (in [[Prokaryoten]]) enthält anfangs ein ''N''-terminales [[Formylmethionin]] (Methionin bei [[Eukaryoten]]), welches bei der Translation immer zuerst eingebaut wird und dessen Formylrest im Folgenden durch die Deformylase abgespalten wird. Ein noch vorhandener Formylrest zeigt die gerade erst beendete Synthese des Proteinmoleküls an.
* die Abspaltung des [[Methionin|Methionylrests]] am ''N''-Terminus neusynthetisierter Proteine durch die [[Methionylaminopeptidase]]. Bei Bakterien konnte man beobachten, dass die Größe der folgenden Aminosäure das Abspaltungsverhalten des ''N''-terminalen Methionins beeinflusst. Je größer die zweite Aminosäure ist, desto unwahrscheinlicher wird eine Abspaltung des Startmethionins.
* die gezielte Abspaltung von [[Signalsequenz]]en (etwa Protokollagen zu Kollagen)
* das selektive Herausschneiden von Teilsequenzen (etwa [[Proinsulin]] zu Insulin, generell [[Präkursor-Proteine]])
* Proteininaktivierung und -fragmentierung durch [[Proteolyse]], an der Proteasen beteiligt sind

=== Anorganische Gruppen ===
* [[Hydroxylierung]] von [[Lysin]]-Resten zu [[Hydroxylysin]]-Resten (häufig Ausgangspunkt für Glykosylierungen, im Kollagen auch für anschließende Quervernetzungen)
* [[Hydroxylierung]] von [[Prolin]]-Resten zu [[Hydroxyprolin]]-Resten (vor allem in [[Kollagen]], aber auch in [[Elastin]], [[Argonaut 2]], [[Hypoxie-induzierter Faktor]] α u.&nbsp;a.)
* [[Iodierung (Chemie)|Iodierung]] und [[Bromierung]], v.&nbsp;a. in Weichtieren, Neuropeptid-B des Rinds
* [[Nitrierung]]
* [[Phosphorylierung]]en durch [[Proteinkinasen]] zu [[Phosphoproteine]]n
* [[Endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase#S-Nitrosylierung|S-Nitrosylierung]]
* [[Sulfatierung (Biologie)|Sulfatierung]]

=== Organische Gruppen ===
* [[Acetylierung]] durch [[Acetyltransferase]]n an [[Lysin]]en, z.&nbsp;B. [[Histon-Acetyltransferase]]
* Addition von [[Glutathion]] über eine Disulfidbrücke ([[beta-Crystallin]], [[Glutaredoxin-2]])
* [[Adenylierung]]
* [[ADP-Ribosylierung]], z.&nbsp;B. durch die [[Poly(ADP-ribose)-Polymerase 1]]
* [[Amidierung]], z.&nbsp;B. am ''C''-Terminus
* Anhängen eines [[Citrullin]]-Rests ([[CXCL10]], [[Filaggrin]], mehrere [[Histon]]e)
* Bindung an [[Chinone]], hauptsächlich beim [[Elektronentransport]]
* [[Biotin]]ylierung
* [[Butyrylierung]]
* [[Crotonylierung]]
* Flavinmodifikationen, z.&nbsp;B. [[Flavinmononukleotid]] oder [[Flavin-Adenin-Dinukleotid]]
* [[Formylierung]] bei Prokaryoten im [[Formylmethionin]]
* [[Glutarylierung]]<ref>{{Literatur |Autor=Minjia Tan, Chao Peng, Kristin A. Anderson, Peter Chhoy, Zhongyu Xie, Lunzhi Dai, Jeongsoon Park, Yue Chen, He Huang, Yi Zhang, Jennifer Ro, Gregory R. Wagner, Michelle F. Green, Andreas S. Madsen, Jessica Schmiesing, Brett S. Peterson, Guofeng Xu, Olga R. Ilkayeva, Michael J. Muehlbauer, Thomas Braulke, Chris Mühlhausen, Donald S. Backos, Christian A. Olsen, Peter J. McGuire, Scott D. Pletcher, David B. Lombard, Matthew D. Hirschey, Yingming Zhao |Titel=Lysine glutarylation is a protein posttranslational modification regulated by SIRT5 |Sammelwerk=Cell Metabolism |Band=19 |Nummer=4 |Datum=2014-04-01 |ISSN=1932-7420 |DOI=10.1016/j.cmet.2014.03.014 |PMC=4108075 |PMID=24703693 |Seiten=605–617 |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4108075/}}</ref>
* [[Glykosylierung]]en ([[Glykoprotein]]e); [[N-Glykosylierung|''N''-glykosidisch]] im [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulum]], [[O-Glykosylierung|''O''-glykosidisch]] im [[Golgi-Apparat]], z. B. die [[Fucosylierung]], die [[Mannosylierung]] und die [[Sialylierung]], ''C''-glykosidisch als ''C''-Mannosylierung
* [[Häm]]-modifikationen, z.&nbsp;B. Häm C an Lysinen
* [[Malonylierung]]<ref>{{Literatur |Autor=Chao Peng, Zhike Lu, Zhongyu Xie, Zhongyi Cheng, Yue Chen, Minjia Tan, Hao Luo, Yi Zhang, Wendy He, Ke Yang, Bernadette M. M. Zwaans, Daniel Tishkoff, Linh Ho, David Lombard, Tong-Chuan He, Junbiao Dai, Eric Verdin, Yang Ye, Yingming Zhao |Titel=The first identification of lysine malonylation substrates and its regulatory enzyme |Sammelwerk=Molecular & cellular proteomics: MCP |Band=10 |Nummer=12 |Datum=2011-12 |ISSN=1535-9484 |DOI=10.1074/mcp.M111.012658 |PMC=3237090 |PMID=21908771 |Seiten=M111.012658 |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3237090/}}</ref>
* [[Methylierung]], z.&nbsp;B. [[asymmetrisches Dimethylarginin]], [[Histon]]-Methyltransferasen an Lysinen
* [[Methylmalonylierung]]<ref>{{Literatur |Autor=PamelaSara E. Head, Sangho Myung, Yong Chen, Jessica L. Schneller, Cindy Wang, Nicholas Duncan, Pauline Hoffman, David Chang, Abigael Gebremariam, Marjan Gucek, Irini Manoli, Charles P. Venditti |Titel=Aberrant methylmalonylation underlies methylmalonic acidemia and is attenuated by an engineered sirtuin |Sammelwerk=Science Translational Medicine |Band=14 |Nummer=646 |Datum=2022-05-25 |ISSN=1946-6242 |DOI=10.1126/scitranslmed.abn4772 |PMC=10468269 |PMID=35613279 |Seiten=eabn4772 |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10468269/}}</ref>
* [[Neddylierung]]
* [[Phosphopantetheinylierung]], z.&nbsp;B. [[Phosphopantetheinyltransferase]] (PPTase)
* [[Propionylierung]]
* [[Prokaryotic ubiquitin-like protein|Pup]]ylierung an Lysinen zur [[Proteolyse]] in Prokaryoten
* Retinylidenmodifikation als [[Schiffsche Base]] aus [[Retinal]] bei [[Opsin]]en
* [[Sampylierung]] in [[Archaeen]]
* [[Succinylierung]] an Lysinen mit [[Succinat]]<ref>{{Literatur |Autor=Zhihong Zhang, Minjia Tan, Zhongyu Xie, Lunzhi Dai, Yue Chen, Yingming Zhao |Titel=Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification |Sammelwerk=Nature Chemical Biology |Band=7 |Nummer=1 |Datum=2011-01 |ISSN=1552-4469 |DOI=10.1038/nchembio.495 |PMC=3065206 |PMID=21151122 |Seiten=58–63 |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3065206/}}</ref>
* [[Succinierung]] an Cysteinen
* [[SUMO-Proteine]] (engl. {{lang|en|''Small Ubiquitin-related Modifier''}}) zur [[Proteolyse]]
* [[Ubiquitin]]ylierung an Lysinen zur [[Proteolyse]]
* [[Urmylierung]]

=== Organische Lipidgruppen ===
Diese [[Lipidanker]]-Modifikationen bewirken eine [[Adsorption]] an die [[Zellmembran]].
* [[GPI-Anker]]
* Lipidmodifikationen durch [[Prenylierung]] zu [[Lipoproteine (Posttranslationale Modifikation)|Lipoproteinen]], z.&nbsp;B. [[Farnesylierung]], [[Geranylgeranylierung]]
* Lipidmodifikationen durch langkettige [[Acylierung]] mit [[Fettsäuren]] zu [[Lipoproteine (Posttranslationale Modifikation)|Lipoproteinen]], z.&nbsp;B. [[Palmitoylierung]] und [[Myristoylierung]]
* [[Lipoylierung]]: [[Liponsäure]]-Modifikation, z.&nbsp;B. an der [[Pyruvat-Dehydrogenase]] durch die [[Lipoat-Proteinligase]]

=== Hinzufügen von Bindungen ===
* das Knüpfen von [[Disulfidbrücke]]n zwischen benachbarten [[Cystein]]-Resten zum [[Cystin]] (etwa [[Insulin]])
* die Veränderung der [[Proteinfaltung|Faltung]] durch [[Chaperon (Protein)|Chaperone]]
* die Bildung von [[Proteinkomplex]]en aus Untereinheiten (etwa Hämoglobin)
* die Bildung von festen Strukturen über kovalente Quervernetzungen (etwa Kollagen-Fibrillen)
* Knüpfung einer [[Isopeptidbindung]], bspw. bei der [[Blutgerinnung]]
* Bildung einer [[Thioester]]-Bindung zwischen Cys und Asn/Gln (u.&nbsp;a. [[Komplementkomponente C3]])
* Bildung einer [[Thioether]]-Bindung zwischen Cys und Ser/Thr ([[Amatoxine]] und weitere)

=== Bindung an größere Moleküle ===
* die Verknüpfung mit [[Coenzym]]en und [[Prosthetische Gruppe|prosthetischen Gruppen]] (etwa Häm + Hämoglobin)
* Kovalente Bindung an [[DNA]] und [[RNA]] (nur [[Viren]])
* kovalente Verankerung an [[Peptidoglycane]] in Zellwänden von Bakterien

=== Veränderung einzelner Aminosäuren ===
* L-/D-[[Isomerisierung]]: die Veränderung einer <small>L</small>-Aminosäure zur [[D-Aminosäuren|<small>D</small>-Aminosäure]], bisher nachgewiesen in mehreren Tiergruppen (ausschließlich Gifte der [[Amphibien]], [[Arthropoden]], [[Weichtiere|Mollusken]] und des [[Schnabeltier]]s)
* [[Vitamin K|Vitamin-K]]-abhängige [[Carboxylierung]] eines [[Glutaminsäure|Glutamat]]-Rests zu γ-Carboxyglutamat (Koagulation und calcifizierte Gewebe) durch [[Gamma-Glutamylcarboxylase|γ-Glutamylcarboxylase]]
* Umwandlung eines Lysin zu [[Hypusin]] (''N''-ε-(4-aminobutyl)lysin). Einziges bekanntes Protein: [[eIF-5A]]
* [[Oxidation]] von einzelnen Aminosäureresten (Crystalline)
* [[Cyclisierung|Ringschluss]] von [[Glutaminsäure]] zur [[Pyroglutaminsäure]]
* Bildung von [[Formylglycin]] aus [[Cystein]] bei [[Sulfatasen]]

=== Diverses ===
* Bildung eines stabilen [[Radikale (Chemie)|Radikal]]s (Bakterien)
* die Bindung ([[Komplexierung]]) von Ionen und niedermolekularen Substanzen

== Literatur ==
* Ji Min Lee, Henrik M Hammarén, Mikhail M Savitski, Sung Hee Baek: ''Control of protein stability by post-translational modifications.'' In: ''Nat Commun'' 14, 1, 2023: 201. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9839724/ PDF.]
* H. Lin, X. Su, B. He: ''Protein lysine acylation and cysteine succination by intermediates of energy metabolism.'' In: ''ACS chemical biology'' 7, 6, 2012: 947–960. {{ISSN|1554-8937}}, {{DOI|10.1021/cb3001793}}, PMID 22571489, {{PMC|3376250}}.

== Weblinks ==
* UniProt Keyword: ''[https://www.uniprot.org/keywords/KW-9991 PTM]''
* UniProt: ''[https://www.uniprot.org/docs/ptmlist Controlled vocabulary of posttranslational modifications (PTM)]''

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Posttranslationale Modifikation| ]]