Quelltext der Seite Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

'''Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren''' ({{enS|<u>N</u>on <u>N</u>ucleoside <u>R</u>everse <u>T</u>ranscriptase <u>I</u>nhibitor}}, NNRTI) sind [[Arzneistoff]]e aus der Gruppe der [[Virustatika]]. Es handelt sich um Wirkstoffe, die die virale [[Reverse Transkriptase]] inhibieren und damit die Vermehrung von [[Retroviren]] hemmen. Eingesetzt werden sie als Bestandteil einer [[Antiretrovirale Therapie]] (ART), die gegen [[HIV|HIV-1]] gerichtet ist.

== Wirkung ==
Bei NNRTIs handelt es sich um Arzneistoffe, die die virale [[Reverse Transkriptase]] (RT) inhibieren und damit die Vermehrung von [[Retroviren]] hemmen. Sie binden direkt und [[Enzymhemmung#Nichtkompetitive und allosterische Hemmung|nichtkompetitiv]] an die RT, was zu einer Änderung des Enzyms führt – die Polymerisation verläuft signifikant langsamer, die Virusreplikation wird gehemmt.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=65-71 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=82 |Format=PDF}}</ref> Sie müssen nicht im Gegensatz zu den [[Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren|nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren]] (NRTIs) intrazellular aktiviert werden. 
== Anwendungsgebiete ==
NNRTIs werden zur Inhibition der reversen Transkription bei Retroviren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen [[HIV|HIV-1]].

=== HIV-Therapie ===
Die ersten NNRTIs zur Behandlung von HIV-positiven Patienten kamen in den 1990er Jahren auf dem Markt, mit Stand 2023 sind fünf Einzelsubstanzen zugelassen: [[Efavirenz]], [[Etravirin]], [[Nevirapin]], [[Rilpivirin]] und das zuletzt eingeführte [[Doravirin]]. In den [[Vereinigte Staaten|USA]] und [[Kanada]] war bis 2018 ferner [[Delavirdin|Delaviridin]] verfügbar,<ref>{{Internetquelle |autor=Diana Ernst |url=https://www.empr.com/home/news/hiv-drug-soon-to-be-unavailable/ |titel=HIV Drug Soon to Be Unavailable |werk=Monthly Prescribing Reference |datum=2017-05-11 |sprache=en |abruf=2023-05-16}}</ref> in [[Europa]] wurde die Zulassung wegen unzureichender Wirksamkeitsdaten verweigert, zudem war die hohe Pillenzahl von Nachteil.<ref name=":0" />

Die NNRTIs der ersten Generation (Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz) wurden verzögert eingesetzt.<ref name=":0" /> Bei ihnen hat man die Beobachtung gemacht, dass die zusätzliche Gabe zu einem bereits versagendem Regime (funktionelle Monotherapie) nahezu wirkungslos ist. Eine weitere entscheidende Schwachstelle ist die schnelle und häufige Entwicklung von [[Resistenz]]en bzw. Kreuzresistenzen in unzureichend kontrollierten Therapieregimen. So können diese schnell entstehen, sollte der Bereich, an denen NNRTIs an die virale RT binden, [[Mutation|mutieren]]. Eine Mutation an der Position 103 ([[Lysin|K]]103[[Asparagin|N]]) der [[hydrophob]]en Bindungsstelle reicht aus, um eine Resistenz gegen alle NNRTIs zu erzeugen. Die Resistenzrate lag nach einer einmaligen perinatalen Nevirapin-Mono-[[Krankheitsprävention|Prophylaxe]] zwischen 14 und 65 %. Eine besondere Herausforderung stellen Therapiepausen da, die unter NNRTI-Kombitherapie genau geplant und abgewogen werden müssen. Häufig werden NNRTI-Resistenzen auch übertragen. Spätere Generationen an NNRTIs wie das 2019 zugelassene Doravirin weisen dagegen eine höhere Resistenzbarriere auf.<ref name=":0" />

In ihrer Wirkung sind NNRTIs den [[Proteaseinhibitoren]] (PI) insgesamt ähnlich effektiv.<ref name=":0" /> Wegen der Resistenzprobleme tritt bei therapienaiven Patienten ein virologisches Versagen wesentlich häufiger auf als bei PIs oder [[Integrase-Inhibitor|Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren]] (INSTIs). Infolgedessen werden sie als [[Mittel der ersten Wahl|Erstlinientherapie]] mit Ausnahme von Rilpivirin (dort nur bei einer Ausgangs-[[Virämie|Plasmavirämie]] von unter 100.000 Kopien/ml) oder Doravirin nicht mehr empfohlen.<ref name="daig">{{Literatur |Titel=Deutsch-Österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion |Hrsg=[[Deutsche AIDS-Gesellschaft]] |Auflage=8. |Datum=2020-09-03 |Sprache=de |Online=https://register.awmf.org/assets/guidelines/055-001l_Antiretrovirale_Therapie_der_HIV_Infektion__2021-06.pdf |Format=PDF |Abruf=2023-05-20}}</ref> Zudem wird allgemein vor Therapiebeginn ein Resistenztest vorgeschlagen.

Die Metabolisierung erfolgt durch das [[Cytochrom P450]]-System. Nevirapin wirkt als Induktor, Efavirenz zusätzlich als Inhibitor der Cytochrom-P450-Isoenzyme. Interaktionen mit [[Saquinavir]] bzw. [[Lopinavir]] machen Dosisanpassungen häufig notwendig.

Die überschaubare Dosisanzahl und die insgesamt gute Verträglichkeit haben dazu beigetragen, dass NNRTIs ein wichtiger Bestandteil der [[Antiretrovirale Therapie|ART]] geworden sind. Vorteilhaft ist auch der Einsatz bei einer [[Erhaltungstherapie]]. Zudem ist ein Wechsel zu einem NNRTI-haltigen Regime unter der Voraussetzung möglich, dass eine gute virologische Suppression erreicht ist.<ref name=":0" /> Unter den NNRTIs werden Doravirin sowie Rilpivirin bevorzugt, Etravirin spielt höchstens bei Vorliegen spezieller Resistenzen eine Rolle. Nevirapin und Efavirenz werden beide mittlerweile nicht mehr empfohlen, Efavirenz wegen des Auftretens neuropsychiatrischer [[Nebenwirkung]]en.<ref name="daig" />

=== HIV-Prophylaxe ===
Außerhalb der EU ist zur [[Präexpositionsprophylaxe]] (PrEP) für Frauen ab 18 Jahren in Kombination mit [[Safer Sex|Safer-Sex-Praktiken]] ein [[Dapivirin]]-haltiger [[Verhütungsring|Vaginalring]] bestimmt, falls der Zugang zu oralen PrEPs nicht möglich ist.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/documents/outside-eu-summary/dapivirine-vaginal-ring-25-mg-medicine-overview_de.pdf |titel=Dapivirine Vaginal Ring 25 mg (Dapivirin) |werk=EMA |datum=2020-08 |format=PDF |sprache=de |abruf=2023-05-20}}</ref> Im Vaginalring sind 25 mg des NNRTI enthalten.

Es handelt sich dabei um einen Silikonring, den sich Frauen selbst einsetzen können. Ziel ist es, einen 28-tägigen Schutz vor Infektion von HIV bei [[Geschlechtsverkehr|vaginalen Geschlechtsverkehr]] zu ermöglichen; hierfür setzt der Vaginalring kontinuierlich den Wirkstoff frei.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.bmbf.de/bmbf/shareddocs/kurzmeldungen/de/ein-meilenstein-zum-schutz-vor-hiv.html |titel=Ein Meilenstein zum Schutz vor HIV |werk=[[Bundesministerium für Bildung und Forschung]] |datum=2020-09-10 |sprache=de |abruf=2023-05-20}}</ref> Im Vergleich zur Placebo reduzierte der Vaginalring die Entwicklung von HIV-1-Antikörpern um 35 Prozent.<ref>{{Internetquelle |autor=Celine Müller |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2020/07/28/dapivirin-vaginalring-zum-schutz-vor-hiv-1 |titel=Dapivirin-Vaginalring zum Schutz vor HIV-1 |werk=[[Deutsche Apotheker Zeitung]] |datum=2020-07-28 |sprache=de |abruf=2023-05-20}}</ref> Die [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäische Arzneimittelagentur]] hat 2020 die Anwendung bei Länder mit hoher HIV-Prävalenz (insbesondere im südlichen Afrika) empfohlen.

== Wirkstoffe ==
=== Zugelassene Arzneimittel (Einzelsubstanzen) ===
* [[Doravirin]] (als Primärtherapie empfohlen)<ref name="daig" />
* [[Efavirenz]]
* [[Nevirapin]]
* [[Etravirin]]
* [[Rilpivirin]] (als Primärtherapie empfohlen)<ref name="daig" />

=== Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe ===
* Atevirdin, Upjohn konzentrierte sich auf Delavirdin
* DPC 083 (BMS-561390), Mai 2003, schlechte PK/Sicherheitsdaten
* DPC 961, Selbstmordgedanken der Probanden, DPC 963
* [[Emivirin]] (MKC-442, Coactinon) – von Triangle bis 2002 ziemlich weit entwickelt, dann aber doch zu schwach
* GW420867X, GSK, klassisches [[Analogpräparat]]
* GW8248, GSK, zu schlechte Bioverfügbarkeit
* HBY-097, Hoechst-Bayer, ungünstige Nebenwirkungen
* Lovirid, Janssen Pharmaceuticals, zu schwach in den (damals relativ weit fortgeschrittenen) klinischen Studien (CAESAR-Studie)
* MIV-150, Medivir/Chiron, zu schlechte Bioverfügbarkeit, wird noch als Mikrobizid weiter entwickelt
* PNU 142721, Pharmacia & Upjohn, Efavirenz zu ähnlich
* TMC 120 (Dapivirin), Tibotec, schlecht oral verfügbar
* Capravirin (AG1549) zu schwach. Pfizer gab die Rechte im Juli 2005 an [[Shionogi Seiyaku|Shionogi]] zurück, Zukunft damit ungewiss

== Literatur ==
* {{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=65-71 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=89 |Format=PDF}}

* {{Literatur |Autor=Guangdi Li et al. |Titel=Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade |Sammelwerk=Acta Pharmaceutica Sinica. B |Band=12 |Nummer=4 |Datum=2022-04 |Sprache=en |DOI=10.1016/j.apsb.2021.11.009 |PMC=9279714 |PMID=35847492 |Seiten=1567–1590}}
== Weblinks ==

* ''[https://www.hivandmore.de/medikamente/nnrti.shtml NNRTI - Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren]'', HIV&more

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:AIDS]]
[[Kategorie:Reverse-Transkriptase-Inhibitor| Nic]]