Quelltext der Seite Methylnaltrexon

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:Methylnaltrexone.svg|200px|alt=|Strukturformel von Methylnaltrexon]]
| Strukturhinweis = Gegenion nicht abgebildet
| Andere Namen    =
* 17-(Cyclopropylmethyl)-4,5a-epoxy-3,14-dihydroxy-17-methyl-6-oxomorphinan-17-ium <small>([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])</small>
* Methylnaltrexonium
* MNTX
| Summenformel    =
* C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>BrNO<sub>4</sub> (Bromid)
* C<sub>21</sub>H<sub>26</sub>NO<sub>4</sub><sup>+</sup> (Kation)
| CAS             =
* {{CASRN|73232-52-7}} (Bromid)
* {{CASRN|83387-25-1|Q411515}} (Kation)
| EG-Nummer       = 615-932-9
| ECHA-ID         = 100.122.861
| PubChem         = 5361917
| ChemSpider      = 17246667
| ATC-Code        = {{ATC|A06|AH01}}
| DrugBank        = DB06800
| Wirkstoffgruppe = [[Peripheres Nervensystem|Peripherer]] [[Opioidantagonist]]
| Wirkmechanismus = [[Kompetitive Hemmung|kompetitiver Antagonist]] am [[Opioidrezeptor|µ-Opioidrezeptor]]
| Beschreibung    = 
| Molare Masse    =
* 436,35 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> (Bromid)
* 356,44 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> (Kation)
| Dichte          = 
| Schmelzpunkt    = 
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = 
| pKs             = 
| Löslichkeit     = 
| Quelle GHS-Kz   = <ref>{{CL Inventory |ID=82703 |Name=Morfinan, 17-(ciclopropilmetil)-4,5-epossi-3,14-diidrossi-17-metil-6-osso-, bromuro, (5a)- |Abruf=2020-07-07}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06|09}}
| GHS-Signalwort  = Gefahr
| H               = {{H-Sätze|301|400}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|?}}
| Quelle P        = 
| MAK             = 
}}

'''Methylnaltrexon,''' '''MNTX''' (Handelsname Relistor<sup>®</sup>; Hersteller [[Wyeth]]) ist ein Arzneistoff zur Behandlung von durch [[Opioid]]en ausgelöste Verstopfung ([[Obstipation]]). Er wird im fortgeschrittenen Krankheitsstadium eingesetzt, wenn die Wirkung der üblichen [[Abführmittel]] nicht ausreicht.

Methylnaltrexon ist ein [[Quartär (Chemie)|quartäres]] [[Derivat (Chemie)|Derivat]] des [[Opioidantagonist]]en [[Naltrexon]] und der erste Vertreter eines neuen Wirkprinzips zur [[Therapie#Therapieformen|ursächlichen Therapie]] der Opioid-induzierten Obstipation {[[Englische Sprache|engl.]]: ''Opioid-Induced Constipation'' (OIC)}.<ref>P. Holzer: ''Treatment of opioid-induced gut dysfunction.'' In: ''[[Expert Opin Investig Drugs]]'', Band 16, Nr. 2, Feb 2007, S. 181–194. PMID 17243938</ref>

== Klinische Angaben ==
Bei der Anwendung von stark wirksamen [[Opioide|Opioid]]-[[Analgetikum|Analgetika]] in der palliativen [[Schmerztherapie]] stellt die ''Opioid-induzierte Obstipation'' eine große klinische Herausforderung dar. Spastische [[Obstipation]]en des [[Darm]]s (Verstopfung) werden durch die Stimulierung von μ-Rezeptoren des [[Plexus myentericus]] der Darmwand mit einer [[Konstriktion]] der [[Glatte Muskulatur|glatten Muskulatur]] bewirkt. Sie sind die relevanteste Nebenwirkung bei langfristiger Schmerzbehandlung und unterliegt –&nbsp;im Gegensatz zu anderen durch Opioide bedingten Nebenwirkungen&nbsp;– nur einer geringen [[Toleranz (Medizin)|Toleranzentwicklung]] (starke Gewöhnung an Opioide mit Dosissteigerung bis um das Zwanzigfache).<ref>E. Freye, L. Latasch: ''Toleranzentwicklung unter Opioidgabe – Molekulare Mechanismen und klinische Bedeutung.'' In: ''Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther'', Band 38, Nr. 1, Jan 2003, S. 14–26. PMID 12522725</ref>

=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Behandlung von Patienten in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, die eine [[Palliation|palliative Behandlung]] und eine dauerhafte Therapie mit Medikamenten aus der Wirkstoffgruppe der Opioide erhalten, die eine ''Opioid-induzierter Obstipation'' auslösen und das Ansprechen auf eine konventionelle [[Abführmittel|Laxantientherapie]] unzureichend ist. MNTX wird zusätzlich zum Abführmittel verabreicht.<ref>L. Shaiova u.&nbsp;a.: ''A review of methylnaltrexone, a peripheral opioid receptor antagonist, and its role in opioid-induced constipation.'' In: ''Palliat Support Care'', Band 5, Nr. 2, Jun 2007, S. 161–166. PMID 17578067</ref>

=== Dosierung, Art und Dauer der Anwendung ===
Methylnaltrexon wird [[subkutan]] verabreicht. Die Dosierung ist abhängig vom Körpergewicht des Patienten, sie beträgt üblicherweise 8&nbsp;mg des Wirkstoffs für Patienten mit einem Gewicht von 38 bis 61&nbsp;kg, oder 12&nbsp;mg für Patienten mit einem Gewicht von 62 bis 114&nbsp;kg. Die Dosis wird alle 48&nbsp;Stunden als Injektion unter die Haut gegeben, entweder in den Oberschenkel, in das [[Abdomen]] (den Bauch) oder in den Oberarm. Eine altersabhängige Dosisanpassung ist nicht notwendig, und MNTX kann unabhängig von Mahlzeiten angewendet werden.

Die Wirkung von MNTX wurde an Patienten mit Opioid-induzierter Obstipation untersucht und ist nicht angezeigt bei der nicht Opioid-bedingten Verstopfung.

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Die Anwendung von Methylnaltrexonbromid bei Patienten mit bekanntem oder vermutetem mechanischen gastrointestinalen Verschluss, wie [[Darmverschluss]] (Ileus), und bei [[Akutes Abdomen|akutem chirurgischen Abdomen]], ist kontraindiziert, ebenso bei einer Überempfindlichkeit auf den Wirkstoff.

=== Anwendung während Schwangerschaft und Stillzeit ===
Es liegen keine Erfahrungen mit hinreichenden Daten für die Verwendung von Methylnaltrexonbromid in der [[Schwangerschaft]] vor. Tierexperimentelle Studien haben bei hohen Dosen eine [[Teratogen|Reproduktionstoxizität]] gezeigt. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Relistor sollte in der Schwangerschaft möglichst nicht angewendet werden.<ref name="EUSPC" />

Es ist nicht bekannt, ob der Wirkstoff beim [[Stillen]] in die [[Muttermilch]] ausgeschieden wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Ausscheidung von Methylnaltrexonbromid in die Muttermilch gezeigt.

=== Besondere Patientengruppen ===
Eine Behandlung mit Relistor wird bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung oder Dialyse-Patienten mit terminaler Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen, da dazu keine Daten vorliegen. Der Arzneistoff soll nicht zur Behandlung von Kindern und Jugendlichen unter 18&nbsp;Jahren angewendet werden, da in dieser Altersgruppe keine ausreichenden Erfahrungen vorliegen.<ref name="EUSPC">Relistor: [http://www.ema.europa.eu/ema/pages/includes/document/open_document.jsp?webContentId=WC500050645 Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Stand: Juli 2008] auf der Website der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] (EMEA)</ref>

=== Unerwünschte Wirkungen (Nebenwirkungen) ===
Bei allen [[Proband]]en, die an [[Placebo]]kontrollierten [[Klinische Studie|Studien]] teilnahmen, waren die mit dem Arzneimittel verbundenen Nebenwirkungen folgende:
Sehr häufig traten abdominaler Schmerz, [[Übelkeit]], [[Durchfall]] und [[Flatulenz]] (Blähungen) auf. Häufig wurden [[Vertigo]] (Schwindel) sowie allgemeine Beschwerden an der Injektionsstelle, wie beispielsweise Stechen, Brennen, Schmerz, Rötung, Ödem beobachtet.<ref name="EUSPC" />

== Pharmakologische Eigenschaften ==
=== Wirkungsmechanismus (Pharmakodynamik) ===
Methylnaltrexonbromid ist ein [[Kompetitive Hemmung|kompetitiver Antagonist]] der Opioid-Bindung am [[Opioidrezeptor|µ-Opioidrezeptor]]. [[In vitro|In-vitro-Studien]] zeigten, dass Methylnaltrexon am µ-Rezeptor eine [[Hemmkonstante]] von ''K''i&nbsp;=&nbsp;28&nbsp;nM hat, mit einer 8-fach geringeren Wirkung auf ''κ-Opioidrezeptoren'' (''K''i&nbsp;=&nbsp;203&nbsp;nM) und einer stark reduzierten [[Affinität (Biochemie)|Affinität]] zu ''δ-Opioidrezeptoren.''
Da es ein stark [[Polarität (Chemie)|polares]] [[Quartäre Ammoniumverbindungen|quartäres Amin]] mit einem ausgeprägten [[Hydrophilie|hydrophilen Charakter]] ist, ist Methylnaltrexon nicht fähig, die [[Blut-Hirn-Schranke]] in das stark fetthaltige Gewebe des [[Gehirn]]s zu überwinden. Dies erlaubt es Methylnaltrexon, als [[Peripheres Nervensystem|peripher wirkender]] [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] des µ-Opioidrezeptors in Geweben wie dem [[Verdauungstrakt]] seine Wirkung selektiv zu entfalten, ohne die [[Analgetikum|analgetische Wirkung]] im [[Zentralnervensystem|zentralen Nervensystem]] zu beeinflussen.<ref>C. S. Yuan u.&nbsp;a.: ''Methylnaltrexone prevents morphine-induced delay in oral-cecal transit time without affecting analgesia: a double-blind randomized placebo-controlled trial.'' In: ''[[Clin Pharmacol Ther]].'' Band 59, Nr. 4, Apr 1996, S. 469–475. PMID 8612393</ref><ref name="RELISTOR">Englische Fachinformation für Relistor 12 mg/0,6 ml Injektionslösung von Wyeth-USA – Stand der Information: April 2008. {{Toter Link |url=http://www.wyeth.com/content/showlabeling.asp?id=499 |date=2019-05}}</ref>

=== Aufnahme und Verteilung im Körper (Pharmakokinetik) ===
[[Resorption]]: Nach subkutaner Injektion wird Methylnaltrexonbromid rasch resorbiert, und Spitzenkonzentrationen <math>C_\mathrm{max}</math> werden nach etwa 0,5&nbsp;Stunden erreicht. Die <math>C_\mathrm{max}</math> und die AUC steigen bei einer Erhöhung der Dosis von 0,15&nbsp;mg/kg auf 0,5&nbsp;mg/kg dosisproportional an. Die absolute [[Bioverfügbarkeit]] einer subkutanen 0,30&nbsp;mg/kg Dosis im Vergleich zu einer intravenösen 0,30&nbsp;mg/kg Dosis liegt bei 82 %. [[Verteilungsvolumen|Verteilung]]: Methylnaltrexon unterliegt einer geringen Gewebeverteilung. Das [[Verteilungsvolumen]] im [[Fließgleichgewicht|„steady state“]] liegt bei etwa 1,1&nbsp;Liter/kg. Die [[Proteinbindung|Plasmaproteinbindung]] von Methylnaltrexon ist gering und beträgt 11,0 % bis 15,3 %. [[Stoffwechsel|Metabolismus]]: Methylnaltrexon wird – bezogen auf die Menge an [[Metabolit]]en, die in den [[Exkretion|Exkrementen]] wiedergefunden werden – nur mäßig [[Stoffwechsel|verstoffwechselt]]. Die [[Biotransformation]] zu Methyl-6-Naltrexol-Isomeren und Methylnaltrexonsulfat scheint der primäre Metabolismus-Pfad zu sein. Jedes der Methyl-6-Naltrexol-Isomere hat eine etwas geringere antagonistische Aktivität als die Ausgangsverbindung und mit etwa 8 % der Arzneimittel-bezogenen Stoffe ein geringes
Auftreten im Plasma. Methylnaltrexonsulfat ist ein inaktiver Metabolit und liegt im Plasma bei etwa 25 % der Arzneimittel-bezogenen Stoffe. ''N''-Demethylierung von Methylnaltrexon zur Bildung von Naltrexon ist nicht signifikant und macht 0,06 % der gegebenen Dosis aus. [[Elimination (Pharmakokinetik)|Elimination]]: Methylnaltrexon wird vorwiegend als unveränderte aktive Substanz ausgeschieden. Etwa die Hälfte der Dosis wird [[Niere|renal]] mit dem [[Urin]] ausgeschieden und etwas weniger über die [[Kot|Fäzes]]. Die terminale Halbwertszeit ''t''<sub>1/2</sub> der Verfügbarkeit beträgt annähernd 8&nbsp;Stunden.<ref name="RELISTOR" /><ref>C. S. Yuan u.&nbsp;a.: ''Effects of subcutaneous methylnaltrexone on morphine-induced peripherally mediated side effects: a double-blind randomized placebo-controlled trial.'' In: ''[[J Pharmacol Exp Ther]].'' Band 300, Nr. 1, Jan 2002, S. 118–123. PMID 11752106 [http://jpet.aspetjournals.org/cgi/content/full/300/1/118 Volltext HTML]</ref>

== Sonstige Informationen ==
=== Chemische und pharmazeutische Informationen ===
Als Arzneistoff wird ausschließlich die [[Quartäre Ammoniumverbindungen|quartäre Ammoniumverbindung]] mit [[Bromide|Bromid]] als [[Gegenion]], und dem [[International Nonproprietary Name|internationalen Freinamen]] Methylnaltrexoniumbromid, verwendet. Es ist das ''N''-methylierte [[Derivat (Chemie)|Derivat]] des zentral und peripher wirksamen Antagonisten Naltrexon. Die [[Methylierung]] erhöht deutlich die [[Polarität (Chemie)|Polarität]] des Moleküls und verleiht ihm dadurch einen [[Hydrophilie|hydrophilen Charakter]].

=== Entwicklung und Vermarktung ===
MNTX-ähnliche Arzneistoffe wurden erstmals von den Chemikern Leon I. Goldberg (USA), Herbert Merz (DE) und Klaus Stockhaus (DE) [[Synthese (Chemie)|synthetisiert]] und 1979 durch [[Boehringer Ingelheim]] (DE) als [[Patent]] mit dem Titel: ''Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility'' veröffentlicht.<ref>{{Patent|Land=US|V-Nr=4176186 |Titel=Quaternary derivatives of noroxymorphone which relieve intestinal immobility|Erfinder=|V-Datum=1979-09-27}}</ref>

Die amerikanische Wyeth Pharmaceuticals Inc., eine Sparte des weltweit zehntgrößten Pharmakonzerns Wyeth, gab am 23. Dezember 2005 bekannt, dass sie mit der [[Progenics Pharmaceuticals Inc.]] ein Abkommen zur Entwicklung und Vermarktung von Methylnaltrexon, eines Medikaments gegen Magen-Darm-Beschwerden, geschlossen hat. Im Rahmen des Abkommens erhielt Wyeth Pharmaceuticals die weltweiten Rechte für Methylnaltrexon, während Progenics eine Option zur Co-Vermarktung des Produkts in den USA behielt. Wyeth leistete dabei eine Vorauszahlung in Höhe von 60&nbsp;Millionen Dollar an Progenics, wobei zusätzlich „Meilenstein-Zahlungen“ von bis zu 356,5&nbsp;Millionen Dollar folgen können.

Anfang Juli 2008 erteilte die [[Europäische Kommission]] die Marktzulassung für eine Methylnaltrexon-haltige Injektionslösung in der [[Europäische Union|Europäischen Union]]. Als erstes Land hat [[Deutschland]] das Arzneimittel eingeführt.<ref>[http://www.wyeth.de/Attachments/Attachment_00390.pdf ''Erster selektiver μ-Opioid-Rezeptor-Antagonist Methylnaltrexon (Relistor®) erhält Zulassung für Europa''] (PDF) Wyeth Pressemitteilung vom 7. Juli 2008.</ref> Bereits im April 2008 wurde das Arzneimittel von der [[Food and Drug Administration]] (FDA) in den [[Vereinigte Staaten|Vereinigten Staaten]] zugelassen.<ref>{{Webarchiv |url=http://ir.progenics.com/releaseDetail.cfm?releaseid=306674 |text=''Progenics and Wyeth Announce FDA has Approved Relistor – First Drug for Opioid-Induced Constipation to Launch in United States'' |wayback=20170917125821}}. Wyeth Pressemitteilung vom 24. April 2008, abgerufen am 17. September 2017.</ref>

Eine [[Peroral|orale]] Formulierung von MNTX zur Behandlung der Opioid-induzierten-Obstipation sowie eine [[intravenös]]e [[Arzneiform|Darreichungsform]] von MNTX zur Therapie des [[Darmverschluss|''post-operativen Ileus'']] (POI) befinden sich in der klinischen [[Pharmaforschung#Phase II|Phase II]].

== Literatur ==
* {{Literatur
   |Autor=Ernst Mutschler u.&nbsp;a.
   |Titel=Mutschler – Arzneimittelwirkungen Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie
   |Auflage=9.
   |Verlag=Wissenschaftl. Verlagsgesellschaft
   |Ort=Stuttgart
   |Datum=2008
   |ISBN=978-3-8047-1952-1}}
* {{Patent|Land=EP |V-Nr=0938316 |Titel=Galenic Composition Containing Opioid Antagonists|Erfinder=|V-Datum=1999-09-01}}

== Weblinks ==
* {{EPAR}}
* [http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results?spons=%22Progenics+Pharmaceuticals%2C+Inc.%22&spons_ex=Y&show_flds=Y&flds=Xabcdefghijklmnop#down Übersicht der 13 Studien von Progenics.] ClinicalTrials.gov
* [http://www.clinicaltrials.gov/ct2/results/map?spons=%22Progenics+Pharmaceuticals%2C+Inc.%22&spons_ex=Y&flds=Xabcdefghijklmnop Übersicht der 13 Studien von Progenics nach geographischer Region.] ClinicalTrials.gov
* [http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_4240_0.pdf A Double-Blind, Placebo-Controlled Study of Methylnaltrexone (MNTX) for the Relief of Constipation Due to Chronic Opioid Therapy in Patients with Advanced Medical Illness] (PDF; 209&nbsp;kB)
* [http://www.clinicalstudyresults.org/documents/company-study_4242_1.pdf A Three-Month Open-Label Treatment Extension of Protocol MNTX 302.] (PDF; 115&nbsp;kB)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Quartäre Ammoniumverbindung]]
[[Kategorie:Hydroxycumaran]]
[[Kategorie:Cycloalkanol]]
[[Kategorie:Cyclopropylverbindung]]
[[Kategorie:Cyclohexen]]
[[Kategorie:Cyclohexanon]]
[[Kategorie:N-Alkylpiperidin]]
[[Kategorie:Antagonist (Pharmakologie)]]
[[Kategorie:Tetrahydronaphthalin]]