Quelltext der Seite Lysosomale α-Glucosidase

{{Infobox Protein
| Name             = GAA
| Bild             = 
| Bild_legende     = nach {{PDB}}
| Andere Namen     = Glucosidase, Alpha; Acid; Aglucosidase alfa; Acid Maltase; EC 3.2.1.20; Glycogen Storage Disease Type II; Lysosomal Alpha-Glucosidase; Pompe Disease; LYAG
| PDB              = 
| Groesse          = 952 Aminosäuren; 105,3 kDa
| Kofaktor         = 
| Precursor        = 
| Struktur         = 
| Isoformen        = 
| HGNCid           = 4065
| Symbol           = 
| AltSymbols       = 
| GeneCards        = GAA
| OMIM             = 606800
| UniProt          = P10253
| MGIid            = 
| CAS              = {{CASRN|420784-05-0|KeinCASLink=1}}
| CASergänzend     = 
| ATC-Code         = 
| DrugBank         = 
| Wirkstoffklasse  = 
| TCDB             = 
| TranspText       = 
| EC-Nummer       = 3.2.1.20
| Kategorie       = Glykosidase
| Peptidase_fam   = 
| Reaktionsart    = Hydrolyse
| Substrat        = endständige 1,4-verbundene α-D-Glucosereste
| Produkte        = α-D-Glucose
| MoreEC1          = 
| MoreEC2          = 
| MoreEC3          = 
| Homolog_fam     = saure Maltase
| Taxon           = [[Euteleostomi]]
| Taxon_Ausnahme   = 
| Orthologe        = {{Protein Orthologe
| Spezies1         = Mensch
| Spezies2         = Hausmaus
| S1_EntrezGene    = 2548
| S1_Ensembl       = ENSG00000171298
| S1_RefseqmRNA    = NM_000152
| S1_RefseqProtein = NP_000143
| S1_GenLoc_db     = hg38
| S1_GenLoc_chr    = 17
| S1_GenLoc_start  = 80101531
| S1_GenLoc_end    = 80119881
| S1_Uniprot       = P10253
| S2_EntrezGene    = 14387
| S2_Ensembl       = ENSMUSG00000025579
| S2_RefseqmRNA    = NM_001159324
| S2_RefseqProtein = NP_001152796
| S2_GenLoc_db     = mm10
| S2_GenLoc_chr    = 11
| S2_GenLoc_start  = 119267967
| S2_GenLoc_end    = 11928569
| S2_Uniprot       = P70699
}}
}}

Die '''lysosomale α-Glucosidase''' (auch '''saure Maltase''', [[Gen]]: ''GAA'') ist dasjenige [[Enzym]], das in [[Lysosom]]en langkettige [[Polysaccharide]] zu [[Glucose]] abbaut. Es ist kein Teil des [[Glykogen]]abbaus in der Leber und auch kein Teil der [[Verdauung]] von Polysacchariden im Darm (wie die [[Maltase-Glucoamylase]]), sondern hilft beim Abbau von Fremdstoffen in den Lysosomen. Die saure Maltase kommt in Wirbeltieren vor. Beim Menschen ist sie in allen Gewebetypen lokalisiert. [[Mutation]]en am ''GAA''-Gen können zur [[Glykogenspeicherkrankheit]] Typ&nbsp;II ([[Morbus Pompe]]) führen.<ref>{{UniProt|P10253}}</ref>

Ein potenter Hemmstoff der sauren Maltase ist das natürlich vorkommende [[Salacinol]].<ref>{{cite journal |author=Minami Y, Kuriyama C, Ikeda K, ''et al'' |date=2008-03 |title=Effect of five-membered sugar mimics on mammalian glycogen-degrading enzymes and various glucosidases |journal=[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]] |volume=16 |issue=6 |pages=2734–40 |doi=10.1016/j.bmc.2008.01.032 |pmid=18258441 |url= |language=en}}</ref>

== Katalysierte Reaktion ==
[[Datei:Poly-(1-4)-alpha-D-Glucose.svg|280px|Dextrin]] (n=m) + H<sub>2</sub>O &nbsp;<math>\longrightarrow</math>&nbsp;<br />
&nbsp;<math>\longrightarrow</math>&nbsp; [[Datei:Poly-(1-4)-alpha-D-Glucose.svg|280px|Dextrin]] (n=m-1) + Glucose

Endständige Glucose wird von Polysacchariden abgespalten.

== Einsatz als Arzneimittel ==
[[Rekombinantes Protein|Rekombinant]] hergestellte Formen der humanen lysosomalen α-Glucosidase (rhGAA) werden in der [[Enzymersatztherapie]] des [[Morbus Pompe]] eingesetzt. Es handelt sich um eine sehr selten auftretende [[lysosomale Speicherkrankheit]], die durch einen erblich bedingten Mangel an GAA entsteht. Der durch dieses Enzym katalysierte Glykogenabbau in den Lysosomen stockt und Glykogen reichert sich an. Vor allem die Muskelzellen sind betroffen und es kommt zum lebensbedrohlichen Muskelschwund.

Alglucosidase alfa (''Myozyme'', [[Sanofi]]) ist eine mutierte Variante des 896 Aminosäuren langen Fragments (57–952) der humanen GAA und wird in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters ([[CHO-Zellen]]) hergestellt. Avalglucosidase alfa (''Nexviadyme'', Sanofi) ist eine modifizierte Alglucosidase, bei der durchschnittlich sieben Hexa[[mannose]]-Strukturen, welche wiederum je zwei terminale Fragmente von [[Mannose-6-phosphat]] (''bis''-M6P) enthalten, mit oxidierten [[Sialinsäure]]resten auf der Alglucosidase alfa konjugiert sind. Dadurch wird die Aufnahme in die Lysosomen verbessert. Cipaglucosidase alfa (''Pombiliti'', Amicus Therapeutics) ist eine ''bis''-M6P-reiche GAA-Variante und ausschließlich bei gleichzeitiger Gabe des Enzymstabilisators [[Miglustat]] anzuwenden.<ref name="Xu2019">Su-Yang Xu, Yi Lun, Michelle Frascella, Anadina Garcia, Rebecca Soska, Anju K. Nair, Abdul S. Ponery, Adriane Schilling, Jessie Feng, Steven J. Tuske, Maria Federica Della Valle, Jose A. Martina, Evelyn Ralston, Russell Gotschall, Kenneth J. Valenzano, Rosa Puertollano, Hung V. Do, Nina Raben, Richie Khanna: ''Improved efficacy of a next-generation ERT in murine Pompe disease.'' In: ''JCI insight.'' 2019, Band 4, Nummer 5, [[doi:10.1172/jci.insight.125358]].</ref><ref name="Do2019">Hung V. Do, Richie Khanna, Russell Gotschall: ''Challenges in treating Pompe disease: an industry perspective.'' In: ''Annals of Translational Medicine.'' 2019, Band 7, Nummer 13, S.&nbsp;291, [[doi:10.21037/atm.2019.04.15]].</ref>

Die Präparate werden intravenös verabreicht.

Die Entwicklung von Reveglucosidase alpha (IGFII-GAA) wurde 2016 eingestellt.<ref>https://strongly.mda.org/biomarin-discontinues-development-of-pompe-drug/, abgerufen am 4. Juli 2023.</ref> Es handelt sich um ein [[Fusionsprotein]] aus einer mutierten GAA, die über einen synthetischen Peptidlinker mit einer mutierten (T<sup>7</sup>>A) Sequenz (61 aa) des [[Insulinähnliche Wachstumsfaktoren|insulinähnlichen Wachstumsfaktors II]] (IGF II) verbunden ist. Dieses Konzept verfolgt eine von der [[Glykosylierung]] unabhängige gezielte Wirkung im Lysosom (''<u>g</u>lycosylation-<u>i</u>ndependent <u>l</u>yosomal <u>t</u>argeting'', GILT).<ref name="maga2013">John A. Maga, Jianghong Zhou, Ravi Kambampati, Susan Peng, Xu Wang, Richard N. Bohnsack, Angela M. Thomm, Sarah Golata, Peggy Tom, Nancy M. Dahms, Barry J. Byrne, Jonathan H. LeBowitz: ''Glycosylation-independent Lysosomal Targeting of Acid α-Glucosidase Enhances Muscle Glycogen Clearance in Pompe Mice.'' In: ''Journal of Biological Chemistry.'' 2013, Band 288, Nummer 3, S.&nbsp;1428–1438, [[doi:10.1074/jbc.M112.438663]].</ref>

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Glycogenolyse und Stärkeabbau}}
* {{DrugBank |DB01272 |Alglucosidase alfa}}
* {{DrugBank |DB16099 |Avalglucosidase alfa}}
* {{DrugBank |DB16708 |Cipaglucosidase alfa}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Glykosidase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 17 (Mensch)]]