Quelltext der Seite Kupfermangel

{{Infobox ICD
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| 02-BEZEICHNUNG = Folgen sonstiger alimentärer Mangelzustände
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{{Infobox International Classification of Diseases 11
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| Code-02 = 3A03.3
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}}

Bei '''Kupfermangel''' steht dem Körper das essentielle [[Spurenelement]] [[Kupfer]] nicht in ausreichender Menge zur Verfügung. Kupfer findet sich in zahlreichen [[Enzym]]en und ist für die Aufnahme von [[Eisen]] im Magen-Darm-Trakt mitverantwortlich. Der verminderte Kupferspiegel im Blut wird als '''Hypocuprämie''' bezeichnet. In der Tiermedizin spielt der Kupfermangel vor allem bei Schafen und Ziegen eine Rolle und verursacht bei diesen die [[Enzootische Ataxie]].

== Kupferstoffwechsel ==
Der Kupferbedarf kann über Lebensmittel gedeckt werden. Es findet sich in Fleisch, Geflügel, Fisch und Meeresfrüchten, Nüssen, Bohnen, getrocknetem Gemüse, Rosinen, dunkler Schokolade und Getreideprodukten. In geringerem Maße können zudem Kupferionen aufgenommen werden durch den Transport von Trinkwasser in kupferhaltigen Leitungen. Der Tagesbedarf eines Menschen liegt bei 1,5–3&nbsp;mg.

Kupfer wird über den Magen-Darm-Trakt aufgenommen. Von dem mit der Nahrung zugeführten Kupfer werden 40–70 %, täglich etwa 2–5&nbsp;mg aktiv resorbiert, dies geschieht vor allem im proximalen [[Zwölffingerdarm]]. Verantwortlich ist das Kupfer-Transport-Protein [[CTR-1]] (''High affinity copper uptake protein&nbsp;1''), das auf der luminalen (darminneren) Seite der [[Enterozyt]]en Kupfer aus dem Darm in die Zellen aufnimmt, aber auch für den Kupfer-Transport in die Zelle im ganzen Körper exprimiert wird und vom Gen SLC31A1 codiert wird.<ref name="mounica">Mounica Vallurupalli, Sanjay Divakaran, Aric Parnes, Bruce D. Levy, Joseph Loscalzo: ''The Element of Surprise''. In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 3. Oktober 2019, Band 381, Ausgabe 14, S. 1365–1371, [[doi:10.1056/NEJMcps1811547]]</ref>

Nach der Aufnahme in die Darmzellen ([[Enterozyt]]en) wird Kupfer dort an [[Metallothionein]] gebunden. Daran bindet auch Zink, aber mit geringerer Affinität. Metallisch besetztes Metallothionein führt in einer positiven Rückkopplung dazu, dass die Enterozyten vermehrt Metallthionein bilden, das dann vermehrt Kupfer bindet, wodurch dieses nicht in den Blutkreislauf abgegeben wird. Daher führt ein erhöhter Zinkspiegel dazu, dass der Körper die Kupfer-beladenen Enterozyten im Rahmen der ständigen Erneuerung der Darmzellen verliert und nicht genug Kupfer mobilisieren kann, woraus ein Kupfermangel resultieren kann.<ref>Michael P. Bowley, William S. David, Tracey A. Cho, Anand S. Dighe: ''Case 35-2017: A 57-year-old woman with hypoaesthesia and weakness in the legs and arms''. In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 16. November 2017, Band 377, Ausgabe 20, S. 1977–1984, [[doi:10.1056/NEJMcpc1710564]]</ref><ref name="saly">Danielle L. Saly, Ursula C. Brewster, Gordon K. Sze, Elan D. Louis, Anushree C. Shirali: ''An element of unsteadiness''. In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 5. Oktober 2017, Band 377, Ausgabe 14, S. 1379–1385; [[doi:10.1056/NEJMcps1701934]]</ref>

Zunächst wird das Kupfer von den Darmzellen über die [[Pfortader]] zur Leber transportiert, an [[Albumin]], [[Aminosäure]]n und Transkuprein gebunden. In der Leber wird es in den Hepatozyten ebenfalls an Metallothionein, an [[Superoxiddismutase]] und neu gebildetes [[Caeruloplasmin]] gebunden. Im Blut zirkuliert Kupfer zu 95 % fest an Caeruloplasmin gebunden, zu 5 % an Albumin, Aminosäuren und Transkuprein gebunden.

Mit einem Gesamtgehalt von 70–150 mg stellt Kupfer nach Eisen und Zink das dritthäufigste Spurenelement beim Menschen dar. Kupfer wird vor allem im Skelett, im Gehirn, in den Muskeln und der Leber (etwa 15 %) gespeichert. Die Ausscheidung von Kupfer erfolgt zu 80 % über die [[Galle]], wobei das Kupfer fest an biliäre Proteine gebunden wird, die nicht wieder resorbiert werden, so dass es keinen [[Enterohepatischer Kreislauf|enterohepatischen Kreislauf]] gibt. Weitere 20 % werden durch Gewebeverlust vor allem der [[Schleimhaut]]zellen ausgeschieden, während die Urinausscheidung marginal ist.<ref>[[Meinhard Classen]], [[Volker Diehl (Mediziner)|Volker Diehl]], [[Kurt Kochsiek]]: ''Innere Medizin''. Verlag Urban & Schwarzenberg, München 1991, ISBN 3-541-11671-4, S. 766–767.</ref> Kupfer findet sich auch in der [[Muttermilch]].<ref name="Kreutzig" /> Für die Regulation der Kupferkonzentration innerhalb der Zellen (beispielsweise der [[Leber]]) sind [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängige Transportsysteme verantwortlich.<ref name="Brandenburger" /><ref name="Kreutzig" />

== Ursachen ==
Ein Kupfermangel kann sowohl durch eine ungenügende orale Zufuhr (Mangelernährung) als auch durch eine unzureichende Aufnahme, eine [[Malabsorption]] ausgelöst werden. Hauptursache ist gegenwärtig eine Magen-Bypass-Chirurgie ([[Adipositaschirurgie]]), vor allem bei einem [[Roux-en-Y-Magenbypass]] mit Ausschaltung des Zwölffingerdarms und unzureichender Substitution von Kupfer.

Daneben können auch andere Krankheiten mit gastrointestinaler Malabsorption, wie [[Zöliakie]] und ein erhöhter Zink-Spiegel zu einem Kupfermangel führen. Zink kann im Blut erhöht vorliegen durch übermäßige Zufuhr von zinkhaltigen [[Nahrungsergänzungsmittel]]n und Lebensmitteln und auch durch Verwendung zinkhaltiger [[Haftmittel]] für Zahnprothesen. Bei einer pathologisch erhöhten Zinkaufnahme in die Zellen der Darmwand wird infolge vermehrter Bildung von Metallothioneinen das hieran stärker gebundene Kupfer vermehrt in den Enterozyten angesammelt; es gelangt so in geringerem Umfang in die Blutbahn und geht im Rahmen der gewöhnlich ablaufenden Erneuerung der Darmwand dem Körper verloren.

Ebenso kann es durch eine dauerhaft [[Parenterale Ernährung|parenteralen Ernährung]] bei nicht ausreichender Gabe von Kupfer zu Mangelerscheinungen kommen.

Auch die Einnahme des [[Antikonvulsivum|Antiepileptikums]] [[Valproinsäure]] kann über einen bisher nicht geklärten Mechanismus zum Kupfermangel führen.

Das seltene [[Menkes-Syndrom]] ist eine angeborene [[Stoffwechselstörung]] mit einem Kupfermangel, der bereits bei Kleinkindern zu Entwicklungsverzögerungen, Anfällen und progressiver Schwäche führt.

Bei etwa 20 % aller Patienten mit Kupfermangel wird keine Ursache des Kupfermangels identifiziert (sogenannter idiopathischer Kupfermangel).

== Krankheitsentstehung ==
Kupfer-abhängige Reaktionen sind essentiell für den Elektronentransport und die [[oxidative Phosphorylierung]] in der mitochondrialen [[Atmungskette]], ebenso in [[Antioxidans|antioxidativen]] Schutzreaktionen, in der [[Katecholamin]]-Synthese und in der [[Posttranslationale Modifikation|posttranslationalen Modifikation]] von [[Neuropeptid]]en und [[Peptidhormon]]en, außerdem bei der Eisen-Homöostase in Gehirn.<ref name="saly" />

Konkret ist Kupfer ein Kofaktor in Enzymen des Energiestoffwechsels wie [[Cytochromoxidase]], [[Katalase]], [[Peroxidase]], [[Tyrosinase]], [[Monoaminoxidase]], [[Superoxiddismutase|Superoxid-Dysmutase]] (Schutz vor reaktivem [[Sauerstoff]]), [[Dopamin-beta-Hydroxylase|Dopamin-β-Hydroxylase]] (Dopaminbildung), [[Uricase]] (Enzym nicht beim Menschen vorhanden), [[Lysyloxidase]] ([[Elastin]]- und [[Kollagen]]synthese) und [[Ascorbinsäure]][[oxidase]]. Es ist wichtig für die Bildung des roten Blutfarbstoffes (Sauerstoffträger – ''Hämoglobin'') und die Funktion der [[Zytochrom]]e in den [[Mitochondrien]].

Kupfer ist auch wichtig für die Aufnahme von Eisen aus der Nahrung ([[Resorption]] im Magen-Darm-Trakt). Beim Kupfermangel treten daher Symptome des [[Eisenmangel]]s und Funktionsminderungen der entsprechenden Enzyme auf.<ref name="Brandenburger" /><ref name="Kreutzig" />

== Klinische Erscheinungen ==
Bei Kupfermangel kommt es vor allem zu [[Neurologie|neurologischen]] und [[Hämatologie|hämatologischen]] Veränderungen.

Neurologisch stehen [[Parästhesie]]n, [[Parese|Schwäche]] in Armen und Beinen und eine [[Ataxie|Gangunsicherheit]] im Vordergrund. Die Muskelschwäche ist meist in den Beinen stärker ausgeprägt.

Elektrophysiologisch zeigt sich oft eine gemischte sensorisch-motorische [[Polyneuropathie]], und die Befunde können denen einer [[Amyotrophe Lateralsklerose|Amyotrophen Lateralsklerose]] ähnlich sein. Ebenso sind aber auch eine rein motorische oder rein sensorische [[Neuropathie]] möglich.

Zudem kann es zu einer Schädigung des [[Optikusatrophie|Sehnervs]] und des Rückenmarks ([[Myelopathie]]) kommen, die oft der Myelopathie bei Vitamin-B<sub>12</sub>-Mangel ähnlich ist. Die [[Kupfermangel-Myelopathie]] wurde erstmals im Jahre 2001 durch Schleper und Stuerenburg beschrieben.<ref>B. Schleper, H. J. Stuerenburg: ''Copper deficiency-associated myelopathy in a 46-year-old woman.'' In: ''Journal of neurology'', August 2001, Band 248, Nummer 8, S.&nbsp;705–706; {{ISSN|0340-5354}}. PMID 11569901.</ref> Dabei zeigen sich in der [[Kernspintomografie]] in den T2-gewichteten Sequenzen hyperintense Veränderungen des [[Rückenmark]]s im Brust- und Halswirbelsäulenbereich vor allem in der dorsalen Mittellinienregion, im Bereich des Hinterhorns, in dem aufsteigende Nervenfasern sensorische Signale ins Gehirn weiterleiten. Aus der Hinterhorn-Dysfunktion resultieren eine sensorische [[Ataxie]], eine Hyposensibilität (Empfindungslosigkeit) an Füßen und Händen, die in ihrer Ausbreitung strumpf- und handschuhförmig ist, und manchmal eine [[Spastik|spastische]] [[Parese#Paraparese|Paraparese]]. Oft liegen auch [[Pyramidenbahnzeichen]], periphere Neuropathien und eine Hyporeflexie (verminderte Reflexe) vor.

Hämatologische Veränderungen gehen den neurologischen Veränderungen meist voraus. Im Blutbild besteht oft eine [[Anämie]], die typischerweise [[Makrozytose|makrozytär]] ist, aber auch normozytär oder durch den sekundären Eisenmangel [[Anämie#Hypochrome, mikrozytäre Anämie|sideroblastische]] [[Mikrozytäre Anämie]] (Einlagerung von Eisen in Erythroblasten) sein kann. Daneben kann ein [[Thrombozytopenie|Mangel an Blutplättchen]] und seltener [[Neutropenie|Mangel an weißen Blutzellen]] vorliegen, letzterer vermutlich durch eine reduzierte Zellteilung und einen Differenzierungsblock der [[Hämatopoetisches Vorläuferzellantigen CD34|CD34]]-positiven [[Hämatopoetische Stammzelle|hämatopoetischen Stammzellen]].<ref name="mounica" />

Knochenmark-Biopsien zeigen vermehrt [[Myeloisch|myeloide]] und [[Erythropoese|erythroide]] Vorläuferzellen mit [[Vakuole]]n, mit ringförmigen Sideroblasten und einer Dysplasie zahlreicher Hämatopoese-Zelllinien, die einem [[Myelodysplastisches Syndrom|myelodysplastischen Syndrom]] ähneln kann. Es können auch unzureichend differenzierte [[Neutrophile]] auftreten, deren bilobuläre Form als „Pseudo-[[Pelger-Huët-Anomalie]]“ ebenfalls auf ein myelodysplastisches Syndrom hindeuten kann.

Bei allen Patienten mit Kupfermangel sind der Kupferspiegel im Blut sowie die Konzentration des hauptsächlichen [[Transportprotein]]s Caeruloplasmin vermindert. Besonders bei gleichzeitig erhöhtem Zinkspiegel kann die Urinausscheidung von Kupfer reduziert sein.

Daneben kann ein lange bestehender Kupfermangel auch zur [[Osteoporose]] führen. Auch ein [[Hyperglycämie|erhöhter Zuckerspiegel]] kann vorliegen, ebenso kann der [[Cholesterin]]-Wert des Blutes erhöht sein und es besteht ein erhöhtes Risiko für [[Herz-Kreislauf-Erkrankung]]en.

== Untersuchungsmethoden ==
Die normale Serumkupferkonzentration liegt zwischen 75 und 80 µg/dl als untere Grenze und 140–145 µg/dl als obere Grenze, oder 11,8–22,8 µmol/l. Davon sind 4&nbsp;Prozent an Serum[[albumin]] und 96&nbsp;Prozent an [[Caeruloplasmin]] gebunden.<ref name="Kreutzig" />

Da Caeruloplasmin ohne Kupferbindung schnell abgebaut wird, ist auch dessen Blutspiegel bei Kupfermangel reduziert. (Normwert 20–60 mg/dl)

Ist eine pathologisch erhöhte Zinkaufnahme ursächlich, müssen sich in den histologischen Untersuchungen vermehrt Kupferionen in den Enterozyten nachweisen lassen, andernfalls ist ein erhöhter Zinklevel nicht die Ursache.<ref name="mounica" />

== Vorbeugung und Behandlung ==
Behandlung und Vorbeugung bestehen in der Regel in einer ausreichenden [[Einnahme]] von Kupfer. Nach [[Adipositaschirurgie]] sollte Kupfer zusätzlich eingenommen werden.<!--wieso?--> Im seltenen Falle einer Malabsorption muss Kupfer [[parenteral]] gegeben werden. Bei parenteraler Ernährung muss auch Kupfer als Spurenelement Bestandteil sein.

Bei einer [[Eisenmangelanämie]] kann bei Kupfermangel die parenterale Gabe von Eisen angezeigt sein, da dessen Resorption aus dem Magen-Darm-Trakt dann deutlich eingeschränkt ist.

Nach Behandlungsbeginn bilden sich die hämatologischen Veränderungen meist schnell zurück, während die neurologische Veränderungen nur sehr verzögert und unterschiedlich auf die Kupfergabe ansprechen und auch oft irreversibel sind. In zwei Studien mit 16 und 55 Patienten waren die Blutbildveränderungen bei der ersten Studie zu 93 % nach drei Monaten behoben, während die neurologischen Veränderungen sich nur bei 25 % bzw. 49 % der Patienten teilweise verbesserten, bei 42 % und 51 % nicht mehr zunahmen, und sich bei 33 % in der ersten Studie sogar weiter verschlechterten. Neurologische Verbesserungen wurden frühestens nach sechs Wochen und bis zu zweieinhalb Jahre nach Therapiebeginn beobachtet.<ref name="saly" />

== Geschichte ==
Das Vorkommen von Kupfer in biologischen Organismen war schon Mitte des 19. Jahrhunderts bekannt. Schon damals wurde auch seine Bedeutung als essentielles Spurenelement diskutiert.<ref name="Kletzinsky" />

== Siehe auch ==
* [[Menkes-Syndrom]]
* [[Morbus Wilson]]

== Literatur ==
* Heinrich Behrens, Martin Ganter, [[Theodor Hiepe]]: [https://books.google.de/books?id=IA_RL3n0yFUC&pg=PA122&dq=kupfermangel&hl=de&ei=rKU4TJfILpCOOJqo2IkK&sa=X&oi=book_result&ct=result#v=onepage&q=kupfermangel&f=false ''Lehrbuch der Schafkrankheiten.''] S. 122.
* {{Literatur
   |Autor=S. J. Texel, X. Xu, Z. L. Harris
   |Titel=Ceruloplasmin in neurodegenerative diseases
   |Sammelwerk=Biochem. Soc. Trans.
   |Band=36
   |Nummer=Pt 6
   |Datum=2008-12
   |Seiten=1277–1281
   |DOI=10.1042/BST0361277
   |PMID=19021540}}

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="Brandenburger">
T. Brandenburger u.&nbsp;a.: ''Fallbuch Biochemie.'' Georg Thieme Verlag, 2006, ISBN 3-13-140191-5, S. 45–46. [https://books.google.de/books?id=zDKhc6Gb40wC&pg=PA200&dq=Kupfer+Biochemie&hl=de&ei=1LFSTJv-INGKsAa6mJTQAQ&sa=X&oi=book_result&ct=result#v=onepage&q&f=false books.google.de]
</ref>
<ref name="Kletzinsky">
V. Kletzinsky u.&nbsp;a.: ''Compendium der Biochemie.'' Band 1–2, Verlag W. Braumüller, 1858, S. 49. [https://books.google.de/books?id=bFZKAAAAYAAJ&pg=RA1-PA49&dq=Kupfer+Biochemie&hl=de&ei=1LFSTJv-INGKsAa6mJTQAQ&sa=X&oi=book_result&ct=result#v=onepage&q=Kupfer%20Biochemie&f=false books.google.de]
</ref>
<ref name="Kreutzig">
T. Kreutzig: ''Kurzlehrbuch Biochemie.'' Urban & Fischer-Verlag, 2006, ISBN 3-437-41774-6, S. 186–187. [https://books.google.de/books?id=aWqJRBurOckC&pg=PT202&dq=Kupfer+Biochemie&hl=de&ei=1LFSTJv-INGKsAa6mJTQAQ&sa=X&oi=book_result&ct=result#v=onepage&q=Kupfer%20Biochemie&f=false books.google.de]
</ref>
</references>

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Ernährungsbedingte Erkrankung]]
[[Kategorie:Kupfer|Mangel]]
[[Kategorie:Metalle und Gesundheit]]