Quelltext der Seite Ketanserin

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel  = [[Datei:Ketanserin.png|260px|Strukturformel von Ketanserin]]
| Freiname        = Ketanserin
| Andere Namen    = *R-41468
* 3-<nowiki />{2-[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin-1-yl]ethyl}chinazolin-2,4(1''H'',3''H'')-dion
| Summenformel    = C<sub>22</sub>H<sub>22</sub>FN<sub>3</sub>O<sub>3</sub>
| CAS             = {{CASRN|74050-98-9}}
| EG-Nummer       = 277-680-2
| ECHA-ID         = 100.070.598
| PubChem         = 3822
| ChemSpider      = 3690
| DrugBank        = DB12465
| ATC-Code        = {{ATC|C02|KD01}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antihypertensiva]]
| Wirkmechanismus = 
| Beschreibung    = 
| Molare Masse    = 395,43[[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup>
| Dichte          = <!--g·[[Meter|cm]]<sup>−3</sup>-->
| Schmelzpunkt    = 227–235 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="römpp">{{RömppOnline |ID=RD-11-00928 |Name=Ketanserin |Abruf=2019-07-12}}</ref>
| Siedepunkt      = 
| Dampfdruck      = <!--h[[Pascal (Einheit)|Pa]] (? °C)-->
| pKs             = 7,5<ref name="römpp" />
| Löslichkeit     = 
| Quelle GHS-Kz   = <ref>{{CL Inventory |ID=52597 |Name=Ketanserin |Abruf=2020-07-03}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|07}}
| GHS-Signalwort  = Achtung
| H               = {{H-Sätze|302}}
| EUH             = {{EUH-Sätze|-}}
| P               = {{P-Sätze|?}}
| Quelle P        = 
| MAK             = 
}}

'''Ketanserin''' ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Serotoninantagonist]]en, der zur Behandlung des [[Bluthochdruck]]s (Hypertonie) eingesetzt wird. Ketanserin ist im deutschsprachigen Raum nicht zur Therapie zugelassen. In der [[Experimentelle Pharmakologie|experimentellen Pharmakologie]] findet Ketanserin bei der Untersuchung von Arzneimittelwirkmechanismen Anwendung. Der Wirkstoff wurde 1980 von [[Janssen Pharmaceutica]] patentiert.<ref name="römpp" />

== Chemie ==
Ketanserin ist eine [[Polycyclen|polycyclische]] [[chemische Verbindung]], die zu den [[Aromaten|aromatischen]] [[Ketone]]n, [[Lactame]]n und [[Piperidin]]-Derivaten zählt. Als Arzneistoff wird das [[Tartrate|Tartrat]] verwendet.<ref name="römpp" />

=== Synthese ===

Für die Herstellung von Ketanserin ('''3''') sind verschiedene Verfahren ausgehend von [[4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin]]<ref>{{Substanzinfo|Name=4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin|Wikidata=Q72479251|CAS=56346-57-7|EG-Nummer=803-927-6|ECHA-ID=100.230.684|PubChem=2724440|ChemSpider=2006581}}</ref> ('''1''') beschrieben. So ist eine [[Synthese (Chemie)|Synthese]] durch die [[Kondensationsreaktion|Kondensation]] von [[3-(2-Chlorethyl)-2,4-(1H,3H)-chinazolindion|3-(2-Chlorethyl)-2,4-(1''H'',3''H'')-chinazolindion]]<ref>{{Substanzinfo|Name=3-(2-Chlorethyl)-2,4(1H,3H)-chinazolindion|Wikidata=Q72450296|CAS=5081-87-8|EG-Nummer=225-795-3|ECHA-ID=100.023.451|PubChem=78766}}</ref> ('''2''') in Gegenwart von [[Natriumcarbonat]] in [[Methylisobutylketon]] möglich.<ref>{{Literatur |Autor=P. Blancafort ''et al.'' |Titel=Ketanserin |Sammelwerk=Drugs Fut |Band=6 |Nummer=11 |Datum=1981 |Seiten=684}}</ref> Alternativ kann 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin mit 2,3-Dihydro-5''H''-oxazol[2,3-''b'']chinazolin-5-on ('''4''') zu Ketanserin umgesetzt werden.<ref>{{Patent |Land=EP |V-Nr=0098499 |Titel=Process of preparing ketanserine |A-Datum=1983-06-27 |V-Datum=1987-01-18 |Erfinder=Roberto Signorini, Alberto Verga  |Anmelder=Ravizza S.p.A. }}</ref>

:[[Datei:Synthesis Ketanserin.svg|rahmenlos|hochkant=3|Synthese von Ketanserin]]

Zur Herstellung von [[Radioaktivität|radioaktiv]] mit <sup>3</sup>H oder <sup>14</sup>C markiertem Ketanserin ist ein mehrstufiger Prozess, der auf einer Kondensation von 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin mit [[N-(2-Bromethyl)-2-nitrobenzamid|''N''-(2-Bromethyl)-2-nitrobenzamid]],<ref>{{Substanzinfo|Name=N-(2-Bromethyl)-2-nitrobenzamid|Wikidata=Q82964378|CAS=63004-24-0|EG-Nummer=263-786-6|ECHA-ID=100.057.969|PubChem=3017373}}</ref> einer [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] mit [[Wasserstoff]] unter [[Platin]]-[[Kohlenstoff|Kohle]]-[[Katalyse]] und einer [[Zyklisierung]]sreaktion mit [[Harnstoff]] basiert, beschrieben. Das radioaktive [[Isotop]] wird dabei in Form des Wasserstoffs bzw. des Harnstoffs eingefügt.<ref>{{Literatur |Autor=C. G. Janssen, H. A. Lenoir, J. B. Thijssen, A. G. Knaeps, W. L. Verluyten, J. J. Heykants |Titel=Synthesis of 3H- and 14C-ketanserin |Sammelwerk=J Label Compd Radiopharm |Band=25 |Nummer=7 |Datum=1988 |Seiten=783–792}}</ref>

== Pharmakologie ==
=== Wirkweise (Pharmakodynamik) ===
Ketanserin ist ein mäßig selektiver Serotoninantagonist. Seine höchste Affinität besitzt er zum [[Serotonin-Rezeptor]] 5-HT<sub>2A</sub>, den er bereits in Konzentrationen von etwa 1 nmol/l hemmt. In höheren Konzentrationen vermag Ketanserin auch andere Serotonin-Rezeptoren, insbesondere 5-HT<sub>2C</sub>, zu hemmen.

Die Blutdruck senkende Wirkung des Ketanserins wird jedoch vorrangig mit einer Hemmung von [[Adrenozeptor]]en des Typs [[Α1-Adrenozeptor|α<sub>1</sub>]] in Verbindung gebracht, die Ketanserin in therapeutischer Dosierung ebenfalls blockiert.<ref name="pmid1982649">{{Literatur |Autor=P. A. van Zwieten, G. J. Blauw, P. van Brummelen |Titel=Pharmacological profile of antihypertensive drugs with serotonin receptor and alpha-adrenoceptor activity |Sammelwerk=[[Drugs (Zeitschrift)|Drugs]] |Band=40 |Nummer=Suppl 4 |Datum=1990 |Seiten=1–8; discussion 28–30 |PMID=1982649}}</ref> Auch an [[Histamin-Rezeptor]]en des Typs [[Histamin-H1-Rezeptor|H<sub>1</sub>]] vermag Ketanserin in therapeutischen Konzentrationen zu binden.<ref name="pmid1974625">{{Literatur |Autor=J. Marin, J. Reviriego, M. S. Fernandez-Alfonso |Titel=Ability of ketanserin to block different receptors in human placental vessels |Sammelwerk=J. Pharm. Pharmacol. |Band=42 |Nummer=3 |Datum=1990-03 |Seiten=217–220 |PMID=1974625}}</ref> Somit können seine pharmakologischen Wirkungen auf eine komplexe Hemmung [[Serotonin]]-, ([[Noradrenalin|Nor-]])[[Adrenalin]]- und [[Histamin]]-vermittelter [[Signaltransduktion|Signalweiterleitungswege]] zurückgeführt werden.

In höheren Konzentrationen hemmt Ketanserin zusätzlich unter anderem [[HERG-Kanal|hERG-Kalium-Kanäle]] und kann dadurch zu einer Verlängerung der [[QT-Zeit]] im [[Elektrokardiogramm|EKG]] und somit [[Herzrhythmusstörung]]en führen.<ref name="pmid18574455">{{Literatur |Autor=Q. Tang, Z. Q. Li, W. Li, ''et al.'' |Titel=The 5-HT2 antagonist ketanserin is an open channel blocker of human cardiac ether-à-go-go-related gene (hERG) potassium channels |Sammelwerk=[[Br J Pharmacol]]. |Band=155 |Nummer=3 |Datum=2008-10 |Seiten=365–373 |DOI=10.1038/bjp.2008.261 |PMC=2567890 |PMID=18574455}}</ref>

=== Pharmakokinetik ===
Nach seiner Freisetzung aus einer oralen [[Arzneiform]] wird Ketanserin zu etwa 50 % in den systemischen Kreislauf aufgenommen. Im Blutkreislauf liegt es zu 95 % an Plasmaproteine gebunden vor. Ketanserin unterliegt einer ausgeprägten Verstoffwechslung. Sein Hauptmetabolit ist das pharmakologisch inaktive Ketanserinol, das vorwiegend über den Urin ausgeschieden wird. Die Eliminierung erfolgt mit einer triphasischen Kinetik, wobei die terminale [[Plasmahalbwertszeit]] etwa 14 Stunden beträgt.<ref name="pmid2036747">{{Literatur |Autor=B. Persson, J. Heykants, T. Hedner |Titel=[[Clinical Pharmacokinetics]] of ketanserin |Sammelwerk=[[Clin Pharmacokinet]] |Band=20 |Nummer=4 |Datum=1991-04 |Seiten=263–279 |PMID=2036747}}</ref><ref name="pmid3277910">{{Literatur |Autor=P. Vanhoutte, A. Amery, W. Birkenhäger, ''et al.'' |Titel=Serotoninergic mechanisms in hypertension. Focus on the effects of ketanserin |Sammelwerk=Hypertension |Band=11 |Nummer=2 |Datum=1988-02 |Seiten=111–133 |PMID=3277910}}</ref>

== Klinische Anwendung ==
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Ketanserin ist ein blutdrucksenkendes Mittel ([[Antihypertensivum]]). Im deutschsprachigen Raum ist es nicht für diesen Zweck zugelassen. Auch in anderen Ländern wurden die möglichen Anwendungsgebiete für Ketanserin stark eingeschränkt. Daher wird Ketanserin praktisch nur noch als Reservemittel bei kritischen Blutdruckanstiegen insbesondere während einer Operation oder einer [[Gestose]]<ref name="pmid10975485">{{Literatur |Autor=D. W. Steyn, H. J. Odendaal |Titel=Serotonin antagonism and serotonin antagonists in pregnancy: role of ketanserin |Sammelwerk=Obstet Gynecol Surv |Band=55 |Nummer=9 |Datum=2000-09 |Seiten=582–9 |PMID=10975485}}</ref> eingesetzt.

Durch seinen Antagonismus am [[Serotonin-Rezeptor]] 5-HT<sub>2A</sub> blockiert Ketanserin die Wirkung vieler an diesem Rezeptortyp bindenden klassischen Psychedelika wie z.&nbsp;B. [[LSD]] oder [[Psilocybin]], es wird aus diesem Grund von Konsumenten als Mittel bei Überdosierungen angewendet ([[Off-Label-Use]]).<ref>{{Literatur |Autor=Franz X. Vollenweider, Erich Seifritz, Jan Flemming, Thomas Pokorny, Leonhard Schilbach |Titel=Role of the 5-HT2A Receptor in Self- and Other-Initiated Social Interaction in Lysergic Acid Diethylamide-Induced States: A Pharmacological fMRI Study |Sammelwerk=Journal of Neuroscience |Band=38 |Nummer=14 |Datum=2018-04-04 |Seiten=3603–3611 |Online=https://www.jneurosci.org/content/38/14/3603 |Abruf=2019-02-11 |DOI=10.1523/JNEUROSCI.1939-17.2018 |PMID=29555857}}</ref>

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Auf Grund der Möglichkeit der Verlängerung der QT-Zeit im Elektrokardiogramm ist Ketanserin bei verschiedenen Herzrhythmusstörungen, einschließlich [[AV-Block]] zweiten oder dritten Grades, [[Bradykardie]] mit unter 50 Schlägen pro Minute, [[Ventrikuläre Tachykardie|ventrikulärer Tachykardie]], [[Kammerflimmern]] und [[Sick-Sinus-Syndrom]], [[Kontraindikation|kontraindiziert]]. Darüber hinaus darf Ketanserin nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen diesen Wirkstoff und bei einer [[Hypokaliämie]] angewendet werden.

=== Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ===
Zu den häufigsten unter der Anwendung von Ketanserin beobachteten [[Nebenwirkung]]en zählen Mundtrockenheit, Gewichtszunahme, Benommenheit, Müdigkeit und Kopfschmerz. In klinischen Studien konnten zudem mehrere Fälle von [[QT-Syndrom|QTc-Zeit-Verlängerung]]<ref>Torsten Kratz, Albert Diefenbacher: ''Psychopharmakotherapie im Alter. Vermeidung von Arzneimittelinteraktionen und Polypharmazie.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' Band 116, Heft 29 f. (22. Juli) 2019, S. 508–517, S. 512.</ref> bis hin zu schwerwiegenderen Herzrhythmusstörungen, einschließlich ventrikulärer Tachykardie und ''[[Torsade de pointes]]'', beobachtet werden.<ref name="pmid3277910" />

== Handelspräparate ==
Ketanserin ist derzeit in Europa lediglich in den Niederlanden unter dem Markennamen ''Ketesin'' auf dem Markt. Ketanserinpräparate, die zuvor in anderen europäischen Staaten im Verkehr waren, wie ''Aseranox'' (GB), ''Perketan'' (I), ''Serepress'' (I) und ''Sufrexal'' (B, CH, CZ, DK, P, PL, T), sind mittlerweile außer Handel.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.drugbase.de/de/?tx_crondavdbin_pi%2591uid%2593=3696&cHash=9d4994b22f |titel=JustScience: IndexNominum: Monographie: Ketanserin (Rec.INN) |abruf=2010-07-19}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Benzoylverbindung]]
[[Kategorie:Fluorbenzol]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Pyrimidindion]]
[[Kategorie:Tetrahydrobenzazin]]