Quelltext der Seite Interleukin-6

{{Infobox Protein
|Name             = 
|Bild             = IL6 Crystal Structure.rsh.png
|Bild_legende     = Bändermodell nach {{PDB|1ALU}}
|PDB              = {{PDB2|1alu}}, {{PDB2|1il6}}, {{PDB2|1n2q}}, {{PDB2|1plm}}, {{PDB2|2il6}}
|Groesse          = 185 Aminosäuren
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|Taxon            = [[Amnioten]]
|Taxon_Ausnahme   = 
|Orthologe        = 
}}
'''Interleukin-6''' (kurz: '''IL-6''', synonyme ältere Bezeichnungen: ''Interferon-β2'' (''IFNB2''), ''B-Zell-stimulierender Faktor'', ''B-Zell-Differenzierungs-Faktor'', ''Leberzell-stimulierender Faktor'') gehört zu den [[Interleukin]]en (bzw. umfassender zu den [[Zytokin]]en), welche die [[Entzündung]]sreaktion des Organismus regulieren.  IL-6 kommt durch die Art seiner komplexen Regelung und Funktionen in dem Orchester der anderen Zytokine und Zellen u. a. eine Schlüsselstellung in dem Übergang von Mechanismen der angeborenen [[Immunität (Medizin)|Immunität]] hin zu Mechanismen der erworbenen Immunität innerhalb des Entzündungsprozesses zu.<ref name="Jones">{{Literatur |Autor=Simon A. Jones |Titel=Directing Transition from Innate to Acquired Immunity: Defining a Role for IL-6 |Sammelwerk=The Journal of Immunology |Band=175 |Nummer=6 |Datum=2005 |ISSN=0022-1767 |Seiten=3463–3468 |DOI=10.4049/jimmunol.175.6.3463 |PMID=16148087}}</ref> IL-6 gehört zu einer Zytokinfamilie, die die [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoruntereinheit]] [[Glykoprotein]] [[gp130]] teilt.<ref name="Heinrich">{{Literatur |Autor=Peter C. Heinrich, Iris Behrmann, Serge Haan, Heike M. Hermanns, Gerhard Müller-Newen, Fred Schaper |Titel=Principles of interleukin (IL)-6-type cytokine signalling and its regulation |Sammelwerk=[[Biochemical Journal]] |Band=374 |Nummer=1 |Datum=2003 |Seiten=1–20 |DOI=10.1042/bj20030407 |PMID=12773095}}</ref> Die Multifunktionalität von Zytokinen – u.&nbsp;a. von Vertretern der IL-6-Zytokinfamilie – wird in diesem Kontext häufig als ''Pleiotropie'' bezeichnet und beschreibt, zusammen mit der partiell gegebenen ''Redundanz'' ihrer (patho-)physiologischen Effekte, eine wichtige Eigenschaft dieser Signalmoleküle.<ref>{{Literatur |Autor=Masaaki Murakami, Daisuke Kamimura, Toshio Hirano |Titel=Pleiotropy and Specificity: Insights from the Interleukin 6 Family of Cytokines |Sammelwerk=Immunity |Band=50 |Nummer=4 |Datum=2019-04 |DOI=10.1016/j.immuni.2019.03.027 |Seiten=812–831 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S107476131930144X |Abruf=2025-05-25}}</ref>

== Genetik, Bildung und Sekretion ==
IL-6 wird beim Menschen auf [[Chromosom 7 (Mensch)|Chromosom 7]] [[Genlocus]] p21 kodiert. Der [[Gen]]abschnitt enthält 5 [[Exon]]s. [[Transkription (Biologie)|Transkribiert]] wird ein inaktives [[Präkursor-Proteine|Präkursor-Protein]], das aus 212 [[Aminosäuren]] besteht. Die Transkription wird u. a. über die [[Transkriptionsfaktor]]en [[NF-κB]], [[NF-AT]], [[Hitze-Schock-Faktor 1|HSF1]] und [[Hitze-Schock-Faktor 2|HSF2]] induziert.

Von dem Präkursor-Protein wird das 184 Aminosäuren lange aktive Interleukin-6 abgespalten. [[Posttranslationale Modifikation|Posttranslational]] werden verschiedene Isoformen (über Abspaltung von Peptiden, [[Glykosylierung]], [[Phosphorylierung]]) erzeugt, deren [[Biologie|biologische]] Bedeutung noch nicht geklärt ist.<ref name="Fischer" />

Das zirkulierende IL-6 wird von [[Leber]] und [[Niere]]n ausgeschieden, die Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich.

Die Bildung von Interleukin-6 wird durch [[Prostaglandin-E2]] verstärkt.

== Regulation der Interleukin-6-Wirkung ==
Interleukin-6 kann als aktivierender Ligand an zwei Rezeptortypen binden:
# an einen [[Membrangebundener Interleukin-6 Rezeptor|membrangebundenen IL-6 Rezeptor]] (IL-6R), welcher nur auf [[Leber]]zellen und [[Leukozyt]]en vorkommt und seine Signale mithilfe des rezeptorassoziierten, signaltransduzierenden Glykoproteins [[gp130]] weitergibt,
# an einen [[Löslicher Interleukin-6 Rezeptor|löslichen IL-6-Rezeptor]] (sIL-6R). Der entstandene IL-6/sIL-6R-Komplex bindet an das in Zellmembranen sehr vieler Zelltypen alleinig vorkommende Glykoprotein gp130 und aktiviert es. Dieser zweite Vorgang heißt „IL-6-''trans''-signaling“. Er ist wichtig für die zahlreichen Zellen, die zwar gp130 (welches ubiquitär vorkommt), nicht aber IL-6R auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. IL-6-''trans''-signaling wird durch natürlich vorkommendes lösliches sgp130 gehemmt, welches den IL-6/sIL-6R-Komplex inaktiviert, nicht aber IL-6 alleine und dessen Wirkung auf den membrangebundenen IL-6-Rezeptor.

Diese beiden Wirkmöglichkeiten geben viele Ansatzpunkte für eine differenzierte Regulation der IL-6-Wirkung:
# Regulation des IL-6 selbst;
# Regulation des sIL-6R: Im Serum Gesunder kommt sIL-6R mit einer Konzentration von 25–35&nbsp;ng/ml vor und dieser Spiegel steigt signifikant bei verschiedenen Erkrankungen wie u.&nbsp;a. [[Rheuma]], [[AIDS]] oder bestimmten Formen der [[Leukämie]] an. sIL-6R kann prinzipiell entweder durch Abspaltung des extrazellulären Teils des (auf [[Leukozyt]]en und Leberzellen) membranständigen IL-6R oder durch besonderes Splicing bei der intrazellulären Bildung des IL-6R entstehen. Ersteres wird z.&nbsp;B. durch [[C-reaktives Protein]] oder durch bestimmte Bakterientoxine getriggert. Zweiteres wird z.&nbsp;B. durch [[Oncostatin-M]] angeregt.<ref name="Jones1999">S. A. Jones et al.: ''C-reactive Protein: A Physiological Activator of Interleukin-6 Receptor Shedding.'' In: ''[[Journal of Experimental Medicine]].'' 189, 1999, S. 599–604 ([http://www.jem.org/cgi/reprint/189/3/599 jem.org] PDF).</ref>
# Regulation des löslichen Glykoproteins gp130.

== Funktionen ==
Bei der Aktivierung des Glykoproteins [[Gp130]] durch einen IL-6/sIL-6R-Komplex oder bei der Aktivierung eines IL-6R (an den gp130 assoziiert ist) durch IL-6 wird eine [[Janus-aktivierte Kinase]] an dessen Domäne im Zellinneren an einem [[Tyrosin]] [[Phosphorylierung|phosphoryliert]], wodurch der [[JAK-STAT-Signalweg]] und der [[MAP-Kinase-Weg]] aktiviert werden, welcher dann zu der Transkription bestimmter Zielgene in dem Zellkern führt.<ref name="Heinrich" /><ref name="Fischer" />

Traditionell wird Interleukin-6 als Aktivator der [[Akute-Phase-Protein]]e und als [[Lymphozyt]]en-stimulierender Faktor angesehen.

=== Entzündungsreaktion ===
Bei einer akuten [[Entzündung|entzündlichen]] Episode werden zunächst [[Neutrophiler Granulozyt|neutrophile Granulozyten]] rekrutiert, die den Entzündungsherd infiltrieren, dann dort ihre Arbeit vollbringen, recht rasch dabei absterben und dann durch eine länger andauernde Population von spezifischeren Entzündungszellen wie [[Lymphozyt]]en und [[Makrophage|mononukleären Zellen]] ersetzt werden. Hierbei spielt die Interleukin-6-Wirksamkeit eine wichtige Rolle: Mit dem Grad der Infiltration durch neutrophile Granulozyten steigt die lokale Konzentration von sIL-6R, was das IL-6-''trans''-signaling im umgebenden Gewebe auslöst. Dies wiederum führt über verschiedene Wege zu einer Begrenzung der Akkumulation neutrophiler Granulozyten im entzündeten Gewebe. Gleichzeitig werden durch das IL-6-''trans''-signaling CD3<sup>+</sup>-T-Lymphozyten angelockt,<ref name="Jones" /> was den Übergang der angeborenen Immunantwort zu einer erlernten Immunantwort markiert. Im Weiteren ist IL-6 in die Regulation der Apoptose der Leukozyten involviert, und zwar mit proapoptotischen und antiapoptotischen Wirkkomponenten (von denen bisher nicht bekannt ist, wie sie ausbalanciert werden). Auf ruhende und aktivierte T-Lymphozyten wirkt IL-6 antiapoptotisch, ferner reguliert es ihre Differenzierung, [[Zellproliferation|Proliferation]], Polarisierung und die [[Immunglobulin G|Immunglobulin-G]]-Sekretion von B-Lymphozyten. Vor allem bei aktivierten T-Lymphozyten ist für die Vermittlung dieser Wirkungen der lösliche sIL-6R notwendig, weil aktivierte T-Lymphozyten in der Regel keine membranständigen IL-6-Rezeptoren haben. [[Monozyt]]en werden durch IL-6 mehr zu [[Makrophage]]n hin differenziert.<ref name="Jones" />

=== Wirkung auf Hormonsekretion ===
IL-6 steigert (in absteigender Reihenfolge) die Sekretion von [[Cortisol]], [[Somatotropin]], [[Glucagon]] und [[Adrenalin]].<ref name="Fischer" />

Eine erhöhte IL-6-Konzentration steht mit einer verringerten Testosteronkonzentration im Zusammenhang. So konnten Studien zu Testosteron-Therapien bei einer Erhöhung von Testosteron eine Verringerung der IL-6-Konzentration feststellen. Gleichzeitig hemmt Testosteron die Expression des IL-6-Gens und auch die Produktion vom [[Tumornekrosefaktor]] (TNF) durch [[Makrophage]]n.<ref>{{Literatur |Autor=Michael Zitzmann |Titel=Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome |Sammelwerk=Nature Reviews Endocrinology |Band=5 |Nummer=12 |Datum=2009-10-27 |Seiten=673–681 |DOI=10.1038/nrendo.2009.212}}</ref>

== Regulation des Interleukin-6 durch Muskelbeanspruchung ==
Interleukin-6 wird durch kräftige Muskelbeanspruchung – vor allem über längere Zeit (6&nbsp;Stunden) – ca. 100-fach stärker sezerniert. Das Maximum der Ausschüttung findet sich am Ende der Muskelbeanspruchung. Danach fällt die IL-6-Konzentration schnell wieder ab. Das IL-6 kommt dabei teilweise aus den beanspruchten Muskelzellen selbst. Nach längerem Training passt sich der Körper dem an und sezerniert bei gleichbleibender Belastung sowie in den Belastungspausen weniger Interleukin-6.<ref name="Fischer">C. P. Fischer:  {{Webarchiv |url=http://www.medizin.uni-tuebingen.de/transfusionsmedizin/institut/eir/content/2006/6/article.pdf |text=''Interleukin-6 in acute exercise and training: what is the biological relevance?'' |wayback=20150413003110}} (PDF; 613&nbsp;kB) In: ''Exerc Immunol Rev.'' Band 12, 2006, S.&nbsp;6–33; PMID 17201070.</ref>

== Praktische Bedeutung ==
Die Konzentration von IL-6 im Plasma ist bei Gesunden ca. 1 pg/ml (bzw. 0,001&nbsp;ng/ml) und kann bei schweren systemischen Infektionen bis auf 1000 pg/ml (bzw. 1&nbsp;ng/ml) ansteigen. Weniger dramatische Anstiege finden sich bei einer Reihe entzündlicher und infektiologischer Erkrankungen sowie (dosisabhängig) bei Muskelanstrengungen. Insgesamt reagiert IL-6 sehr schnell, seine Halbwertzeit im Serum liegt im Minutenbereich. Diese Eigenschaften macht man sich in der Intensivmedizin zur raschen Beurteilung akuter [[Sepsis|septischer]] Krankheitsbilder zunutze.

Eine pathogenetische Rolle von IL-6 wird bei dem [[Metabolisches Syndrom|metabolischen Syndrom]] diskutiert, da ein chronisch leicht erhöhtes Serum-IL-6 (um 10&nbsp;pg/ml) dabei vorkommen kann.<ref name="Fischer" />

Es wurde ein Zusammenhang zwischen erhöhtem Interleukin-6-Serumsspiegel und der Häufigkeit von kardiovaskulären Ereignissen gefunden. In einer multizentrischen Kohortenstudie mit 14&nbsp;611 Patienten mit chronischem Coronarsyndrom traten im Verlauf signifikant mehr Ereignisse (Herzinfarkt, Schlaganfall oder kardiovaskulärer Tod) auf, wenn der Interleukin-6-Serumsspiegel 2,0&nbsp;ng/l oder höher war.<ref>{{Literatur |Autor=Gorav Batra, Tatevik Ghukasyan Lakic, Johan Lindbäck, Claes Held, Harvey D. White |Titel=Interleukin 6 and Cardiovascular Outcomes in Patients With Chronic Kidney Disease and Chronic Coronary Syndrome |Sammelwerk=JAMA cardiology |Band=6 |Nummer=12 |Datum=2021-12-01 |ISSN=2380-6591 |Seiten=1440–1445 |DOI=10.1001/jamacardio.2021.3079 |PMC=8387946 |PMID=34431970}}</ref>

Gegen den IL-6-Rezeptor wurden spezifische [[Antikörper]] entwickelt, um die IL-6-Wirksamkeit zu blockieren: [[Tocilizumab]], ein IL-6-Rezeptor-Antikörper, welcher in der Behandlung bestimmter Formen des [[Rheuma]]s angewendet wird.

Interleukin-6 bietet möglicherweise einen neuen Ansatz in der Therapie der [[Alzheimer-Krankheit]]. Tierexperimentelle Studien ergaben, dass das Zytokin die [[Gliazelle|Mikroglia]] zum Abbau von [[Senile Plaques|Plaques]] veranlassen kann.<ref name="PMID19825975">{{Literatur |Autor=Paramita Chakrabarty, Karen Jansen-West, Amanda Beccard, Carolina Ceballos-Diaz, Yona Levites, Christophe Verbeeck, Abba C. Zubair, Dennis Dickson, Todd E. Golde, Pritam Das |Titel=Massive gliosis induced by interleukin-6 suppresses Abeta deposition in vivo: evidence against inflammation as a driving force for amyloid deposition |Sammelwerk=[[FASEB Journal]] |Band=24 |Nummer=2 |Datum=2010-02 |ISSN=1530-6860 |Seiten=548–559 |DOI=10.1096/fj.09-141754 |PMC=3083918 |PMID=19825975}}</ref>

IL-6 wurde ebenso als möglicher Trigger der Entzündungsreaktion bei schweren Verläufen der akuten [[Pankreatitis|Bauchspeicheldrüsenentzündung]] identifiziert und wird in Kombination mit anderen Immunmarkern zur Frühdiagnose schwerer Verläufe der Bauchspeicheldrüsenentzündung diskutiert.<ref name="PMID20397261">Z. Dambrauskas, N. Giese, A. Gulbinas, T. Giese, P. O. Berberat, J. Pundzius, G. Barauskas, H. Friess: ''Different profiles of cytokine expression during mild and severe acute pancreatitis.'' In: ''World J. Gastroenterol.'' 16, 2010, S.&nbsp;1845–1853 PMID 20397261 {{PMC|285682}}.</ref>

== Weblinks ==
* {{OMIM|147620}}.
* {{KyotoEncyclGenGenom |Name=Interleukin-6 |Art=hsa |Nr=3569}}
* Marco Leibinger, Charlotte Zeitler, Philipp Gobrecht, Anastasia Andreadaki, Günter Gisselmann, Dietmar Fischer: ''Transneuronal delivery of hyper-interleukin-6 enables functional recovery after severe spinal cord injury in mice'', in: [[Nature]] Communications, Nr.&nbsp;391, 15. Januar 2021, [[doi:10.1038/s41467-020-20112-4]]. Gentherapie mit Hyper-IL-6 ([[:en:Hyper-IL-6|<nowiki>[en]</nowiki>]]) per [[Adeno-assoziierte Viren|AAV]]-Fähre. Dazu:
:* Nadja Podbregar: [https://www.scinexx.de/news/medizin/gentherapie-laesst-gelaehmte-maeuse-wieder-laufen/ Gentherapie lässt gelähmte Mäuse wieder laufen: Designer-Botenstoff regt verletzte Nervenfortsätze zum Wachstum an], auf: scinexx.de vom 19. Januar 2021

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Zytokin]]
[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 7 (Mensch)]]