Quelltext der Seite Iminozucker

'''Iminozucker''', veraltet auch als '''Azazucker''' bezeichnet ([[Englische Sprache|engl.]] ''iminosugar''), sind eine [[Biologie|biologisch]], [[Pharmakologie|pharmakologisch]] und [[Chemie|chemisch]] bedeutende [[Stoffklasse]], die zu den [[Alkaloide]]n gezählt wird. Es sind [[Saccharide|Zucker]]-[[Analogon (Chemie)|Analoga]], die statt eines endozyklischen [[Sauerstoff]]atoms ein [[Stickstoff]]atom tragen. Im Unterschied dazu tragen die [[Aminozucker]] den Stickstoff ''am'' und nicht ''im'' Ring des Zuckermoleküls.

== Natürliche Vorkommen ==
Iminozucker sind [[Sekundärmetabolite]] einer Reihe von Pflanzen. [[Maulbeeren|Maulbeerbäume]] (''Morus'') enthalten einen hohen Anteil von verschiedenen Iminozuckern. 1976 wurde [[1-Deoxynojirimycin]] (DNJ) als erster Iminozucker aus den Wurzeln von Maulbeerbäumen isoliert und zunächst als ''Molanolin'' bezeichnet.<ref name="yagi">M. Yagi, T. Kouno u.&nbsp;a.: ''The structure of maranoline, a piperidine alkaloid from Morus species.'' In: ''Nippon Nogei Kagaku Kaishi.'' 50, 1976, S.&nbsp;571–572.</ref> DNJ findet sich auch in anderen Bestandteilen der Maulbeerbäume, beispielsweise den Blättern.<ref name="PMID15630308">T. Kimura, K. Nakagawa u.&nbsp;a.: ''Simple and rapid determination of 1-deoxynojirimycin in mulberry leaves.'' In: ''BioFactors.'' Band 22, Nummer 1–4, 2004, S.&nbsp;341–345, PMID 15630308.</ref> Relativ hohe Konzentrationen enthält vor allem die [[Weiße Maulbeere]] (''Morus alba'').<ref name="PMID19761189">W. Song, H. J. Wang u.&nbsp;a.: ''Phytochemical profiles of different mulberry (Morus sp.) species from China.'' In: ''[[Journal of Agricultural and Food Chemistry]].'' Band 57, Nummer 19, Oktober 2009, S.&nbsp;9133–9140, {{DOI|10.1021/jf9022228}}. PMID 19761189.</ref><ref name="PMID18565974">B. Islam, S. N. Khan u.&nbsp;a.: ''Novel anti-adherence activity of mulberry leaves: inhibition of Streptococcus mutans biofilm by 1-deoxynojirimycin isolated from Morus alba.'' In: ''[[Journal of Antimicrobial Chemotherapy]].'' Band 62, Nummer 4, Oktober 2008, S.&nbsp;751–757, {{DOI|10.1093/jac/dkn253}}. PMID 18565974.</ref> Der DNJ-Gehalt liegt im Bereich von etwa 0,1 %. Durch Optimierung der Ernte und Trocknung kann der Gehalt bis auf 1,5 % gesteigert werden.<ref name="PMID17555327">T. Kimura, K. Nakagawa u.&nbsp;a.: ''Food-grade mulberry powder enriched with 1-deoxynojirimycin suppresses the elevation of postprandial blood glucose in humans.'' In: ''Journal of agricultural and food chemistry.'' Band 55, Nummer 14, Juli 2007, S.&nbsp;5869–5874, {{DOI|10.1021/jf062680g}}. PMID 17555327.</ref>

Eine Untergruppe der Iminozucker bilden die [[Calystegine]]. Dabei handelt es sich um [[Hydroxylierung|hydroxylierte]] [[Nortropan]]-Alkaloide. Diese starken Glycosidase-Inhibitoren wurden in [[Kartoffel]], [[Paprika]] und [[Aubergine]]n isoliert. Die Konzentration beträgt bis zu 100&nbsp;mg pro kg [[Trockenmasse]].<ref name="PMID9455909">N. Asano, A. Kato u.&nbsp;a.: ''The effects of calystegines isolated from edible fruits and vegetables on mammalian liver glycosidases.'' In: ''Glycobiology.'' Band 7, Nummer 8, Dezember 1997, S.&nbsp;1085–1088, PMID 9455909.</ref> Die höchste Konzentration findet sich in den Schalen der Früchte. Man vermutet eine Funktion der Calystegine in der Pflanze als [[Antifraßmittel]].<ref name="Schieweck">F. Schieweck: [http://d-nb.info/959728538/34 ''Stereoselektive Synthese von Iminozuckern.''] Bergische Universität-Gesamthochschule Wuppertal, Fachbereich Chemie, 2000, S.&nbsp;5.</ref>

== Pharmakologische Bedeutung ==
[[Datei:Miglustat.svg|miniatur|Miglustat, ein Iminozucker, der für die Behandlung von zwei lysosomalen Speicherkrankheiten zugelassen ist.]]
[[Datei:1-Deoxygalactonojirimycin.svg|miniatur|[[1-Desoxygalactonojirimycin]] ist ein [[pharmakologisches Chaperon]]. Es soll mutierten Varianten des Enzyms [[α-Galactosidase A]] zur korrekten [[Proteinfaltung|Entfaltung]] verhelfen.]]
Eine Reihe von Iminozuckern sind reversible [[Kompetitive Hemmung|kompetitive Inhibitoren]] von Enzymen, deren „natürliches“ [[Substrat (Biochemie)|Substrat]] der korrespondierende „normale“ Zucker ist. Im Gegensatz zu [[Kovalente Bindung|kovalent bindenden]] Inhibitoren, die irreversibel hemmen, lässt sich diese Art der Inhibierung besser kontrollieren. Pharmakologisches Interesse besteht vor allem durch das [[Antimikrobielle Substanz|antibakterielle]]<ref>S. V. Evans, L. E. Fellows u.&nbsp;a.: ''Glycosidase inhibition by plant alkaloids which are structural analogues of monosaccharides.'' In: ''Phytochemistry.'' Band 24, Nummer 9, 1985, S.&nbsp;1953–1955. {{DOI|10.1016/S0031-9422(00)83099-X}}</ref> und [[Virostatikum|antivirale]]<ref name="PMID2959866">R. A. Gruters, J. J. Neefjes u.&nbsp;a.: ''Interference with HIV-induced syncytium formation and viral infectivity by inhibitors of trimming glucosidase.'' In: ''[[Nature]].'' Band 330, Nummer 6143, 1987 Nov 5-11, S.&nbsp;74–77, {{DOI|10.1038/330074a0}}. PMID 2959866.</ref> Potenzial der Iminozucker. Auch für die Behandlung [[Malignität|maligner]] [[Tumor]]en<ref name="PMID3093061">M. J. Humphries, K. Matsumoto u.&nbsp;a.: [http://cancerres.aacrjournals.org/content/46/10/5215.long ''Inhibition of experimental metastasis by castanospermine in mice: blockage of two distinct stages of tumor colonization by oligosaccharide processing inhibitors.''] In: ''[[Cancer research]].'' Band 46, Nummer 10, Oktober 1986, S.&nbsp;5215–5222, PMID 3093061.</ref>, des [[Diabetes mellitus]]<ref>E. Truscheit, W. Frommer u.&nbsp;a.: ''Chemistry and Biochemistry of Microbial α-Glucosidase Inhibitors.'' In: ''Angewandte Chemie International Edition.'' Band 20, Nummer 9, 1981, S.&nbsp;744–761. {{DOI|10.1002/anie.198107441}}</ref> und von [[Adipositas]]<ref>W. Puls, U. Keup u.&#8239;a.: ''Glucosidase inhibition: a new approach to the treatment of diabetes, obesity, and hyperlipoproteinaemia.'' In: ''[[Naturwissenschaften]].'' Band 64, 1977, S.&nbsp;536–537.</ref> gibt es vielversprechende Ansätze, die vor allem auf der selektiven Hemmung bestimmter Enzyme, beispielsweise der Glucosidasen, beruht.

[[Miglustat]] (= ''n''-Butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ) ist ein Glucosylceramidsynthase-Inhibitor, der für die [[Substratreduktionstherapie]] von zwei [[Lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]] ([[Niemann-Pick-Krankheit]] Typ C und [[Morbus Gaucher]] Typ 1) [[Arzneimittelzulassung|zugelassen]] ist. [[1-Desoxygalactonojirimycin]] (= DGJ) bekam unter dem Freinamen ''Migalastat'' im April 2016 eine Zulassungsempfehlung vom [[Ausschuss für Humanarzneimittel]] zur Behandlung von Morbus Fabry<ref name="EMA">{{cite web |title=Galafold |language=en |date=1. April 2016 |publisher=[[Europäische Arzneimittel-Agentur]] |url=http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fmedicines%2Fhuman%2Fmedicines%2F004059%2Fsmops%2FPositive%2Fhuman_smop_000952.jsp |archiveurl=https://web.archive.org/web/20180422201931/http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages%2Fmedicines%2Fhuman%2Fmedicines%2F004059%2Fsmops%2FPositive%2Fhuman_smop_000952.jsp |archivedate=2018-04-22 |offline=yes |accessdate=2016-06-03 |archivebot=}}</ref> und ist seit Mai 2016 in der EU zugelassen.

In der [[Traditionelle chinesische Medizin|traditionellen chinesischen Medizin]] (TCM) dienen die Blätter der Weißen Maulbeere der [[Therapie|Behandlung]] und [[Krankheitsprävention|Vorbeugung]] von Diabetes mellitus.<ref>N. Asano: ''Naturally occuring iminosugars and related alkaloids: structure, activity and applications.'' In: P. Compain, O. R. Martin (Hrsg.): ''Iminosugars: from synthesis to therapeutic applications.'' Verlag John Wiley and Sons, 2007, ISBN 0-470-03391-6 {{Google Buch |BuchID=TJSskAuPdKAC}}</ref> Die Wurzeln werden unter dem Namen ''Sang-bai-pi'' ([[Japanische Sprache|jap.]] ''Sohakuhi'') als [[Entzündungshemmer]], [[Diuretikum]], [[Antitussivum]] und [[Antipyretikum]] verwendet. Als Glucosidase-Inhibitor ist 1-Desoxygalactonojirimycin in der Lage den [[Blutzucker|Glucosespiegel]] im Blut zu senken.<ref name="PMID17555327" />

== Synthese und Geschichte ==
[[Datei:Nojirimycin.svg|miniatur|Nojirimycin, ein Analogon der <small>D</small>-Glucose]]
[[Datei:Alpha-D-Glucose.svg|miniatur|Im Vergleich dazu die Struktur von α-<small>D</small>-Glucose]]

1966 synthetisierte der deutsche [[Naturstoffchemie|Naturstoffchemiker]] [[Hans Paulsen]] an der [[Universität Hamburg]]<ref>H. Paulsen: ''Carbohydrates Containing Nitrogen or Sulfur in the “Hemiacetal” Ring .'' In: ''Angew Chem Int Ed.'' Band 5, 1966, S.&nbsp;495–510.</ref> mit 1-Deoxynojirimycin den ersten Iminozucker, bevor Iminozucker in der Natur gefunden wurden.<ref>N. Asano: ''Naturally occuring iminosugars and related alkaloids: structure, activity and applications.'' In: P. Compain, O. R. Martin (Hrsg.): ''Iminosugars: from synthesis to therapeutic applications.'' Verlag John Wiley and Sons, 2007, ISBN 0-470-03391-6, S.&nbsp;7. {{Google Buch |BuchID=TJSskAuPdKAC |Seite=7}}</ref> Ebenfalls 1966 wurde 5-Amino-5-desoxy-<small>D</small>-glucose aus der [[Fermenter|Fermentationsbrühe]] von ''Streptomyces lavaendulae'' isoliert und von den Entdeckern [[Nojirimycin]] genannt.<ref name="PMID6013242">S. Inouye, T. Tsuruoka, T. Nida: ''The structure of nojirimycin, a piperidinose sugar antibiotic.'' In: ''[[Journal of Antibiotics]].'' Band 19, Nummer 6, November 1966, S.&nbsp;288–292, PMID 6013242.</ref>

Die Synthese der Iminozucker ist, vor allem bedingt durch die Anzahl an [[Stereozentrum|Stereozentren]], relativ aufwändig und schwierig.

== Literatur ==
* P. Compain, O. R. Martin (Hrsg.): ''Iminosugars: from synthesis to therapeutic applications.'' Verlag John Wiley and Sons, 2007, ISBN 0-470-03391-6 {{Google Buch|BuchID=TJSskAuPdKAC}}
* A. E. Stütz: ''Iminosugars as Glycosidase Inhibitors: Nojirimycin and Beyond.'' Wiley-VCH, 1999, ISBN 3-527-29544-5
* D. D'Alonzo, A. Guaragna, G. Palumbo: ''Glycomimetics at the mirror: medicinal chemistry of L-iminosugars.'' In: ''[[Current Medicinal Chemistry]].'' Band 16, Nummer 4, 2009, S.&nbsp;473–505, PMID 19199917. (Review).
* T. D. Butters, R. A. Dwek, F. M. Platt: [http://glycob.oxfordjournals.org/content/15/10/43R.full.pdf ''Imino sugar inhibitors for treating the lysosomal glycosphingolipidoses.''] (PDF; 285&nbsp;kB) In: ''Glycobiology.'' Band 15, Nummer 10, 2005, S.&nbsp;43R–52R. {{DOI|10.1093/glycob/cwi076}} (Review)
* N. Asano: [http://glycob.oxfordjournals.org/content/13/10/93R.long ''Glycosidase inhibitors: update and perspectives on practical use.''] In: ''Glycobiology.'' Band 13, Nummer 10, Oktober 2003, S.&nbsp;93R–104R, {{DOI|10.1093/glycob/cwg090}}. PMID 12851286. (Review).
* A. de Raadt, C. W. Ekhart u.&nbsp;a.: ''Chemical and chemo-enzymatic approaches to glycosidase inhibitors with basic nitrogen in the sugar ring.'' In: ''Topics in Current Chemistry.'' Band 187, 1997, S.&nbsp;157–186. {{DOI|10.1007/BFb0119256}} (Review).
* F. Schieweck: [http://d-nb.info/959728538/34 ''Stereoselektive Synthese von Iminozuckern.''] Bergische Universität-Gesamthochschule Wuppertal, Fachbereich Chemie, 2000.
* J. Ostrowski: [http://d-nb.info/964993139/34 ''Untersuchungen zur Darstellung von Iminozuckersystemen auf Nojirimycinbasis über zentrale Bausteine.''] Bergische Universität-Gesamthochschule Wuppertal, 2002.
* D. Best: [http://ora.ox.ac.uk/objects/uuid%3A028392ce-6580-4fb9-bdc3-9be702b951e4/datastreams/THESIS02 ''Rare Monosaccharides and Biologically Active Iminosugars from Carbohydrate Chirons.''] PhD Thesis, University of Oxford, 2010.

== Einzelnachweise ==
<references/>

{{Normdaten|TYP=s|GND=4525563-5}}

[[Kategorie:Iminozucker| ]]
[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Stickstoffhaltiger gesättigter Heterocyclus| Iminozucker]]
[[Kategorie:Alkohol| Iminozucker]]