Quelltext der Seite Herzglykoside

Als '''Herzglykoside''' oder '''herzwirksame [[Glykoside]]''' bezeichnet man eine Gruppe von [[Wirkstoff]]en, die in der Lage sind, auf das Herz eine [[Inotropie|die Schlagkraft steigernde]] (positiv inotrope) und [[Chronotropie|die Herzfrequenz senkende]] (negativ chronotrope) Wirkung auszuüben. Chemisch sind diese Wirkstoffe dadurch charakterisiert, dass sie drei in der Natur selten vorkommende Desoxyzucker enthalten, die [[Glycosidische Bindung|glykosidisch]] an ein [[Steroid]]-[[Derivat (Chemie)|Derivat]] (oder Derivate des [[Gonan]]s) gebunden sind. Klinische Bedeutung haben heute nur noch [[Digoxin]] und [[Digitoxin]]. Oft werden die Herzglykoside auch als '''Digitalisglykoside''', ''Digitaloide''<ref>[http://www.spektrum.de/lexikon/arzneipflanzen-drogen/digitaloide/3796 ''Digitaloide''] im Lexikon der Arzneipflanzen und Drogen</ref> oder vereinfachend nur als '''Digitalis''' bezeichnet, in Anlehnung an den [[Fingerhüte|Fingerhut]], der diese Stoffe enthält.
[[Datei:Digitalisglycoside.svg|mini|300px|Struktur der herzwirksamen Steroide am Beispiel der Digitalisglykoside]]

== Biosynthese ==
Die Biosynthese der [[Aglycon|Genine]] erfolgt bei [[Pflanzen]] im [[Mesophyll]] der Blätter über den [[Mevalonatweg]],<ref>M. Hagimori, T. Matsumoto, Y. Mikami: [http://pcp.oxfordjournals.org/content/25/6/947.short ''Digitoxin biosynthesis in isolated mesophyll cells and cultured cells of Digitalis.''] In: ''Plant & Cell Physiology.'' 25, 1984, S. 947–953.</ref> [[Cholesterol]]<ref>R. Tschesche: ''Biosynthesis of cardenolides, bufadienolides and steroid sapogenins.'' In: ''Proc. R. Soc. Lond.'' B 180, 1972, S. 187–202. [[doi:10.1098/rspb.1972.0014]]</ref> und [[Pregnenolon]]. Pflanzen wie ''[[Digitalis lanata]]'' erfahren durch [[Kohlenstoffdioxid-Düngung]] eine zusätzliche Steigerung des Herzglykosid-Gehalts in den Blättern.<ref>T. Stuhlfauth, H. P. Fock: ''Effect of whole season CO2 enrichment on the cultivation of a medicinal plant, Digitalis lanata.'' In: ''J. Agronomy & Crop Science.'' 164, 1990, S. 168–173. [[doi:10.1111/j.1439-037X.1990.tb00803.x]]</ref>

== Chemische Eigenschaften ==
Diese Steroidglykoside bestehen aus einem [[Aglykon]], zum Beispiel [[Digitoxigenin]] (aus einem [[Steroid]]grundgerüst und einem ungesättigten [[Lacton]]ring), das [[glykosid]]isch an ein bis vier Desoxyzucker, zum Beispiel [[Digitoxose]], gebunden ist. Bei fünf-gliedrigem Lactonring (γ-Lacton) spricht man von [[Cardenolide]]n, bei sechs-gliedrigem Lactonring (δ-Lacton) von [[Bufadienolide]]n. Sie werden auch kardiotone Steroide genannt. Die [[Polarität (Chemie)|Polarität]] der Desoxyzucker bestimmt die Wasser- bzw. Fettlöslichkeit der Herzglykoside, was erhebliche Auswirkungen auf die Resorption bei oraler Gabe zur Folge hat. Da Digoxin eine zusätzliche [[Hydroxygruppe|OH-Gruppe]] besitzt, ist seine Polarität höher als die von Digitoxin. Digoxin wird deshalb im Darm schlechter resorbiert als Digitoxin. Dieser schlechteren Resorption steht jedoch eine schnellere Ausscheidung in der Niere gegenüber, was eine bessere Steuerbarkeit bedeutet. Bei Niereninsuffizienz muss die Dosierung von Digoxin angepasst werden, was wiederum bei Digitoxin nicht notwendig ist. Bei älteren Patienten mit ungewisser Nierenfunktion wird deshalb trotz seiner schlechteren Steuerbarkeit Digitoxin bevorzugt.

== Natürliches Vorkommen ==
[[Datei:Digitalis purpurea.jpg|mini|[[Roter Fingerhut]] (''Digitalis purpurea'')]]
Es sind etwa 200 herzwirksame [[Glykosid]]e (sogenannte Cardenolide) bekannt. Man findet diese in verschiedenen Pflanzenarten, aber auch bei einigen Wirbeltieren (Schlangen, Frösche).

=== Pflanzen ===
Pflanzen, die Herzglykoside enthalten sind beispielsweise:
{|
|- style="vertical-align:top"
|
* [[Fingerhüte]] (''Digitalis'', enthalten [[Digoxin]], [[Digitoxin]] und [[Digitoxigenin]])
* [[Meerzwiebel]] (''Urginea maritima'')
* [[Frühlings-Adonisröschen]] (''Adonis vernalis'')
* [[Sommer-Adonisröschen]] (''Adonis aestivalis'')
* [[Echte Myrobalane|Myrobalanenbaum]] (''Terminalia arjuna'' syn. ''Indradrum'', Combretaceae)
* ''[[Cryptostegia grandiflora]]'' ([[Hundsgiftgewächse]])
|
* ''[[Strophanthus]]''-Arten ([[g-Strophanthin]] und k-Strophanthin)
* ''[[Acokanthera]]'' (''[[Acokanthera oblongifolia]]'' und ''[[Acokanthera ouabaio|ouabaio]]'') ([[g-Strophanthin]])
* [[Maiglöckchen]] (''Convallaria majalis'')
* [[Oleander]] (''Nerium oleander'')
* ''[[Zerberusbaum]] (Cerbera odollam'')
|}
Unter der Bezeichnung ''Digitalisglykoside'' werden in der Medizin und Pharmazie die herzwirksamen Glykoside des [[Wolliger Fingerhut|Wolligen Fingerhuts]] (''Digitalis lanata'') und des [[Roter Fingerhut|Roten Fingerhuts]] (''Digitalis purpurea'') zusammengefasst, die Einfluss auf die [[Herz]]funktion nehmen. Dazu zählen [[Lanatoside|Lanatosid]] A – E, Digitoxin, Digoxin, [[Gitoxin]], und [[Purpureaglykosid A]] und [[Purpureaglykosid B|B]]. In der [[Medizin]] eingesetzt werden Digitoxin (aus ''[[Digitalis purpurea]]'') und Digoxin (aus ''[[Digitalis lanata]]'').

=== Tiere ===
Tierarten, die herzwirksame Glykoside produzieren:

Herzglykoside kommen als sogenannte [[Bufadienolide]] (zum Beispiel [[Bufalin]], [[Marinobufagenin]], [[Proscillaridin]]) in der Haut einiger [[Kröten]]arten als Abwehr-Gift vor. Diese wurden wie die [[Strophanthin]]e als Pfeilgift verwendet.

Aufgrund der bekannten [[Steroid]]-Struktur der herzwirksamen Glykoside wurde vermutet, dass der menschliche Körper selbst solche Substanzen produzieren kann. In den letzten Jahren wurden mindestens sechs derartiger Substanzen isoliert, die zumeist in der [[Nebenniere]] gebildet werden. Einige dieser Steroid-Hormone scheinen an der Regelung des Blutdrucks beteiligt zu sein. Bekannte isolierte [[endogen]]e Herzglykoside sind:
* ein [[Endogenes Ouabain|11''β''-Hydroxy-Isomer des Ouabains]] (Hamlyn 1991 / 2003)
* [[g-Strophanthin]]
* [[19-Norbufalin]]
* Marinobufagenin
* Proscillaridin-ähnlicher Inhibitor
* Digoxin-ähnlicher Inhibitor

== Wirkmechanismus ==
Über eine Hemmung der [[Natrium-Kalium-ATPase]], einem membranständigen, aktiven Transporter, kommt es zu einem Anstieg der intrazellulären Natriumkonzentration. Es nähern sich die intra- und extrazelluläre Natriumkonzentration also an, was dem [[Natrium-Calcium-Austauscher]] das zum Calciumtransport aus der Zelle notwendige Konzentrationsgefälle nimmt. Calcium verbleibt vermehrt in der Zelle und steigert die Kontraktilität.

Da jedoch die Herzmuskelzellen eines Menschen mit Herzinsuffizienz zu viel Calcium enthalten („calcium overload“, der zur Minderung der Kontraktilität führt), war es bis vor kurzem ein unverständliches Paradoxon, warum eine weitere Steigerung des zellulären Calcium-Gehalts zur Steigerung der Kontraktilität führen kann.

Eine mögliche erklärende Hypothese: Die α<sub>2</sub>- und α<sub>3</sub>-Isoformen der [[Natrium-Kalium-Pumpe]]n sind zusammen mit den Natrium-Calcium-Austauschern direkt über den Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle (Sarkoplasmatisches Retikulum) lokalisiert. Diese funktionelle Einheit wird Plasmerosom genannt. Hierdurch kann die lokale Natrium- bzw. Calcium-Konzentration durch Hemmung nur relativ weniger Natrium-Kalium-Pumpen durch Herzglykoside gesteigert werden, was das [[Sarkoplasmatisches Retikulum|Sarkoplasmatische Retikulum]] zur Freisetzung von wesentlich größeren Mengen an Calcium an die kontraktilen Proteine (bei zum Beispiel jedem Herzschlag) anregt, ohne dass sich die Gesamt-Konzentration der Zelle an Natrium- und Calcium wesentlich verändert. Diese wird eher durch die α<sub>1</sub>-Isoform der Natrium-Kalium-Pumpe reguliert. Die Plasmerosome wurden für Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen bereits nachgewiesen (Blaustein u. a. 2002 und 1998) und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden (He u. a. 2001, James u. a. 1999).

Einen weiteren Einfluss haben Herzglykoside auf das zentrale Nervensystem: Es werden zentrale Kerne des [[Nervus vagus]] erregt, außerdem wird der [[Baroreflex]] im Hirnstamm sensibilisiert.<ref>Aktories, Föstermann u. a.: ''Pharmakologie und Toxikologie''.</ref> Dies erklärt die negativ [[Chronotropie|chronotropen]] und [[Dromotropie|dromotropen]] Wirkungen von Herzglykosiden. Diese Effekte treten bereits in Konzentrationen auf, die zu gering sind, um einen Einfluss auf die Natrium-Kalium-Pumpe zu haben.

== Klinische Signifikanz ==
Nachdem bereits zahlreiche Untersuchungen über die Wirkung von Digitalis vorlagen, begründete [[Ludwig Traube (Mediziner)|Ludwig Traube]] 1851 mit einem Tierexperiment die moderne Digitalistherapie des Herzens.<ref>[[Paul Diepgen]], [[Heinz Goerke]]: ''[[Ludwig Aschoff|Aschoff]]/Diepgen/Goerke: Kurze Übersichtstabelle zur Geschichte der Medizin.'' 7., neubearbeitete Auflage. Springer, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1960, S. 39.</ref> Digitalisglykoside bewirken am [[Herz]]en eine Steigerung der Kontraktionskraft (positiv [[Inotropie|inotrop]]), eine Verringerung der Schlagfrequenz (negativ [[Chronotropie|chronotrop]]), eine Verlangsamung bzw. Erschwerung der Erregungsleitung (negativ [[Dromotropie|dromotrop]]) und begünstigen durch eine Senkung der Reizschwelle die Erregungsbildung (positiv [[bathmotrop]]).

Es gibt eine erwiesene Wirkung sowohl bei [[Vorhofflimmern]] wie bei chronischer Herzinsuffizienz. Allerdings ist die [[therapeutische Breite]] bei Herzglykosiden gering und ihre [[Toxizität]] bei Überdosierungen hoch. Es kann zu lebensgefährlichen Herzrhythmusstörungen kommen. In einer Meta-Analyse von 2015 die 19 Publikationen aus dem Zeitraum von 1993 bis 2014 mit insgesamt 326.426 Teilnehmern umfasste, war der Einsatz von Digoxin bei Patienten mit Vorhofflimmern mit einem Anstieg der [[Mortalität]] um 29 Prozent assoziiert<ref>{{Literatur |Autor=Mate Vamos, Julia W Erath, Stefan H Hohnloser |Titel=Digoxin-associated mortality: a systematic review and meta-analysis of the literature |Sammelwerk=Eur Heart J |Band=36 |Nummer=28 |Datum=2015 |DOI=10.1093/eurheartj/ehv143 |Seiten=1831-8}}</ref>. Mittlerweile gibt es sicherere Medikamente zur Behandlung des Vorhofflimmerns wie [[Betablocker]] und bei der Herzinsuffizienz [[ACE-Hemmer]]. Herzglykoside werden deshalb zur Therapie einer [[Herzinsuffizienz]] heute nur noch als Reservemedikament bei verminderter Funktion der linken Herzkammer empfohlen.<ref>''Nationale Versorgungsleitlinie Chronische Herzinsuffizienz – Langfassung.'' Bundesärztekammer (BÄK), Kassenärztliche Bundesvereinigung (KBV), Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF), 2017, Version 2.</ref><ref>''Deutsche Gesellschaft für Kardiologie – Herz- und Kreislaufforschung: ESC Pocket Guidelines. Management von Vorhofflimmern.'' In: ''European Heart Journal.'' Band 37, 2016, S. 2893–2962 ([[DOI:10.1093/eurheartj/ehw210]]).</ref>

== Pharmakokinetik ==
Sowohl [[Digoxin]] als auch [[Digitoxin]] können als Tablette eingenommen werden. Die Ausscheidung erfolgt bei Digoxin über die [[Niere]]n mit einer [[Halbwertszeit]] von 1,5 Tagen, bei Digitoxin hauptsächlich über die Leber und über die [[Galle]], wobei die Wiederaufnahme im Darm ([[Enterohepatischer Kreislauf]]) zu einer Halbwertszeit von 7 Tagen führt. Angesichts der potentiellen Toxizität wird daher normalerweise Digoxin bevorzugt. Digoxin darf aber nicht bei [[Niereninsuffizienz]] eingesetzt werden, während Digitoxin nur bei kombinierter Leber- und Niereninsuffizienz kontraindiziert ist.

[[Strophanthin]] wird auf Grund der schlechten Resorption [[intravenös]] gegeben, hat aber aktuell keine klinische/therapeutische Relevanz mehr. Es wird ebenfalls über die Niere ausgeschieden.

Die langen Halbwertszeiten haben zur Folge, dass zur Aufsättigung zunächst eine [[Initialdosis]] nötig ist, die höher ist als die spätere tägliche [[Erhaltungsdosis]].

{| class="wikitable centered toptextcells" style="text-align:right"
|+ Pharmakokinetische Parameter
|- class="hintergrundfarbe6"
! width="150"| Arzneistoff
! width="70"| Halbwertszeit in h
! width="70"| Resorptionsquote in %
! width="70"| Proteinbindung in %
! width="70"| LD<sub>50</sub> in mg/kg KG
|-
| style="text-align:left"| [[Digitoxin]]
| 170
| 100
| 90
| 0,45
|-
| style="text-align:left"| [[Digoxin]]
| 35
| 75
| 30
| 0,25
|-
| style="text-align:left"| [[Strophanthin]]
| 15
| < 5
| 10
| 0,15
|-
| colspan="5" style="text-align:center"| LD<sub>50</sub> = [[Letale Dosis]], Katze, intravenös
|}

Da die Wirkstärke der Herzglykoside durch viele Medikamente wie auch durch schwankende Elektrolytkonzentrationen beeinflusst werden kann und sie darüber hinaus nur eine geringe [[therapeutische Breite]] besitzen, sind individuelle Dosierungen und engmaschige Blutspiegelkontrollen im Rahmen des [[Therapeutisches Drug-Monitoring|Therapeutischen Drug-Monitorings]] erforderlich. Dies betrifft insbesondere die Digitalis-Glykoside (Digoxin, Digitoxin), bei denen sich der therapeutische und der toxische Bereich mitunter sogar überschneiden können.

In der Vergangenheit wurden zur Mengenbestimmung von Herzglykosiden sogenannte [[Meerschweincheneinheit]]en MSE verwendet, die von der toxischen Wirkung auf [[Meerschweinchen]] abgeleitet wurden.

Nach jahrzehntelanger Anwendung in der Medizin bei der Therapie des schwachen „Altersherzens“ (Herzinsuffizienz) treten die Herzglykoside zunehmend in den Hintergrund, denn es hat sich gezeigt, dass sie lediglich die Symptomatik günstig beeinflussen können, ein Effekt auf die Mortalität konnte nicht nachgewiesen werden. (DIG und RADIANCE Studie)

== Intoxikation ==
Eine Überdosierung zeigt sich typischerweise in Herzrhythmusstörungen (70 %); diese sind meist ventrikulär. Außerdem kann es zu Sehstörungen, typischerweise gelb-grün Sehen, aber auch gastrointestinalen Nebenwirkungen (Übelkeit, Erbrechen) kommen.

Die Therapie der Intoxikation erfolgt [[Therapie#Therapieformen|kausal]] über Hemmung der weiteren Aufnahme durch [[Magenspülung]] und [[Aktivkohle]]gabe sowie einer Unterbrechung des entero-hepatischen Kreislaufes mit [[Colestyramin]] zur vermehrten Digitoxinausscheidung.
Daneben besteht die Möglichkeit der Gabe von [[Digitalis-Antidot]], einem gegen Digoxin gerichteten [[Fab-Fragment|Fab-Antikörperfragment]] aus dem Schaf. Dieser Antikörper kann freies Glykosid binden und inaktivieren. Da es sich hierbei um ein körperfremdes Protein handelt, besteht beim Einsatz dieses Antidots die Gefahr der Auslösung [[Allergie|allergischer Reaktionen]] bis hin zum [[Anaphylaktischer Schock|anaphylaktischen Schock]], weshalb vor Verabreichung die Verträglichkeit mittels [[Intrakutane Injektion|Intrakutan]]- und [[Konjunktivaltest]] geprüft werden sollte.

Die weitere Therapie der Intoxikation ist [[Symptomatische Therapie|symptomatisch]]. Vor allem Elektrolytstörungen und Herzrhythmusstörungen sollten ausgeglichen werden.
== Alternativen ==
Alternativ zu den Herzglykosiden können zur medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz auch folgende Medikamente eingesetzt werden<ref>{{Internetquelle |autor=Dr. Daniela Leopoldt, Dr. Isabelle Viktoria Maucher |url=https://www.gelbe-liste.de/wirkstoffgruppen/herzglykoside |titel=Herzglykoside |werk=www.gelbe-liste.de |hrsg=Gelbe-Liste.de |datum=2022-07-15 |sprache=de |abruf=2024-07-19}}</ref>:

* [[ACE-Hemmer]]/[[AT1-Antagonist|Sartane]]
* [[Betablocker|Beta-Rezeptorenblocker]]
* [[Mineralokortikoidrezeptor]]<nowiki/>enblocker
* [[Diuretikum|Diuretika]]

== Einzelnachweise ==
<references />

== Literatur ==
* Thomas Karow, Ruth Lang-Roth: ''Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.'' 13. Auflage. 2005.
* {{Literatur |Autor=T. Reichstein |Titel=Besonderheiten der Zucker von herzaktiven Glykosiden |Sammelwerk=Angewandte Chemie |Band=74 |Nummer=22 |Datum=1962 |Seiten=887–894 |DOI=10.1002/ange.19620742202}}
* {{Literatur |Autor=T. Reichstein |Titel=Chemie der herzaktiven Glykoside |Sammelwerk=Angewandte Chemie |Band=63 |Nummer=17–18 |Datum=1951 |Seiten=412–421 |DOI=10.1002/ange.19510631705}}
* Holger Thiel, Norbert Roewer: ''Anästhesiologische Pharmakotherapie: Von den Grundlagen der Pharmakologie zur Medikamentenpraxis.'' 2. Auflage. Thieme Verlag, 2009, ISBN 978-3-13-138262-7.
{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Steroid| Herzglycoside]]
[[Kategorie:Glycosid| Herzglycoside]]
[[Kategorie:Wirkstoffgruppe]]
[[Kategorie:Therapeutisches Verfahren in der Kardiologie]]
[[Kategorie:Pflanzliches Gift]]
[[Kategorie:Androstan]]