Quelltext der Seite Glucokinase

{{Infobox Protein
| Name            = 
| Bild            = Glucokinase 3F9M.png
| Bild_legende    = Bändermodell der menschlichen Glucokinase mit Glucose und Aktivator MRK als Kalotten, nach {{PDB|3F9M}}
| PDB             = {{PDB2|1glk}}, {{PDB2|1v4s}}, {{PDB2|1v4t}}
| Groesse         = 465 Aminosäuren
| Kofaktor        = 
| Precursor       = 
| Struktur        = 
| Isoformen       = 3
| HGNCid          = 4195
| Symbol          = GCK
| AltSymbols      = 
| OMIM            = 138079
| UniProt         = P35557
| MGIid           = 
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| TCDB            = 
| TranspText      = 
| EC-Nummer       = 2.7.1.2
| Kategorie       = Kinase
| Peptidase_fam   = 
| Reaktionsart    = [[Phosphorylierung]]
| Substrat        = <small>D</small>-Glucose + ATP
| Produkte        = <small>D</small>-Glucose-6-phosphat + ADP
| Homolog_fam     = Glucokinase
| Taxon           = [[Euteleostomi]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = 
}}

'''Glucokinase (GCK)''' (Hexokinase IV) ist der Name für ein [[Enzym]] aus der Gruppe der [[Hexokinase]]n, das in [[Wirbeltiere]]n (neben anderen Hexosen) D-[[Glucose]] zu [[Glucose-6-phosphat]] phosphoryliert. 
Beim Menschen gibt es drei [[Isoform]]en des Enzyms; in der [[Leber]] wird so die Speicherung von Zucker in Form von [[Glykogen]] eingeleitet; im [[Pankreas]] reguliert die Reaktion die Ausschüttung von [[Insulin]]. [[Mutation]]en am GCK-[[Gen]] können eine spezielle Form des frühen Diabetes ([[MODY]]&nbsp;2) und eine angeborene [[Hypoglykämie]] (HHF3) verursachen.

Weitere '''Hexokinasen''' (die andere [[Hexosen]] als Substrat akzeptieren, {{EC|2.7.1.1}}) sind im Gehirn, den Muskeln, den Augen, Nieren und im Darm lokalisiert.<ref>{{PROSITE|PDOC00370|Hexokinasen|2011-09-20}}</ref><ref>{{UniProt|P35557}}</ref>

== Funktion ==
[[Datei:Alpha-D-Glucopyranose.svg|100px|Alpha-<small>D</small>-Glucopyranose]] + ATP <math>\longrightarrow</math>
[[Datei:Alpha-D-Glucose-6-phosphat2.svg|100px|Alpha-<small>D</small>-Glucose-6-phosphat]] + ADP

Beim Eintritt in die [[Glykolyse]] wird [[Glucose]] (Glc) am C6-Atom zu Glucose-6-phosphat (G-6P) phosphoryliert. Für die [[Katalyse]] dieser Reaktion gibt es mehrere Enzyme, Hexokinasen und die Glucokinase. Die Glucokinase ist ausschließlich in [[Leber]] (Hepatozyten) und ''β-Zellen'' des [[Pankreas]] zu finden, im übrigen Körper wird die Phosphorylierung der Glucose durch die Hexokinasen vorgenommen.<ref>{{Internetquelle |autor=Scott Goodman |url=https://www.kumc.edu/AMA-MSS/Study/carbohydrates.htm |titel=Carbohydrate Metabolism |werk=kumc.edu |hrsg=University of Kansas |datum=1999 |offline=ja |archiv-url=https://web.archive.org/web/20190908172654/http://www.kumc.edu/AMA-MSS/Study/carbohydrates.htm |archiv-datum=2019-09-08 |abruf=2019-10-20 |sprache=en}}</ref><ref name="DOI10.1074/jbc.R114.557314">Sigurd Lenzen: ''A Fresh View of Glycolysis and Glucokinase Regulation: History and Current Status.'' In: ''Journal of Biological Chemistry.'' Band 289, 2014, S.&nbsp;12189, {{DOI|10.1074/jbc.R114.557314}}.</ref>

=== Hexokinasen ===
Die Hexokinasen binden Glucose mit hoher [[Affinität (Biochemie)|Affinität]] entsprechend einem [[Michaelis-Menten-Theorie|K<sub>m</sub>-Wert]] von 0,01 mM und sind durch ihr Endprodukt hemmbar. In [[Erythrozyt]]en fungiert das im [[Rapoport-Luebering-Zyklus]], einem Nebenweg der Glykolyse, durch das Enzym [[Bisphosphoglyceratmutase]] gebildete [[Stoffwechselintermediat|Intermediat]] [[2,3-Bisphosphoglycerat|2,3-Diphosphoglycerat]] ebenfalls als Inhibitor der Hexokinasen.<ref>{{cite journal |author=F. Liu, Q. Dong, A. M. Myers, H. J. Fromm |date=1991-05 |title=Expression of human brain hexokinase in Escherichia coli: purification and characterization of the expressed enzyme |journal=[[Biochem. Biophys. Res. Commun.]] |volume=177 |issue=1 |pages=305–11 |pmid=2043117 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=F. Palma, D. Agostini, P. Mason [[et al.]] |date=1996-02 |title=Purification and characterization of the carboxyl-domain of human hexokinase type III expressed as fusion protein |journal=Mol. Cell. Biochem. |volume=155 |issue=1 |pages=23–9 |pmid=8717435 |language=en}}</ref>

Aufgrund des geringen Km-Wertes arbeiten die Hexokinasen bezüglich der Glucose sowohl bei einer Blutglucosekonzentration von 4&nbsp;mmol/l in der Postresorptionsphase als auch bei 8–10&nbsp;mmol/l Glucose in der Resorptionsphase im Sättigungsbereich. Die Hexokinasen weisen also einen K<sub>m</sub>-Wert für Glucose auf, der weit unterhalb der niedrigsten Blutglucosekonzentration liegt. Dadurch ist gewährleistet, dass Muskel, Hirn etc. unabhängig von der Stoffwechsellage bei Bedarf Glucose aus dem Blut in die Glykolyse einschleusen können.

=== Glucokinase ===
Die Glucokinase weist eine geringere Affinität auf, ihr Km-Wert liegt im Bereich der Serum-Glucosekonzentration, sie ist durch G-6P nicht hemmbar und zeigt (positiv) kooperatives Bindungsverhalten. Dies ist für ihre Rolle im [[Blutzucker-Sensorsystem]] des Pankreas von entscheidender Bedeutung.

Die Regulation der Glucokinase erfolgt durch reversible Komplexierung mit dem [[Glucokinase-Regulator]]-Protein (GkRP). Die Bindung wird stimuliert durch [[Fructose-6-phosphat]] und [[Sorbitol-6-phosphat]], aber behindert durch [[Fructose-1-phosphat]]. Letzteres erhöht also die Glucokinase-Aktivität. Nach Translokation in den Nukleus wird der Komplex bei hohem Glukosespiegel getrennt und die Glucokinase wieder ins Zytosol geschafft.<ref>reactome.org: [https://reactome.org/content/detail/R-HSA-170822 ''Negative Regulation of Glucokinase by Glucokinase Regulatory Protein'']</ref>

=== Vergleich ===
In der folgenden Abbildung werden die Sättigungskurven von Glucokinase und Hexokinase verglichen

[[Datei:GlucSens.png|mini|links|hochkant=1.1|Glucose-Sättigungskurven für Hexokinase]]

'''Abbildung:''' ''Glucose-Sättigungskurven für Hexokinase (gelbe obere Hyperbel entsprechend Km = 0.01 mM) und eine hypothetische Kinase mit Km = 5,5 mM (gelbe, flach verlaufende untere Hyperbel). Die Glucokinase des Pankreas folgt den Messpunkten zwischen diesen Extremen, sie besitzt die folgenden Kooperativitätsparameter nach Hill:''
''Km(av) = 5.5 mM (mittlere Michaeliskonstante);''
''nH = 3 (Hill Koeffizient);''
''Der blau unterlegte Bereich kennzeichnet den Schwankungsbereich der Blutzuckerkonzentration, d.&nbsp;h. der Blut-Glucose.''

Die Kurve der Glucokinase weist demnach einen linearen Verlauf im Bereich physiologischer Blutzucker-Konzentrationen auf, d.&nbsp;h. bei Glc-Anstieg wird proportional mehr Glc in G-6P umgewandelt und dabei dem Blutkreislauf entzogen.

Kürzlich wurde durch systematisches [[Screening]] synthetischer Verbindungen ein Aktivator (RO-28-1675) der Glucokinase entdeckt, der sowohl auf das Leber- als auch das Pankreasenzym wirkt. Dieser könnte ein neues Therapieprinzip für [[Diabetes mellitus]] (Typ 2) ermöglichen.

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Glucokinase (Hexokinase IV)}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Kinase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 7 (Mensch)]]