Quelltext der Seite Gasotransmitter

'''Gasotransmitter''' sind unter [[Standardbedingungen]] gasförmige Stoffe, die in [[Zelle (Biologie)|Zellen]] synthetisiert werden und in der interzellularen Kommunikation eine wichtige Rolle spielen. Zu ihnen zählen [[Stickstoffmonoxid]] (NO), [[Schwefelwasserstoff]] (H<sub>2</sub>S), [[Kohlenmonoxid]] (CO) und gegebenenfalls [[Distickstoffmonoxid]] (Lachgas&nbsp;N<sub>2</sub>O).<ref name="BiuZ">Anton Hermann, Guzel F. Sitdikova, Thomas M. Weiger: ''Gase als zelluläre Signalstoffe. Gasotransmitter.'' In: ''Biologie in unserer Zeit.'' 40, 2010, S.&nbsp;185–193, [[doi:10.1002/biuz.201010422]].</ref>

== Allgemeines ==
Gasotransmitter gehören zu einer Familie endogener [[Gas]]moleküle oder gasförmiger [[Signaltransduktion|Signalmoleküle]], so NO, CO, H<sub>2</sub>S, und andere. Diese Gase haben viele gemeinsame Merkmale, so in ihrer zellulären Produktion und Funktion, ferner sind sie in ihren biologischen Aufgaben in einzigartiger Weise charakterisiert, die sie von klassischen Signalmolekülen unterscheiden. Ihre Verbreitung ist ubiquitär vom einzelligen bis zum [[Vielzellige Tiere|vielzelligen]] Organismus, sie kommen in allen [[Domäne (Biologie)|Domänen]] vor. Es sind [[phylogenetisch]] betrachtet sehr alte zellulare Kommunikationsprinzipien.
[[Datei:Nitric oxide.svg|mini|110px|Strukturformel des ''[[Stickstoffmonoxid|NO]]''-Moleküls]]
[[Datei:Carbon monoxide.svg|mini|110px|''[[Kohlenmonoxid|CO]]''-Molekül]]
[[Datei:Schwefelwasserstoff.svg|mini|110px|''[[Schwefelwasserstoff|H<sub>2</sub>S]]''-Molekül]]

Erstmals wies im Jahre 1981 eine klinische Arbeit auf die pharmakologischen Wirkungen der Gasotransmitter auf entsprechende Rezeptoren und als [[Neurotransmitter]]<ref>M. A.,Gillman, F. J. Lichtigfeld: ''A comparison of the effects of morphine sulphate and nitrous oxide analgesia on chronic pain states in man.'' In: ''J. Neurol. Sci.'' 49 (1), 1981, S. 41–45. [[doi:10.1016/0022-510X(81)90186-6]]. PMID 7205318.</ref><ref>M. A. Gillman, F. J. Lichtigfeld: ''The similarity of the action of nitrous oxide and morphine.'' In: ''Pain.'' 10 (1), 1981, S. 110. PMID 7232008.</ref><ref>M. A. Gillman, F. J. Lichtigfeld: ''Nitrous oxide interacts with opioid receptors: more evidence.'' In: ''Anesthesiology'', 58 (5), 1983, S. 483–484. PMID 6301312.</ref> hin.

Ein [[in vitro|In-vitro]]-[[Experiment]] bestätigte diese Beobachtungen.<ref>C. Daras, R. Cantrill, M. A. Gillman: ''(3H)Naloxone displacement: evidence for nitrous oxide as opioid receptor agonist.'' In: ''Eur J Pharmacol.'', 89, S. 177–178.</ref> Eine verbindliche Terminologie und Charakterisierung für das Kriterium „Gasotransmitter“ wurde dann im Jahr 2002 eingeführt.<ref name="Wang">R. Wang: ''Two’s company, three’s a crowd – Can H<sub>2</sub>S be the third endogenous gaseous transmitter?'' In: ''FASEB Journal'', 16, 2002, S. 1792–1798.</ref>

Ein Gas kann als Gasotransmitter kategorisiert werden, wenn seine Moleküle folgende Kriterien erfüllen:<ref>R. Wang (Hrsg.): ''Signal Transduction and the Gasotransmitters: NO, CO and H<sub>2</sub>S in Biology and Medicine.'' Humana Press, New Jersey 2004.</ref><ref name="Wang" />
* Sie sind klein.
* Sie sind frei durchgängig, [[Permeabilität (Materie)|permeabel]] an [[Biomembran|biologische Membranen]]. Sie besitzen [[Endokrine Drüse|endokrine]], [[Parakrine Sekretion|parakrine]] und [[Autokrine Sekretion|autokrine]] Wirkungen. In ihrer endokrinen Wirkungsweise können etwa Gasotransmitter aus Geweben freigesetzt werden, im [[Blutkreislauf|Blutstrom]] verbreitet und dann modulierende Funktionen auf entfernte Zielzellen entfalten.
* Sie werden endogen und [[Enzym|enzymatisch]] erzeugt und ihre Produktion ist [[Regelung (Natur und Technik)|geregelt]].
* Sie sind chemisch definiert und besitzen spezifische Funktionen in physiologisch relevanten [[Konzentration (Chemie)|Konzentrationen]]. Somit rufen sie in endogenen Konzentrationen spezifische physiologische Veränderungen hervor.
* Ihre physiologischen und zellularen Funktionen können durch exogen applizierte Moleküle nachgeahmt werden.<ref name="BiuZ" />

=== Biologische Synthese und Wirkung des Stickstoffmonoxids (NO) ===
NO entsteht enzymatisch durch die Wirkung der verschiedenen [[NO-Synthasen]] (NOS so NOS-I, NOS-II und NOS-III) aus der Aminosäure [[L-Arginin]].
[[Datei:L-Arginin - L-Arginine.svg|mini|L-Arginin, Strukturformel]]
[[Datei:NOS reaction.png|mini|300px|Reaktionsschema der NO-Synthase]]
Das kleine Molekül ''NO'' ist chemische hoch [[Chemische Reaktion|reaktiv]] und damit für die biochemischen Strukturen von Zellen destabilisierend. Das macht aus [[Evolution|evolutionären]] Gesichtspunkten eine präzise Regulation der NO-Produktion sinnvoll.
Zwei wesentliche Prinzipien des NO-Wirkmechanismus sind beschrieben:
* ''NO'' wirkt auf [[Metalloproteine]], genauer auf Metallionen im Zentrum dieser [[Protein]]e, z.&nbsp;B. von Enzymen, und erhöht oder vermindert deren [[Katalysatoraktivität|Aktivität]],
* ''NO'' bewirkt eine [[Protein-Nitrosylierung]], dabei wird das NO-Molekül an eine ''-[[Thiole|SH]]-'' oder ''–S–CH<sub>3</sub>''-Gruppe an deren Schwefelatom gebunden. Dies löst eine [[Konformationsänderung|Konformations-]] und in deren Folge eine Funktionsänderung am Protein aus.

Freigesetztes NO wirkt intrazellular über die Aktivierung der löslichen [[Guanylylcyclase]]n und in deren Folge mit einer Zunahme an intrazellulärer Produktion des [[Second Messenger|second messengers]] [[Cyclisches Guanosinmonophosphat]] (cGMP).<ref>R. G. Knowles, S. Moncada: ''Nitric oxide synthases in mammals.'' In: ''Biochem J.'' 298, 1994, S. 249–258.</ref>

=== Biologische Synthese und Wirkung des Kohlenmonoxids (CO) ===
Im Organismus wird das ''CO''-Molekül zu etwa 86 % durch den [[Oxidativer Abbau|oxidativen Abbau]] aus dem [[Häme (Stoffgruppe)|Häm-Molekül]] unter gleichzeitiger Freisetzung von Eisen (Fe<sup>2+</sup> bzw. dann zu [[Ferritin]]) und [[Biliverdin]] gebildet.

Häm b + 3O<sub>2</sub> + 3½NADPH + 3½H+ + 7e- → Biliverdin + Fe<sup>2+</sup> + '''CO''' + 3½NADP+ + 3H<sub>2</sub>O
[[Datei:Degradation Heme b.svg|mini|zentriert|800px|Abbau von Häm ''b'' (links) zu [[Bilirubin]] (rechts) unter der Freisetzung von CO.<ref>Verena Engelke, Adina Rocher, Peter Imming: ''Gasotransmitter. Paradoxon Kohlenmonoxid''. In: ''Pharmazeutische-Zeitung'', 33/2010; [https://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=34880&no_cache=1&sword_list%5B0%5D=at&sword_list%5B1%5D=10 pharmazeutische-zeitung.de]</ref>]]

Nur 14 % des endogenen ''CO'' stammen aus der Photooxidation, Lipidperoxidation und von Bakterien.
[[Datei:PDB 1twr EBI.jpg|mini|Schematische Abbildung der menschlichen Hämoxygenasen-Proteinstruktur]]
Das Häm-abbauende Enzym [[Hämoxygenase]] findet sich in fast allen tierischen Geweben, bei [[Wirbeltiere|Vertebraten]] hauptsächlich in der [[Milz]]. Nach jetzigem Forschungsstand sind drei [[Isoform]]en bekannt, davon zwei beim Menschen.
* Das ''induzierbare HO-1'' (auch als [[Hitzeschockproteine|Hitzeschockprotein&nbsp;32]] bezeichnet) kann mittels verschiedener Stoffe hochreguliert werden; diese sind etwa das Häm-Molekül ([[Positive Rückkopplung]]), verschiedene Schwermetalle, [[Wachstumsfaktor (Protein)|Wachstumsfaktoren]], das ''NO''-Molekül, verschiedene Lipide, im Rahmen einer [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]].
* Das ''konstitutive HO-2'' in den verschiedensten Organen bzw. Geweben dieser Organe, etwa dem zentralen Nervensystem, [[Endothel]] und den [[Testes]].

Auch das CO-Molekül kann die lösliche Guanylatcyclase aktivieren und durch eine gesteigerte Produktion des intrazellulären cGMP seine intrazellulären Effekte auslösen.<ref>S. J. Gibbons, G. Farrugia: ''The role of carbon monoxide in the gastrointestinal tract.'' In: ''J Physiol.'', 556, 2004, S. 325–336.</ref> Das CO-Molekül beeinflusst die cGMP aber in geringerem Maße als es das NO-Molekül vermag, so beträgt die Aktivierung durch CO nur Faktor 4–5; im Vergleich hierzu bewirkt NO eine 200-fache Aktivierung.

=== Biologische Synthese des Schwefelwasserstoffs (H<sub>2</sub>S) ===
Schwefelwasserstoff wird in den Zellen aus der Aminosäure L-[[Cystein]] durch die Wirkung der Enzyme [[Cystathionin-γ-Lyase]] (CSE) ({{EC|4.4.1.1}}) oder der [[Cystathionin-β-Synthase]] (CBS) synthetisiert.

Cystein + H<sub>2</sub>O → Serin + H<sub>2</sub>S

Das Gas, einmal freigesetzt, reagiert rasch mit [[Thiole|Thiolresten]] aus der in der Umgebung befindlichen Proteinen (-Cys wird zu -CySSH) und verändert dadurch deren biologische Aktivität ([[Konformationsänderung]]). Insbesondere das Enzym [[Cytochrom-c-Oxidase]] wird dadurch deaktiviert. Der Großteil wird jedoch in den [[Mitochondrien]] über [[Thiosulfate|Thiosulfat]] und [[Sulfit]] zu [[Sulfat]] [[Oxidation|oxidiert]], oder über Cysteinsulfinat zu Sulfit/Sulfat oder [[Taurin]] prozessiert.<ref name="PMID20162368">M. H. Stipanuk, I. Ueki: ''Dealing with methionine/homocysteine sulfur: cysteine metabolism to taurine and inorganic sulfur.'' In: ''Journal of inherited metabolic disease.'' Band 34, Nummer 1, Februar 2011, S.&nbsp;17–32. [[doi:10.1007/s10545-009-9006-9]]. PMID 20162368. {{PMC|290177}}.</ref>
Enzyme, die zur H<sub>2</sub>S-Produktion in der Lage sind, werden in verschiedenen [[Gewebe (Biologie)|Gewebetypen]] bzw. [[Organ (Biologie)|Organen]] gefunden, so im Blutgefäßsystems, in der Leber, in den Nieren und im Gehirn. In letzterem Organ werden zudem die höchsten H<sub>2</sub>S-Konzentrationen gefunden.

== Literatur ==
* Ashley A. Untereiner, Lingyun Wu, Rui Wang: [http://www.springer.com/cda/content/document/cda_downloaddocument/9783642303371-c2.pdf?SGWID=0-0-45-1338707-p174503671 ''The Role of Carbon Monoxide as a Gasotransmitter in Cardiovascular and Metabolic Regulation.''] (PDF) In: A. Hermann u.&nbsp;a. (Hrsg.): ''Gasotransmitters: Physiology and Pathophysiology.'' Springer-Verlag, Berlin / Heidelberg 2012, ISBN 978-3-642-30338-8, S.&nbsp;37–70.
* C. Ori, F. Ford-Rice, E.D. London: ''Effects of nitrous oxide and halothane on μ- and κ-opioid receptors in guinea-pig brain.'' In: ''Anesthesiology.'' 70, 1989, S. 541–544.
* M. A. Gillman: ''Nitrous oxide as neurotransmitter.'' In: ''Lancet.'' 339, 1992, S. 307.
* M. A. Gillman: ''Nitrous oxide, Nitric oxide and neurotransmission.'' In: ''Brit Med J.'' 305, 1992, S. 1368.
* M. A. Gillman, F.J. Lichtigfeld: ''NO comments.'' In: ''Nature.'' 367, 1994, S. 28.
* M. A. Gillman: ''Discovery of gasotransmission.'' In: ''The Scientist.'' 18 (2004)
* J. Hyun, G. Chaudhuri, J. M. Fakuto: ''The reductive metabolism of nitric oxide in hepatocytes: possible interaction with thiols.'' In: ''Dru. Metab Dispos.'' 27, 1999, S. 1005–1009.
* O. Einarsdottir, W. S. Caughey: ''Interactions of the anesthetic N<sub>2</sub>O with bovine heart cytochrome c oxidase.'' In: ''J Biol Chem.'' 263, 1988, S. 9199–9205.
* R. Wang (Hrsg.): ''Signal Transduction and the Gasotransmitters: NO, CO and H<sub>2</sub>S in Biology and Medicine.'' Humana Press, New Jersey, USA (2004)
* R. Wang: ''Two’s company, three’s a crowd - Can H<sub>2</sub>S be the third endogenous gaseous transmitter?'' In: ''FASEB Journal.'' 16, 2002, S. 1792–1798.
* J. P. Cooke: ''The 1998 Nobel prize in Medicine: clinical implications for 1999 and beyond.'' In: ''Vascular Medicine.'' 4, 1999, S. 57–60.
* J. Garthwaite: ''Concepts of neural nitric oxide-mediated transmission.'' In: ''European Journal of Neuroscience.'' 27, 2008, S. 2783–2802.
* A. Papapetropoulos, A. Pyriochou, Z. Altaany, G. Yang, A. Marazioti, Z. Zhou, M. G. Jeschke, L. K. Branski, D. N. Herndon, R. Wang, C. Szabó: ''Hydrogen sulfide is an endogenous stimulator of angiogenesis.'' In: ''PNAS.'' 2009.
* Friedrich Marks, [[Ursula Klingmüller]], Karin Müller-Decker: ''Cellular Signal Processing. An Introduction to the Molecular Mechanisms of Signal Transduction.'' Taylor & Francis, Garland Science 2009, ISBN 978-0-8153-4215-1, S. 580–585.
* Julia Steidle: [http://geb.uni-giessen.de/geb/volltexte/2011/8081/pdf/SteidleJulia_2011_03_30.pdf ''Wirkungen des Gasotransmitters Kohlenmonoxid auf den Ionentransport am Kolon der Ratte.''] (PDF; 5,7&nbsp;MB) [[Inaugural-Dissertation]]. Fachbereich Veterinärmedizin der Justus-Liebig-Universität Gießen. VVB Laufersweiler Verlag, Giessen 2011.
* A. Hermann u.&nbsp;a.: [http://www.uni-salzburg.at/pls/portal/docs/1/1539258.PDF ''Gase als zelluläre Signalstoffe. Gasotransmitter.''] (PDF; 1,5&nbsp;MB). ''Biologie in unserer Zeit'', 2010, 40, S. 185–193. [[doi:10.1002/biuz.201010422]]

== Weblinks ==
{{Commonscat|Gaseous signaling molecules|Gasotransmitter}}
* [http://www.gasotransmitters.eu/ gasotransmitters.eu] – ''European Network on Gasotransmitters (ENOG)'', offizielle Web-Seite
* Verena Engelke, Adina Rocher, Peter Imming: [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=34880 ''Gasotransmitter. Paradoxon Kohlenmonoxid.''] In: ''Pharmazeutische Zeitung online'', 33/2010, online 2012
* [http://www.springermedizin.at/artikel/19007-gasotransmitter-fluechtige-uebertraegerstoffe ''Gasotransmitter: flüchtige Überträgerstoffe''.] SpringerMedizin.at, 19. Oktober 2010
* Janosch Deeg: [https://www.spektrum.de/news/gasotransmitter-giftige-gase-als-botenstoffe/2032864 ''Flüchtig, giftig, überlebenswichtig''] in [[Spektrum.de]] vom 9. November 2022

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Signaltransduktion]]
[[Kategorie:Pharmakologie]]
[[Kategorie:Biologischer Prozess]]
[[Kategorie:Molekularbiologie]]
[[Kategorie:Chemikaliengruppe]]