Quelltext der Seite Gallium-68-Generator

[[Datei:Nuclide Generator Schematic-de.svg|mini]]
Ein '''Gallium-68-Generator''', auch <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generator genannt, ist ein [[Radionuklidgenerator]] zur Erzeugung von [[Radioaktivität|radioaktiven]] <sup>68</sup>[[Gallium|Ga]]<sup>3+</sup>-Ionen aus dem ebenfalls radioaktiven <sup>68</sup>[[Germanium|Ge]]. Das aus dem Generator [[Extraktion (Verfahrenstechnik)|extrahierte]] <sup>68</sup>Ga wird in der [[Nuklearmedizin]] zur Herstellung von [[Radiopharmakon|Radiopharmaka]] für die [[Positronen-Emissions-Tomographie]] (PET) verwendet.

== Gallium-68 ==
Das natürlich vorkommende Element Gallium besteht aus zwei nichtradioaktiven [[Isotop]]en: <sup>69</sup>Ga, das einen Anteil von 60,1 % im natürlichen Gallium hat, und <sup>71</sup>Ga, das die restlichen 39,9 % bildet. Alle anderen (also die nicht in der Natur vorkommenden Gallium-Isotope) sind radioaktiv. Das Isotop <sup>68</sup>Ga zerfällt mit einer [[Halbwertszeit]] von nur 67,629 Minuten zu 89 % unter Aussendung eines [[Positron]]s mit maximal 1,9 [[Elektronenvolt|MeV]] und zu 11 % unter [[Elektroneneinfang]]; jeweils in das stabile Isotop <sup>68</sup>Zn.<ref name="irina">I. Velikyan: ''Synthesis, Characterisation and Application of <sup>68</sup>Ga-labelled Macromolecules.'' Dissertation, Universität Uppsala, 2005.</ref>
Das – in 89 % der Zerfallsfälle – abgegebene Positron hat in der nuklearmedizinischen Anwendung eine Reichweite von nur wenigen Millimetern, dann trifft es auf ein [[Elektron]] und beide [[Elementarteilchen]] zerstrahlen ([[Annihilation|annihilieren]]) dabei vollständig zu zwei [[Photon]]en mit je 511 [[Elektronenvolt|keV]] ([[Gammastrahlung]]). Die beiden Photonen werden dabei in einem Winkel von nahezu 180° voneinander vom Ort der Vernichtung abgestrahlt. Die abgestrahlten Photonen lassen sich mit entsprechenden [[Strahlungsdetektor|Detektoren]] nachweisen und durch Rekonstruktion mehrerer Detektionsereignisse lässt sich der Ort der Annihilation recht genau bestimmen. ''Mehr dazu im Hauptartikel: [[Positronen-Emissions-Tomographie]].''

<sup>68</sup>Ga ist mit seinen physikalischen und chemischen Eigenschaften für nuklearmedizinische Untersuchungen ausgezeichnet geeignet. Die kurze Halbwertszeit passt sehr gut zur [[Pharmakokinetik]] vieler [[Peptid]]e, an die es in der Diagnostik meist mit dem starken [[Chelatkomplexe|Chelator]] [[1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure|DOTA]] gebunden ist. Die Komplexierung der Gallium-Ionen mit DOTA ist relativ einfach und schnell.
Andererseits macht die kurze Halbwertszeit von 68 Minuten einen Versand oder gar eine Vorratshaltung dieses Isotops nahezu unmöglich. Dieses [[Dilemma]] wird jedoch mit dem <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generator gelöst.

== Prinzip des Gallium-68-Generators ==
Im <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generator wird das benötigte Radionuklid <sup>68</sup>Ga aus dem ebenfalls radioaktiven <sup>68</sup>Ge erzeugt. Dieses Isotop hat eine Halbwertszeit von 270,8 Tagen und zerfällt unter Elektroneneinfang in das kurzlebigere <sup>68</sup>Ga. Im Generator befindet sich das Germanium an eine unlösliche Matrix eines inerten Trägers (meist [[Titan(IV)-oxid]]) gebunden. Im Generator selbst wird durch den kontinuierlichen Zerfall des Germaniums ständig <sup>68</sup>Ga gebildet, das sich aber durch den deutlich schnelleren eigenen Zerfall nicht in größeren Mengen anreichern kann. Es bildet sich daher im Generator eine weitgehend konstante Konzentration an erzeugtem ''(generiertem)'' <sup>68</sup>Ga (<sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Gleichgewicht). Diese Menge an <sup>68</sup>Ga nimmt durch zwei Ereignisse ab:
* durch das [[Elution|Eluieren]] („Melken“) des Generators mit Hilfe eines Lösungsmittels, in dem nur <sup>68</sup>Ga löslich ist, nicht jedoch <sup>68</sup>Ge (z.&nbsp;B. Salzsäure)
* die langsame Abnahme des <sup>68</sup>Ge-Gehaltes, bedingt durch dessen eigenen Zerfall.
Im ersten Fall baut sich nach jeder Elution das radioaktive Gleichgewicht zwischen <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga wieder neu auf. Nach einer Halbwertszeit, das heißt 68 Minuten, ist bereits wieder die Hälfte der ursprünglichen Konzentration erreicht. Üblicherweise genügt eine Wartezeit von vier bis fünf Stunden bis zur nächsten Entnahme.
Der langsame Zerfall an <sup>68</sup>Ge bewirkt, dass die im Generator jeweils gebildete Menge an <sup>68</sup>Ga kontinuierlich abnimmt, nach 270,8 Tagen genau um die Hälfte. Die in der Praxis genutzte Standzeit eines <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generators beträgt etwa ein Jahr.

== Herstellung ==
Das in <sup>68</sup>Ga-Generatoren verwendete <sup>68</sup>Ge wird meistens durch Bestrahlung eines mit dem Stabilisotop <sup>69</sup>Ga angereicherten Targets aus Gallium-Metall (eingekapselt in [[Niob]],<ref>{{Literatur |Autor=H.T. Bach, T.N. Claytor, J.F. Hunter, E.R. Olivas, C.T. Kelsey IV, J.W. Engle, M.A. Connors, F.M. Nortier, W.H. Runde, C. Moddrell, J.W. Lenz, K.D. John |Titel=Improving the survivability of Nb-encapsulated Ga targets for the production of 68Ge |Sammelwerk=Nuclear Instruments and Methods in Physics Research Section B: Beam Interactions with Materials and Atoms |Band=299 |Datum=2013-03 |DOI=10.1016/j.nimb.2013.01.035 |Seiten=32–41 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0168583X1300181X |Abruf=2025-02-04}}</ref> oder als Legierung mit 30 % Nickel auf einem Kupferträger<ref>{{Literatur |Autor=R. Adam-Rebeles, A. Hermanne, P. Van den Winkel, L. De Vis, R. Waegeneer, F. Tárkányi, S. Takács, M. P. Takács |Titel=68 Ge/ 68 Ga production revisited: excitation curves, target preparation and chemical separation – purification |Sammelwerk=ract |Band=101 |Nummer=8 |Datum=2013-08 |ISSN=2193-3405 |DOI=10.1524/ract.2013.2057 |Seiten=481–489 |Online=https://www.degruyter.com/document/doi/10.1524/ract.2013.2057/html |Abruf=2025-02-04}}</ref>) mit beschleunigten [[Proton]]en im [[Zyklotron]] gemäß der folgenden Kernreaktion hergestellt.<ref>R. M. Lambrecht, M. Sajjad: ''Accelerator-derived radionuclide generators.'' In: ''[[Radiochimica Acta|Radiochim. Acta]]'' Nr. 43, 1988, S.&nbsp;171–179.</ref><ref name="irina" />

<math>\mathrm{{}^{69}_{31}Ga \ + \ {}^{1}_{1}p \longrightarrow {}^{68}_{32}Ge \ + \ 2 \ {}^{1}_{0}n}</math>

Weiterhin kann <sup>68</sup>Ge durch Bestrahlung von <sup>66</sup>Zn mit [[Alphastrahlung|Alpha-Teilchen]] erhalten werden:<ref>{{Literatur |Autor=Sk Wasim Raja, R. Acharya, S. Dey Chaudhuri |Titel=Production cross sections of natZn(α,x)68,69Ge,66,67Ga,65Zn reactions up to 46.3 MeV |Sammelwerk=The European Physical Journal A |Band=58 |Nummer=12 |Datum=2022-12-29 |ISSN=1434-601X |DOI=10.1140/epja/s10050-022-00903-7 |Online=https://link.springer.com/10.1140/epja/s10050-022-00903-7 |Abruf=2025-02-04}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=I Kambali, F A Wibowo |Titel=Comparison of gallium-68 production yields from (p,2n), ( α ,2n) and (p,n) nuclear reactions applicable for cancer diagnosis |Sammelwerk=Journal of Physics: Conference Series |Band=1198 |Nummer=2 |Datum=2019-04 |ISSN=1742-6588 |DOI=10.1088/1742-6596/1198/2/022003 |Seiten=022003 |Online=https://iopscience.iop.org/article/10.1088/1742-6596/1198/2/022003 |Abruf=2025-02-04}}</ref>

<math>\mathrm{{}^{66}_{30}Zn \ + \ {}^{4}_{2}\alpha \longrightarrow {}^{68}_{32}Ge \ + \ 2 \ {}^{1}_{0}n}</math>

Das so erhaltene <sup>68</sup>Ge wird anschließend aus dem Target herausgelöst, aufgereinigt und auf eine feste Matrix durch [[Adsorption]] fixiert. Geeignete Matrix-Materialien sind  [[Metalloxide]] wie [[Titan(IV)-oxid|TiO<sub>2</sub>]], [[Cer(IV)-oxid|CeO<sub>2</sub>]], [[Zinn(IV)-oxid|SnO<sub>2</sub>]] oder [[Zirconium(IV)-oxid|ZrO<sub>2</sub>]], wobei auch organische [[Ionenaustauscher]]-Harze für diesen Zweck verwendet werden können.<ref>{{Literatur |Autor=Rubel Chakravarty, Sudipta Chakraborty, Ramu Ram, Rakhee Vatsa, Priya Bhusari, Jaya Shukla, B. R. Mittal, Ashutosh Dash |Titel=Detailed evaluation of different  68 Ge/ 68 Ga  generators: an attempt toward achieving efficient  68 Ga  radiopharmacy |Sammelwerk=Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals |Band=59 |Nummer=3 |Datum=2016-03 |ISSN=0362-4803 |DOI=10.1002/jlcr.3371 |Seiten=87–94 |Online=https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jlcr.3371 |Abruf=2025-01-31}}</ref>

Ein großer Teil der in den frühen 2000er Jahren experimentell und klinisch verwendeten Generatoren wurde in [[Obninsk]] ([[Russland]]) produziert. Mittlerweile (2025) gibt es weltweit mehrere Hersteller, deren <sup>68</sup>Ga-Generatoren eine Marktzulassung als radioaktive Arzneimittel erhalten haben.<ref>{{Literatur |Autor=Krishan Kumar |Titel=The Current Status of the Production and Supply of Gallium-68 |Sammelwerk=Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals |Band=35 |Nummer=3 |Datum=2020-04-01 |ISSN=1084-9785 |DOI=10.1089/cbr.2019.3301 |Seiten=163–166 |Online=https://www.liebertpub.com/doi/10.1089/cbr.2019.3301 |Abruf=2025-01-30}}</ref> Die Qualität des Eluats, insbesondere ein sehr geringer Gehalt an <sup>68</sup>Ge, sind hierbei eine wesentliche Voraussetzung, dass das Eluat direkt für die Herstellung [[parenteral]]er Arzneimittel verwendet werden kann (s.&nbsp;u., Kit-Markierung). Die genaue Art und Zusammensetzung der in kommerziell angebotenen Generatoren eingesetzten Matrix-Materialien ist nicht bekannt und stellt ein Betriebsgeheimnis der jeweiligen Hersteller dar.

== Anwendung ==

=== Chelator-Konjugate ===
<sup>68</sup>Ga liegt im wässrigen Milieu ausschließlich als trivalentes [[Ion]] (Ga<sup>III</sup>) vor und kann daher ausschließlich durch Bildung von [[Chelatkomplexe]]n in andere [[Molekül]]e zwecks [[Molekülmarkierung|Radiomarkierung]] eingebracht werden. Typischerweise bestehen daher die für die <sup>68</sup>Ga-Markierung vorgesehenen Moleküle, Materialien oder pharmazeutischen Wirkstoffe aus mindestens einem Chelator sowie mindestens einem derartigen (bioaktiven) Molekül. Derartige Konstrukte werden auch als Chelator-Konjugate bezeichnet. Der für diesen Zweck am häufigsten verwendete Chelator ist [[1,4,7,10-Tetraazacyclododecan-1,4,7,10-tetraessigsäure|DOTA]], wobei eine Vielzahl anderer Chelatoren für die <sup>68</sup>Ga-Markierung entwickelt wurden und mittlerweile vermehrt Verwendung finden. Eine Vielfalt an entsprechenden chemischen Vorstufen und Bausteinen kann käuflich erworben werden, weshalb die Synthese auch komplizierter Chelator-Konjugate mittlerweile sehr verbreitet ist und eine große Diversität an experimentellen <sup>68</sup>Ga-Radiopharma hervorgebracht hat.

=== <sup>68</sup>Ga-Radiomarkierung ===
Viele Hersteller bieten vollautomatische Synthesemodule an, die in Verbindung mit einem zugelassenen <sup>68</sup>Ga-Generator die Synthese eines <sup>68</sup>Ga-Tracers für klinische Anwendung praktisch „auf Knopfdruck“ ermöglichen.<ref name=":2">{{Literatur |Autor=Melissa E. Rodnick, Carina Sollert, Daniela Stark, Mara Clark, Andrew Katsifis, Brian G. Hockley, D. Christian Parr, Jens Frigell, Bradford D. Henderson, Laura Bruton, Sean Preshlock, Monica Abghari-Gerst, Morand R. Piert, Michael J. Fulham, Stefan Eberl, Katherine Gagnon, Peter J. H. Scott |Titel=Synthesis of 68Ga-radiopharmaceuticals using both generator-derived and cyclotron-produced 68Ga as exemplified by [68Ga]Ga-PSMA-11 for prostate cancer PET imaging |Sammelwerk=Nature Protocols |Band=17 |Nummer=4 |Datum=2022-04 |ISSN=1754-2189 |DOI=10.1038/s41596-021-00662-7 |Seiten=980–1003 |Online=https://www.nature.com/articles/s41596-021-00662-7 |Abruf=2025-01-31}}</ref> Die vollständige Automatisierung der <sup>68</sup>Ga-Markierung erlaubt, sie in einer sog. [[Heiße Zelle|heißen Zelle]] unter [[Gute Herstellungspraxis|GMP]]-Bedingungen durchzuführen. Nachdem solche Systeme lange eine marktbeherrschende Stellung innehatten, scheint sich die <sup>68</sup>Ga-Markierung als „Kit“,<ref name=":1">{{Literatur |Autor=Nicolas Lepareur |Titel=Cold Kit Labeling: The Future of 68Ga Radiopharmaceuticals? |Sammelwerk=Frontiers in Medicine |Band=9 |Datum=2022-02-10 |ISSN=2296-858X |DOI=10.3389/fmed.2022.812050 |PMC=8869247 |PMID=35223907 |Online=https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2022.812050/full |Abruf=2025-01-30}}</ref> analog zu [[Technetium-99m-Generator|<sup>99m</sup>Tc]]-Radiopharmaka, aufgrund ihrer Einfachheit und [[Robustheit]] mehr und mehr durchzusetzen.<ref name=":3">{{Literatur |Autor=Rubel Chakravarty, Sudipta Chakraborty, Er Radhakrishnan, Koramadai Kamaleshwaran, Ajit Shinto, Ashutosh Dash |Titel=Clinical 68Ga-PET: Is radiosynthesis module an absolute necessity? |Sammelwerk=Nuclear Medicine and Biology |Band=46 |Datum=2017-03 |DOI=10.1016/j.nucmedbio.2016.11.006 |Seiten=1–11 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0969805116302724 |Abruf=2025-01-31}}</ref><ref name=":4">{{Literatur |Autor=Ivan E. Wang, Luke J. Morrissette, Ka Kit Wong, Allen F. Brooks, Marianna Dakanali, Peter J. H. Scott |Titel=A comparison of routine [68Ga]Ga-PSMA-11 preparation using Locametz and Illuccix kits |Sammelwerk=EJNMMI Radiopharmacy and Chemistry |Band=9 |Nummer=1 |Datum=2024-12-18 |ISSN=2365-421X |DOI=10.1186/s41181-024-00317-4 |PMC=11655735 |PMID=39692998 |Online=https://ejnmmipharmchem.springeropen.com/articles/10.1186/s41181-024-00317-4 |Abruf=2025-01-31}}</ref> Diese Entwicklung entspricht wiederum schon sehr frühzeitig geäußerten Erwartungen,<ref name=":5">{{Literatur |Autor=Johannes Notni |Titel=Mit Gallium‐68 in ein neues Zeitalter? |Sammelwerk=Nachrichten aus der Chemie |Band=60 |Nummer=6 |Datum=2012-06 |ISSN=1439-9598 |DOI=10.1002/nadc.201290233 |Seiten=645–649 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/nadc.201290233 |Abruf=2025-01-30}}</ref> dass das volle praktische Potenzial des Radionuklids <sup>68</sup>Ga im Grunde erst dann zum Tragen kommt, wenn das Anwendungsschema <sup>68</sup>Ga-Generator – Markierungs-Kit – [[Positronen-Emissions-Tomographie|PET]] sich genauso etabliert hat wie das erfolgreiche Konzept [[Technetium-99m-Generator]] – [[Technetium(99mTc)-Sestamibi#Synthese|Tc-Kit]] – [[Einzelphotonen-Emissionscomputertomographie|SPECT]]/[[Szintigrafie]], welches seit mehr als 50 Jahren die diagnostische [[Nuklearmedizin]] trägt.

=== Vorteile gegenüber anderen Nukliden ===
Das aus <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generatoren erhaltene <sup>68</sup>Ga zeichnet sich im Vergleich zu anderen kurzlebigen medizinischen Radionukliden durch eine hervorragende Verfügbarkeit aus. Der entscheidende Vorteil gegenüber dem für PET meistverwendeten Nuklid <sup>18</sup>F ist, dass kein [[Zyklotron]] in unmittelbarer Nähe vorhanden sein muss.<ref>W. A. Breeman, A. M. Verbruggen: ''The 68Ge/68Ga generator has high potential, but when can we use 68Ga-labelled tracers in clinical routine?'' In: ''Eur J Nucl Med Mol Imaging.'' Nr. 34, 2007, S.&nbsp;978–981, PMID 17333177.</ref> Dies macht <sup>68</sup>Ga für Einrichtungen interessant, die zwar PET-Scanner, aber kein Zyklotron besitzen. Sofern ein Generator vorhanden ist, können praktisch ohne die Notwendigkeit, die Planung von Untersuchungen oder Experimenten auf Lieferketten abzustimmen, jederzeit Radiomarkierungen durchgeführt werden. Zudem ist die Einzeldosis <sup>68</sup>Ga insbesondere bei häufiger Elution eines einmal angeschafften Generators vergleichsweise kostengünstig verfügbar und wird auch nicht durch Lieferkosten verteuert. Da in der Forschung nicht ansatzweise so hohe <sup>68</sup>Ga-Aktivitäten benötigt werden wie in der klinischen Routineproduktion, können die Generatoren lange benutzt werden und der hohe Anschaffungspreis fällt insgesamt weniger ins Gewicht. Deshalb (und wegen der o.&nbsp;g. gut etablierten Synthesechemie für Chelator-Konjugate) wurde und wird <sup>68</sup>Ga extensiv bei der Entwicklung neuer Radiopharmaka verwendet.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Johannes Notni, Hans-Jürgen Wester |Titel=68Ga-Radiopharmaka: Methode oder Episode? |Sammelwerk=Radiopraxis |Band=12 |Nummer=02 |Datum=2019-05 |ISSN=1866-1033 |DOI=10.1055/a-0843-0240 |Seiten=E31–E42 |Online=https://www.thieme-connect.de/products/ejournals/abstract/10.1055/a-0843-0240 |Abruf=2025-01-29}}</ref>

== Klinische Bedeutung ==
Zu Beginn der 2000er Jahre wurde <sup>68</sup>Ga klinisch vor allem für die Markierung von [[Edotreotid]] (DOTATOC, ein [[Somatostatin]]-Analog) verwendet, um den PET-Tracer <sup>68</sup>Ga-DOTATOC zu erhalten.<ref>H. R. Maecke, J. P. André: ''68Ga-PET radiopharmacy: A generator-based alternative to 18F-radiopharmacy.'' In: ''Ernst Schering Res Found Workshop'' Nr. 62, 2007, S.&nbsp;215–242, PMID 17172157.</ref> Am Beispiel von <sup>68</sup>Ga-DOTATOC zeigte sich zum ersten Male deutlich, dass die PET-Bildgebung mit radiomarkierten Peptiden eine hohe klinische Relevanz besitzt. Das an den Somatostatin-Rezeptor 2 (SSTR2) bindende <sup>68</sup>Ga-DOTATOC ermöglichte nämlich eine im Vergleich zur [[Somatostatin-Rezeptor-Szintigrafie|Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie]] unerreicht kontrast- und detailreiche Darstellung [[neuroendokriner Tumor]]en.<ref>{{Literatur |Autor=Elin Pauwels, Frederik Cleeren, Guy Bormans, Christophe M Deroose |Titel=Somatostatin receptor PET ligands - the next generation for clinical practice |Sammelwerk=American Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging |Band=8 |Nummer=5 |Datum=2018-10-20 |ISSN=2160-8407 |PMC=6261874 |PMID=30510849 |Seiten=311–331 |Online=https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6261874/pdf/ajnmmi0008-0311.pdf |Abruf=2025-01-29}}</ref> Einige Jahre später (ca. ab 2014) konnte sich die sogenannte [[Positronen-Emissions-Tomographie#Prostatakrebs|<sup>68</sup>Ga-PSMA-PET]] breit etablieren und revolutionierte innerhalb weniger Jahre die Diagnostik des [[Prostatakrebs|Prostatakarzinoms]].<ref>{{Literatur |Autor=Andrea Mari, Anna Cadenar, Sofia Giudici, Gemma Cianchi, Simone Albisinni, Riccardo Autorino, Fabrizio Di Maida, Giorgio Gandaglia, M. Carmen Mir, Massimo Valerio, Giancarlo Marra, Fabio Zattoni, Lorenzo Bianchi, Riccardo Lombardo, Shahrokh F. Shariat, Morgan Roupret, Matteo Bauckneht, Luca Vaggelli, Cosimo De Nunzio, Andrea Minervini |Titel=A systematic review and meta-analysis to evaluate the diagnostic accuracy of PSMA PET/CT in the initial staging of prostate cancer |Sammelwerk=Prostate Cancer and Prostatic Diseases |Datum=2024-05-31 |ISSN=1365-7852 |DOI=10.1038/s41391-024-00850-y |Online=https://www.nature.com/articles/s41391-024-00850-y |Abruf=2025-01-29}}</ref> <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka für die PET-Bildgebung der [[Target (Biologie)|Targets]] SSTR2 sowie PSMA sind mittlerweile in vielen Ländern zugelassen und fester Bestandteil der [[nuklearmedizin]]<nowiki/>ischen [[Diagnose|Diagnostik]].

[[Datei:Ga-68-Trivehexin PDAC Liver Metastases EJNMMI 2022.png|mini|[[Positronen-Emissions-Tomographie|Positronenemissionstomographie]] (PET) einer Patientin mit [[Bauchspeicheldrüsenkrebs|Pankreaskarzinom]], welche unter Verwendung des Radiotracers [[Ga-68-Trivehexin|<sup>68</sup>Ga-Trivehexin]] erhalten wurde (dargestellt sind [[Maximumintensitätsprojektion|Maximalintensitätsprojektionen]] aus frontaler und seitlicher Blickrichtung). Deutlich sichtbar ist der [[Primärtumor]] (Primary) sowie mehrere Leber[[Metastase|metastasen]] (Met). Die Synthese des Radiopharmakons <sup>68</sup>Ga-Trivehexin erfolgte unter Verwendung eines <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generators.<ref name=":7" />]]Darüber hinaus finden sich viele weitere, experimentelle <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka derzeit in der klinischen Erprobung, welche bis auf wenige Ausnahmen mit aus <sup>68</sup>Ga-Generatoren erhaltenem <sup>68</sup>Ga hergestellt werden. Im Folgenden einige Beispiele:

* <sup>68</sup>Ga-Pentixafor bindet an den [[Chemokinrezeptoren|Chemokin-Rezeptor]] [[CXCR4]] und ist für die Bildgebung von lymphoproliferativen Erkrankungen (z.&nbsp;B. [[multiples Myelom]]) geeignet.<ref>{{Literatur |Autor=Andreas K. Buck, Sebastian E. Serfling, Thomas Lindner, Heribert Hänscheid, Andreas Schirbel, Stefanie Hahner, Martin Fassnacht, Hermann Einsele, Rudolf A. Werner |Titel=CXCR4-targeted theranostics in oncology |Sammelwerk=European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging |Band=49 |Nummer=12 |Datum=2022-10 |ISSN=1619-7070 |DOI=10.1007/s00259-022-05849-y |PMC=9525349 |PMID=35674738 |Seiten=4133–4144 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s00259-022-05849-y |Abruf=2025-01-29}}</ref>
* Verschiedene <sup>68</sup>Ga-markierte [[Inhibitor#Inhibitoren in der Mikrobiologie|Inhibitoren]] für das [[Fibroblasten-Aktivierungs-Protein]] werden unter Bezeichnungen wie <sup>68</sup>Ga-FAPI für die Bildgebung aktivierter [[Fibroblast]]en verwendet, überwiegend im Zusammenhang mit Tumorerkrankungen.<ref>{{Literatur |Autor=Martina Sollini, Margarita Kirienko, Fabrizia Gelardi, Francesco Fiz, Noemi Gozzi, Arturo Chiti |Titel=State-of-the-art of FAPI-PET imaging: a systematic review and meta-analysis |Sammelwerk=European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging |Band=48 |Nummer=13 |Datum=2021-12 |ISSN=1619-7070 |DOI=10.1007/s00259-021-05475-0 |Seiten=4396–4414 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s00259-021-05475-0 |Abruf=2025-01-29}}</ref>
* <sup>68</sup>Ga-markierte [[Bombesin]]-Analoga wie <sup>68</sup>Ga-RM2 binden an den gastrin-releasing peptide receptor (GRPR) und werden ebenfalls für die PET-Bildgebung verschiedener Tumorerkrankungen, z.&nbsp;B. Prostatakrebs, erforscht.<ref>{{Literatur |Autor=Heying Duan, Andrei Iagaru |Titel=PET Imaging Using Gallium-68 (68Ga) RM2 |Sammelwerk=PET Clinics |Band=17 |Nummer=4 |Datum=2022-10 |DOI=10.1016/j.cpet.2022.07.006 |Seiten=621–629 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1556859822000463 |Abruf=2025-01-29}}</ref>
* [[Ga-68-Trivehexin|<sup>68</sup>Ga-Trivehexin]] bindet an den [[Rezeptor (Biochemie)#Membranrezeptoren|Zelloberflächenrezeptor]] αvβ6-integrin und wird primär im Zusammenhang mit der PET-Diagnostik von [[Karzinom]]en und [[Fibrose]] untersucht (siehe Beispielbild).<ref name=":7">{{Literatur |Autor=Neil Gerard Quigley, Katja Steiger, Sebastian Hoberück, Norbert Czech, Maximilian Alexander Zierke, Susanne Kossatz, Marc Pretze, Frauke Richter, Wilko Weichert, Christian Pox, Jörg Kotzerke, Johannes Notni |Titel=PET/CT imaging of head-and-neck and pancreatic cancer in humans by targeting the “Cancer Integrin” αvβ6 with Ga-68-Trivehexin |Sammelwerk=European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging |Band=49 |Nummer=4 |Datum=2022-03 |ISSN=1619-7070 |DOI=10.1007/s00259-021-05559-x |PMC=8460406 |PMID=34559266 |Seiten=1136–1147 |Online=https://link.springer.com/10.1007/s00259-021-05559-x |Abruf=2025-01-29}}</ref>

== Praktische und ökonomische Aspekte ==

=== Begrenzte <sup>68</sup>Ga-Aktivität ===
Grundsätzlich ist davon auszugehen, dass <sup>68</sup>Ge/<sup>68</sup>Ga-Generatoren bei der routinemäßigen Herstellung klinischer PET-Radiopharmaka auch in Zukunft eine wesentliche Rolle spielen werden.<ref name=":0" /> Die bedeutendste Einschränkung ihres praktischen Anwendungspotentials besteht jedoch in der verhältnismäßig geringen <sup>68</sup>Ga-Aktivität, die maximal mit einer einzigen Elution erhalten werden kann. Diese liegt bei allen derzeit (2025) für klinische Anwendungen zugelassenen Generatortypen bei weniger als 2 GBq, woraus in der Praxis <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka für maximal 3–4 Untersuchungen vor Ort hergestellt werden können.<ref name=":4" /> Versuche, praxistaugliche Generatoren mit einer deutlich höheren Beladung von <sup>68</sup>Ge und damit einer höheren <sup>68</sup>Ga-Ausbeute pro Elution herzustellen, waren bisher (2025) nicht erfolgreich.

<sup>68</sup>Ga kann auch in weitaus größerer Menge (≫10 GBq) mit [[Zyklotron]]en aus <sup>68</sup>Zn in einer (p,n)-Reaktion produziert werden.<ref>{{Literatur |Autor=Juana Martinez, Kritika Subramanian, Sandra Huicochea Castellanos, Charlene Thomas, Arindam Roy Choudhury, Brett Muench, Scott T. Tagawa, Naga Vara Kishore Pillarsetty, Joseph R. Osborne |Titel=Cyclotron vs generator-produced 68Ga PSMA: a single-institution, prospective clinical trial |Sammelwerk=Translational Oncology |Band=28 |Datum=2023-02 |DOI=10.1016/j.tranon.2022.101593 |PMC=9803810 |PMID=36571987 |Seiten=101593 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1936523322002522 |Abruf=2025-01-30}}</ref> Obwohl Anschaffung und Betrieb eines Zyklotrons sehr teuer sind, stellen <sup>68</sup>Ga-Generatoren nicht zwingend eine kostengünstigere Alternative dar. Die Routineproduktion häufig eingesetzter <sup>68</sup>Ga-Tracer erfordert wegen der kontinuierlichen Abnahme der eluierten <sup>68</sup>Ga-Menge nämlich die regelmäßige (ca. alle 3 Monate) Anschaffung neuer Generatoren zum Preis von üblicherweise > 100.000 US$ bzw. €.<ref name=":2" /> Es ist zwar verbreitet, mehrere Generatoren parallel zu eluieren, um zu einem gegebenen Zeitpunkt eine größere Menge <sup>68</sup>Ga-Eluat für eine einzige Markierung zur Verfügung zu haben und um Generatoren auch in teilweise abgeklungenem Zustand weiter verwenden zu können. Das größere Eluatvolumen erfordert dann aber unter Umständen einen zusätzlichen Prozessschritt (Aufkonzentrierung des <sup>68</sup>Ga für effizientere Markierung).<ref>{{Internetquelle |autor=Eckert & Ziegler Eurotope GmbH |url=https://medical.ezag.com/wp-content/uploads/2021/06/7131-0085.pdf |titel=Multi Generator Elution Tool |hrsg=Eckert & Ziegler Eurotope GmbH |datum=2021-06 |sprache=de |abruf=2025-02-01}}</ref> Derartige Skalierungsprobleme fallen bei Verwendung eines Zyklotrons weniger ins Gewicht, da eine Erhöhung der produzierten <sup>68</sup>Ga-Menge bis zu einer gewissen Grenze lediglich einer längeren Bestrahlung des <sup>68</sup>Zn-Targets bedarf. Auf einem bereits vorhandenen Zyklotron produziertes <sup>68</sup>Ga kann daher letztlich einen niedrigeren aktivitätsbezogenen Preis (€/GBq) haben. Für Zentren mit hohem Patientenaufkommen und eigenem Zyklotron ist es daher attraktiv, ihre <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka nicht mit <sup>68</sup>Ga aus Generatoren, sondern mit am Zyklotron produzierten <sup>68</sup>Ga herzustellen.<ref name=":2" />

=== Konkurrierende PET-Nuklide ===
Eine weitere Frage ist, ob sich <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka überhaupt wirtschaftlich und praktisch dauerhaft etablieren können. Das meistverwendete PET-Nuklid <sup>18</sup>F kann nämlich am Zyklotron bis zu einer Größenordnung von mehr als 1 Terabequerel (1000 GBq) hergestellt und für Radiopharmakaproduktion eingesetzt werden. Dies erlaubt eine zentralisierte Produktion und Distribution entsprechender <sup>18</sup>F-Tracer, und für [[Fluordesoxyglucose|<sup>18</sup>F-FDG]] sind in zumindest in den Industrieländern entsprechende Netzwerke gut etabliert. Die routinemäßig Versorgung von nuklearmedizinischen Kliniken und Praxen mit weiteren, häufig benötigten PET-Tracern könnte auf diese Weise vermutlich besser etabliert werden. Für PET-Applikationen mit einem erwartungsgemäß hohen Bedarf an Untersuchungen dürften aus Kosten- sowie logistischen Gründen <sup>18</sup>F-basierte Tracer langfristig gegenüber ihren <sup>68</sup>Ga-Pendants bevorzugt werden, natürlich nur unter der Voraussetzung, dass sie eine zu den bereits etablierten <sup>68</sup>Ga-Tracern mindestens gleichwertige klinische Performance aufweisen.<ref name=":6">{{Literatur |Autor=Johannes Notni, Hans‐Jürgen Wester |Titel=Re‐thinking the role of radiometal isotopes: Towards a future concept for theranostic radiopharmaceuticals |Sammelwerk=Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals |Band=61 |Nummer=3 |Datum=2018-03 |ISSN=0362-4803 |DOI=10.1002/jlcr.3582 |Seiten=141–153 |Online=https://analyticalsciencejournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jlcr.3582 |Abruf=2025-01-29}}</ref> Eine zentralisierte Produktion und Distribution von <sup>68</sup>Ga-Tracern analog zu <sup>18</sup>F-Radiopharmaka ist zwar auch vorstellbar, jedoch nur unter Verwendung von am Zyklotron hergestellten <sup>68</sup>Ga.<ref name=":2" />

Weiterhin gibt es andere PET-Nuklide, welche deutlich längere Halbwertszeiten als <sup>68</sup>Ga und <sup>18</sup>F haben und für eine zentralisierte Herstellung und Distribution von PET-Tracern in Frage kommen. Beispiele sind <sup>64</sup>Cu (t<sub>1/2</sub> = 12,7 h),  <sup>44</sup>Sc (t<sub>1/2</sub> = 4 h) und  <sup>89</sup>Zr (t<sub>1/2</sub> = 3,3 d).<ref name=":6" /> Gegenwärtig (2025) zeichnen sich <sup>68</sup>Ga-Generatoren jedoch durch eine bessere Verfügbarkeit aus. Zudem ist der klinische Einsatz dieser Nuklide nicht immer unproblematisch; beispielsweise besitzt <sup>89</sup>Zr eine hochenergetische Gamma-Emission (909 keV, 100%), welche zu einer erhöhten Strahlenbelastung für die Patienten führen würde.

=== Fazit ===
<sup>68</sup>Ga-Generatoren stellen die einzige praktikable Möglichkeit dar, eine tägliche Verfügbarkeit von PET-Tracern unabhängig von kurzfristigen Lieferketten und einem lokal verfügbaren Zyklotron zu gewährleisten. Ein unbestreitbarer Vorteil besteht hierbei im vergleichsweise sehr geringen Platzbedarf, den ein <sup>68</sup>Ga-Generator und die für die <sup>68</sup>Ga-Radiomarkierung minimal notwendigen Utensilien haben.<ref name=":3" /> Dies gilt insbesondere dann, wenn die Synthese mittels eines „cold kits“<ref name=":1" /> erfolgt (siehe oben), also durch Zugabe von Generatoreluat zum Precursor zur Herstellung einer injektionsfertigen Lösung. Dieses Verfahren ist offenbar ohnehin im Begriff, sich als Standard-Methode für die Herstellung wichtiger <sup>68</sup>Ga-Radiopharmaka zu etablieren (unabhängig von der Frage der <sup>68</sup>Ga-Quelle).<ref name=":4" />

Bei geringerem Patientenaufkommen können Generatoren problemlos über eine längere Zeit verwendet werden, da ein handelsüblicher 2-GBq-Generator auch nach weit mehr als einem Jahr noch genug <sup>68</sup>Ga abgibt, um <sup>68</sup>Ga-Tracer für Einzelanwendungen herstellen zu können. Zusammen mit den im Vergleich zur Zyklotron-Technologie verschwindend geringen Erstinvestitionen macht dies die lokale Herstellung von <sup>68</sup>Ga-PET-Tracern mittels <sup>68</sup>Ga-Generatoren besonders für weniger entwickelte Länder oder Regionen mit geringer Bevölkerungsdichte attraktiv, wo eine zentralisierte, zyklotron-basierte Radiopharmakaversorgung in absehbarer Zeit nicht aufgebaut werden kann bzw. wird, weil dies sich schlichtweg niemals rechnen würde. Zusammengefasst könnten <sup>68</sup>Ga-Generatoren daher einen dauerhaft wichtigen Beitrag leisten, um Menschen weltweit einen Zugang zu moderner PET-Diagnostik zu sichern.<ref name=":5" /> Die möglicherweise wichtigste Einflussgröße hierbei ist die Preisentwicklung von <sup>68</sup>Ga-Generatoren und PET-Scannern, welche allerdings durch viele verschiedene Faktoren beeinflusst wird und daher nicht seriös prognostizierbar ist.

== Siehe auch ==
* [[Technetium-99m-Generator]]

== Literatur ==
* M. Nakayama u. a.: ''A new 68Ge/68Ga generator system using an organic polymer containing N-methylglucamine groups as adsorbent for 68Ge.'' In: ''Appl Radiat Isot'' Nr. 58, 2003, S.&nbsp;9–14, PMID 12485657.
* K. P. Zhernosekov u. a.: ''Processing of generator-produced 68Ga for medical application.'' In: ''J Nucl Med.'' Nr. 48, 2007, S.&nbsp;1741–1748, PMID 17873136.
* J. Lösch: ''Angriff der Positronenstrahler.'' In: ''Einblick'' Nr. 4, 2003, S.&nbsp;2–5 ([https://www.dkfz.de/de/presse/veroeffentlichungen/einblick/download/2003/einblick_04_2003.pdf dkfz.de]; PDF; 878&nbsp;kB).
* S. Koukouraki: ''Comparison of the pharmacokinetics of 68Ga-DOTATOC and [18F]FDG in patients with metastatic neuroendocrine tumours scheduled for 90Y-DOTATOC therapy.'' In: ''Eur J Nucl Med Mol Imaging'' Nr. 33, 2006, S.&nbsp;1115–1122, PMID 16763820.
* R. C. Barrall: ''Purity tests of a 68Ge-68Ga generator.'' In: ''Int J Appl Radiat Isot'' Nr. 22, 1971, S.&nbsp;149–154, PMID 5574803.
* M. Yamashita: ''A trial using tin (IV) oxide for reduction of 68Ge contamination in eluates from an ionic 68Ga generator.'' In: ''Radioisotopes'' Nr. 35, 1986, S.&nbsp;133–135, PMID 3715067.
* M. Gabriel et al.: ''Ga68-DOTA-Tyr3-Octreotide PET in Neuroendocrine Tumors: Comparison with Somatostatin Receptor Scintigraphy and CT.'' In: ''J Nucl Med.'' Bd. 48, Nr. 4, 2007, S. 508–518, PMID 17401086.
* C. Decristoforo at al.: ''A fully automated synthesis for the preparation of Ga68-labelled peptides.'' In: ''Nuclear Medicine Communications.'' Bd. 28, Nr. 11, 2007, S. 870–875, PMID 17901771.

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Physikalische Grundlagen der Nuklearmedizin/ Produktion von Radionukliden}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Nuklearmedizin]]
[[Kategorie:Medizinprodukt]]
[[Kategorie:Gallium]]