Quelltext der Seite GPCR-Oligomer

[[Datei:4DJH bilayer.png|300px|mini|[[Proteinkristall|Kristallstruktur]] eines parallelen κ/κ-[[Opioidrezeptor]]-Homodimers, schematisch eingebettet in eine [[Doppellipidschicht]]. Die Protomere dieses Kontaktdimers stehen sich im Wesentlichen achsensymmetrisch gegenüber und binden je ein Molekül des [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonisten]] [[JDTic]]. Das zum Zweck der Stabilisierung des Kristalls künstlich eingebaute [[Lysozym]] ist in hiesiger Abbildung ausgeblendet.<ref name="Wu 2012">H. Wu u. a.: ''Structure of the human κ-opioid receptor in complex with JDTic.'' In: ''[[Nature]].'' 2012. Epub. PMID 22437504.</ref> ]]
Ein '''GPCR-Oligomer''' ist ein als [[Oligomer]] bezeichneter Verband oder Komplex aus mehreren [[GPCR|G-Protein-gekoppelten Rezeptoren]], die unmittelbar Kontakt zueinander haben und durch [[Atombindung]]en bzw. [[zwischenmolekulare Kräfte]] zusammengehalten werden. Rezeptoren innerhalb des Verbandes heißen '''Protomere''', während unverbundene Rezeptoren als Monomere bezeichnet werden. '''Rezeptor-Homomere'''<ref>In Quasi-Homomeren sind einzelne Protomere modifiziert, die Modifikation wirkt sich aber nicht funktionell aus.</ref> sind aus gleichen, '''Heteromere''' aus ungleichen Protomeren zusammengesetzt. Rezeptorenverbände, welche als solche, nicht aber in Gestalt ihrer Stammmonomere, [[Nativer Zustand|nativ]] zur Reizübertragung fähig sind, werden als '''konstitutive Rezeptoren''' bezeichnet. Rezeptoren, die nur mittelbar miteinander in Verbindung stehen, werden nicht als Oligomere bezeichnet. Die funktionelle Wirkung einer [[Ligand]]bindung, die von einem Protomer auf ein oder mehrere andere Protomere übertragen wird, heißt [[Übersprechen (Pharmakologie)|Übersprechen]]. Die spezifische Art des funktionellen Zusammenwirkens von Liganden, die sich durch die Bindung an zwei oder mehr Protomere eines Komplexes ergibt, drückt sich als [[Kooperativität]] aus.<ref>Smith und Milligan (2010) beschreiben Kooperativität als die Wirkungen, die mehrfache Äquivalente ein und desselben Liganden haben, der an mehrere, im Allgemeinen identische Bindungsstellen bindet.</ref>

Die Existenz von Rezeptor-Oligomeren ist eine allgemeine Erscheinung, welche die lange Zeit vorherrschende [[paradigma]]tische Vorstellung von der Funktion von Rezeptoren als reine Monomere aufgehoben hat und deren Entdeckung weitreichende Folgen für das Verständnis von neurobiologischen Krankheiten sowie für die Entwicklung von Arzneistoffen hat.<ref>L. Albizu, J. L. Moreno, J. González-Maeso, S. C. Sealfon: ''Heteromerization of G protein-coupled receptors: relevance to neurological disorders and neurotherapeutics.'' In: ''[[CNS Neurol Disord – Drug Targets]].'' 2010, S. 636. PMID 20632964.</ref><ref>R. Rozenfeld, L. A. Devi: ''Receptor heteromerization and drug discovery.'' In: ''[[Trends Pharmacol Sci]].'' 2010, S. 124. PMID 20060175, {{PMC|2834828}}</ref> Rezeptor-Oligomere und ihre Funktion im [[Interaktom]] werden ihrer Bedeutung entsprechend intensiv beforscht.

Die Oligomerisierung ist nicht beschränkt auf G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, sondern wird auch an anderen Zielproteinen beobachtet, wie z.&nbsp;B. [[Transporter (Membranprotein)|plasmalemmalen Transportern]]<ref>J. A. Schmid u. a.: ''Oligomerization of the human serotonin transporter and of the rat GABA transporter 1 visualized by fluorescence resonance energy transfer microscopy in living cells.'' In: ''[[Journal of Biological Chemistry|J Biol Chem]].'' 2001, S. 3805. PMID 11071889.</ref><ref>T. Sorkina, S. Doolen, E. Galperin, N. R. Zahniser, A. Sorkin: ''Oligomerization of dopamine transporters visualized in living cells by fluorescence resonance energy transfer microscopy.'' In: ''J Biol Chem.'' 2003, S. 28274. PMID 12746456.</ref> und [[Ionenkanal|Ionenkanälen]]. Eine gruppenübergreifende funktionelle Interaktion ist möglich.<ref>M. Wang u. a.: ''Schizophrenia, amphetamine-induced sensitized state and acute amphetamine exposure all show a common alteration: increased dopamine D2 receptor dimerization.'' In: ''Mol Brain.'' 2010, S. 25, Abschnitt "Discussion". PMID 20813060.</ref>

== Entdeckungsgeschichte ==
[[Datei:6'-guanidinonaltrindole structure.png|260px|mini|[[6'-Guanidinnaltrindol|6'-GNTI]]: [[Opioidrezeptor#Rezeptoren|DOP]]/[[Opioidrezeptor#Rezeptoren|KOPR]]-Heterodimer-selektiver Ligand, mit dem gezeigt wurde, dass GPCR-Oligomere als Signalüberträger in vivo dienen.]]
Lange Zeit ging man davon aus, Rezeptoren übermittelten Wirkungen ausschließlich in ihren funktionellen Grundformen – als [[Monomer]]e. Der erste Hinweis auf die Existenz von GPCR-Oligomeren geht zurück auf das Jahr 1975. [[Robert Lefkowitz|Lefkowitz]] und Mitarbeiter hatten an [[beta-Adrenozeptor]]en ein Verhalten beobachtet, das als negative [[Kooperativität]] bekannt ist und das auf der Existenz von Rezeptordimeren oder -oligomeren beruht.<ref>L. E. Limbird, P. D. Meyts, R. J. Lefkowitz: ''Beta-adrenergic receptors: evidence for negative cooperativity.'' In: ''[[Biochem Biophys Res Commun]].'' 1975, S. 1160. PMID 1137592.</ref> <!--<ref>Kent RS, De Lean A, Lefkowitz RJ (1980): ''A quantitative analysis of beta-adrenergic receptor interactions: resolution of high and low affinity states of the receptor by computer modeling of ligand binding data''</ref>--> Zu Beginn der 1980er Jahre wurde die Hypothese aufgestellt, Rezeptoren könnten größere Verbände, sogenannte Mosaike, ausbilden<ref>K. Fuxe u. a.: ''GPCR heteromers and their allosteric receptor-receptor interactions.'' In: ''[[Curr Med Chem]].'' 2012, S. 356. PMID 22335512.</ref> oder zwei Rezeptoren könnten direkt miteinander interagieren.<ref>N. J. Birdsall: ''Can different receptors interact directly with each other?'' In: ''Trends Neurosci.'' 1982, S. 137. [https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/0166223682900819 ScienceDirect].</ref> Massenbestimmungen von beta-Adrenozeptoren (1982)<ref>C. M. Fraser, J. C. Venter: ''The size of the mammalian lung beta 2-adrenergic receptor as determined by target size analysis and immunoaffinity chromatography.'' In: ''Biochem Biophys Res Commun.'' 1982, S. 21. PMID 6297476.</ref> und [[Muskarinischer Acetylcholinrezeptor|Muskarinrezeptoren]] (1983) zeigten, dass die Rezeptoren in homodimeren oder -tetrameren Formen vorkommen können.<ref>S. Avissar, G. Amitai, M. Sokolovsky: ''Oligomeric structure of muscarinic receptors is shown by photoaffinity labeling: subunit assembly may explain high- and low-affinity agonist states.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences|PNAS]].'' 1983, S. 156. PMID 6571990.</ref> 1991 wurden Erscheinungen beobachtet, die als [[Übersprechen (Pharmakologie)|Übersprechen]] interpretiert werden können und somit auf eine Rezeptor-Heteromer-Expression hinwiesen. Gegenstand der Untersuchung waren [[Adenosinrezeptor|Adenosin A<sub>2A</sub>-]] und [[Dopaminrezeptor|Dopamin D<sub>2</sub>-Rezeptoren]].<ref>S. Ferre, G. von Euler, B. Johansson, B. B. Fredholm, K. Fuxe: ''Stimulation of high-affinity adenosine A2 receptors decreases the affinity of dopamine D2 receptors in rat striatal membranes.'' In: ''PNAS.'' 1991, S. 7238. PMID 1678519, {{PMC|52269}}.</ref> Maggio und Mitarbeiter zeigten 1993 die Fähigkeit zweier G-Protein-gekoppelter Rezeptoren zu heteromerisieren, indem sie Chimären von [[Muskarinischer Acetylcholinrezeptor#M3-Rezeptor|Muskarin-M<sub>3</sub>-Rezeptoren]] und [[α2-Adrenozeptor|α<sub>2C</sub>-Adrenozeptoren]] einsetzten.<ref>R. Maggio, Z. Vogel, J. Wess: ''Coexpression studies with mutant muscarinic/adrenergic receptors provide evidence for intermolecular "cross-talk" between G-protein-linked receptors.'' In: ''PNAS.'' 1993, S. 3103. PMID 8385357, {{PMC|46245}}.</ref>

Im Jahr 2005 wurde der Beweis erbracht, dass Rezeptoroligomeren im lebenden Organismus funktionelle Bedeutung zukommt.<ref>M. Waldhoer u. a.: ''A heterodimer-selective agonist shows in vivo relevance of G protein-coupled receptor dimers.'' In: ''PNAS.'' 2005, S. 9050. PMID 15932946, {{PMC|1157030}}.</ref> Die [[Kristallstruktur]] eines [[CXCR4]]-Dimers wurde im Jahr 2010 veröffentlicht.<ref>B. Wu u. a.: ''Structures of the CXCR4 Chemokine GPCR with Small-Molecule and Cyclic Peptide Antagonists.'' In: ''[[Science]].'' 2010, S. 1066. PMID 20929726.</ref>

== Eigenschaften der Oligomere ==
=== Auswirkung der Oligomerisierung ===
GPCR-Oligomere bestehen aus Dimeren, Trimeren, Tetrameren oder Verbänden höherer Ordnung. Die Oligomere sind als [[Entität]]en anzusehen, die Eigenschaften aufweisen, die sich mehr oder weniger und in vielerlei Hinsicht von denen der Monomeren unterscheiden. Der funktionelle Charakter eines Rezeptors ist abhängig von seiner [[Tertiärstruktur|tertiär-]] bzw. [[quartärstruktur]]ellen Gestalt. Berühren sich Rezeptoren auf einer größeren Fläche oder an sensiblen Stellen, dann wirken Kräfte ein, die die Gestalt wie auch die innere Beweglichkeit der nunmehrigen Protomere verändern; kurzum, Protomere wirken als [[Allosterischer Modulator|allosterische Modulatoren]] aufeinander ein. Dies hat Konsequenzen für:
* die Belieferung der Zelloberfläche mit Rezeptoren
* die [[Ligand (Biochemie)|Ligandbindung]] an diversen [[Bindungsstelle]]n
* die [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor#Aktivierung von G-Proteinen|G-Protein-Kopplung]]
* den innerzelluären Verkehr (vergleiche [[Signaltransduktion]])
* die Modifizierung der [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor#Down-Regulation|Desensibilisierungsprofile]]
* die Neigung zur [[Endozytose]] und [[Internalisierung (Pharmakologie)|Internalisierung]]
* das postendozytotische Schicksal der Rezeptoren

Es ist gegenwärtig<!--2012--> unklar, ob alle Rezeptoroligomere eine funktionelle Bedeutung in der Signalübertragung haben.

== Literatur ==
* R. Rozenfeld, L. A. Devi: ''Exploring a role for heteromerization in GPCR signalling specificity.'' In: ''[[Biochem J]].'' Band 433, 2011, S. 11. PMID 21158738.
* N. J. Smith, G. Milligan: ''Allostery at G protein-coupled receptor homo- and heteromers: uncharted pharmacological landscapes.'' In: ''Pharmacological reviews.'' Band 62, Nummer 4, Dezember 2010, S.&nbsp;701–725, [[doi:10.1124/pr.110.002667]]. PMID 21079041, {{PMC|2993260}} (Review).
* J. González-Maeso: ''GPCR oligomers in pharmacology and signaling.'' In: ''Molecular brain.'' Band 4, Nummer 1, 2011, S.&nbsp;20, [[doi:10.1186/1756-6606-4-20]]. PMID 21619615, {{PMC|3128055}} (Review).
* {{Literatur
   |Autor=J. Giraldo, J. P. Pin
   |Titel=G Protein-coupled Receptors: From Structure to Function
   |Verlag=Royal Society of Chemistry
   |Datum=2011
   |ISBN=978-1-84973-183-6}}
* {{Literatur
   |Autor=A. Gilchrist
   |Titel=GPCR Molecular Pharmacology and Drug Targeting: Shifting Paradigms and New Directions
   |Verlag=John Wiley & Sons
   |Ort=
   |Datum=2010
   |ISBN=978-1-118-03517-7}}

== Einzelnachweise und Anmerkungen ==
<references />

[[Kategorie:G-Protein-gekoppelter Rezeptor]]
[[Kategorie:Zellbiologie]]
[[Kategorie:Makromolekülstruktur]]
[[Kategorie:Proteinkomplex]]