Quelltext der Seite G-Protein Ras

{{Infobox Protein
| Name            = GTPase NRas
| Bild            = NRas 3CON.png
| Bild_legende    = mit GDP und Mg<sup>2+</sup> nach {{PDB|3CON}}
| PDB             = <!-- {{PDB2|1YY1}}, {{PDB2|ABCD}} -->
| Groesse         = 189 Aminosäuren; 21,2&nbsp;[[Dalton (Einheit)|kDa]]
| Kofaktor        = GDP/GTP
| Precursor       = 
| Struktur        = 
| Isoformen       = 
| HGNCid          = 7989
| Symbol          = NRAS
| AltSymbols = NRAS1
|GeneCards        = NRAS
| OMIM            = 164790
| UniProt         = P01111
| MGIid           = 97376
| CAS             = 
| CASergänzend    = 
| ATC-Code        = <!-- {{ATC|X99|XX99}} -->
| DrugBank        = 
| Wirkstoffklasse = 
| EC-Nummer       = 
| Kategorie       = 
| Reaktionsart    = 
| Substrat        = 
| Produkte        = 
| Taxon           = [[Chordatiere]]
| Taxon_Ausnahme  = 
| Orthologe       = {{ Protein Orthologe
    | Spezies1 = Mensch
    | Spezies2 = Maus
    | S1_EntrezGene = 4893
    | S1_Ensembl = ENSG00000009307
    | S1_RefseqmRNA = NM_002524
    | S1_RefseqProtein = NP_002515
    | S1_GenLoc_db =  
    | S1_GenLoc_chr = 1
    | S1_GenLoc_start = 115048601
    | S1_GenLoc_end = 115061038
    | S1_Uniprot = P01111
    | S2_EntrezGene = 18176
    | S2_Ensembl = ENSMUSG00000027852
    | S2_RefseqmRNA = NM_010937
    | S2_RefseqProtein = NP_035067
    | S2_GenLoc_db =  
    | S2_GenLoc_chr = 3
    | S2_GenLoc_start = 102862208 
    | S2_GenLoc_end = 102871837
    | S2_Uniprot = Q3TMF4
  }}
}}'''Ras''' (''Ra''t ''s''arcoma) ist ein Proto-[[Onkogen]], das für ein sogenanntes [[G-Protein#Kleine G-Proteine (monomere)|kleines G-Protein (monomer)]] codiert. Es wurde 1981 vom amerikanischen Molekularbiologen [[Robert Allan Weinberg]] beschrieben und ist damit das erste entdeckte Proto-Onkogen.

== Funktion ==
Ras ist ein zentrales Glied verschiedener [[Signaltransduktion]]<nowiki>swege</nowiki>, die Wachstums- und Differenzierungsprozesse regulieren. Als monomeres [[Guanosintriphosphat|GTP]]-bindendes Protein nimmt es die Funktion eines regulierten molekularen Schalters ein, mit dem zelluläre Prozesse an- oder abgeschaltet werden können. Ras wechselt dabei zwischen zwei Zuständen, in denen es entweder GTP gebunden hat (RasG) oder das GTP zu [[Guanosindiphosphat|GDP]] hydrolysiert ist (Ras). Die Grundlage dieser molekularen Schalterfunktion basiert auf unterschiedlichen Proteinkonformationen bei der Bindung von GTP oder GDP. Ras kann nur im GTP-gebundenen Zustand mit weiteren Signal-Proteinen (sogenannten Effektoren) interagieren, die dann ihrerseits die Signalweiterleitung vermitteln. Da sowohl die intrinsische GTP-[[Hydrolyse]] ''([[GTPase]]-Aktivität)'' als auch der intrinsische Nukleotidaustausch grundsätzlich sehr langsame Prozesse sind, wird die Lebensdauer des aktiven und inaktiven Zustands von Ras über [[Nukleotid]]-Austauschfaktoren (guanine-nucleotide exchange factor, [[GTP-Austauschfaktor|GEF]]) und [[GTPase aktivierendes Protein|GTPase-aktivierende Proteine (GAP)]] gesteuert.

== Signaltransduktionsweg ==
;am Beispiel des [[Rezeptor-Tyrosinkinase]]-Signaltransduktionsweges

Die Bindung eines Liganden an eine Rezeptor-Tyrosinkinase (RTK) bewirkt deren Dimerisierung, welche die Transphosphorylierung des Rezeptors zur Folge hat. Die phosphorylierten Tyrosine auf der RTK dienen nun als Andockstelle für das zytosolische Adapterprotein Grb2, welches wiederum konstitutiv mit dem Ras-GEF SOS (Son Of Sevenless) assoziiert ist. Die Autophosphorylierung des Rezeptors führt also zur Rekrutierung des Grb2/SOS-Protein-Komplexes zur Membran und damit in die unmittelbare Nähe von Ras. SOS aktiviert nun Ras, indem es die Freisetzung von GDP und den anschließenden Austausch mit GTP ermöglicht, welches im Zytosol in ca. zehnfach höherer Konzentration vorliegt. Aktiviertes Ras-GTP kann nun das Effektorprotein Raf-Kinase binden. Die Membranrekrutierung führt zur Aktivierung von [[Raf (Protein)|Raf]], unter anderem aufgrund einer Konformationsänderung. Aktive Raf-Kinase kann nun im Gegenzug die Kinase MEK durch Phosphorylierung aktivieren. Aktives MEK wiederum phosphoryliert und aktiviert die [[Extracellular-signal Regulated Kinase|Erk-Kinase]]. Aktives Erk gelangt letztlich in den Zellkern, wo es durch Phosphorylierung eine Reihe von Transkriptionsfaktoren aktivieren kann.

== Krebsforschung ==
Die Tatsache, dass in 20 bis 30 Prozent aller menschlichen [[Tumor]]en [[Punktmutation]]en im ''ras''-Gen gefunden werden, unterstreicht die bedeutende Funktion von Ras bei der Kontrolle des [[Zellwachstum]]s.
Die onkogene Bedeutung von ras wird weiterhin durch die Beobachtung verstärkt, dass aktivierende NRAS-Mutationen typischerweise als Escape-Mechanismen nach einer Behandlung mit BRAF-Inhibitoren auftreten.<ref>Carolina Hertzman Johansson, Suzanne Egyhazi Brage: ''BRAF inhibitors in cancer therapy.'' In: ''Pharmacology & Therapeutics.'' Band 142, Nr. 2, Mai 2014, S. 176–182, [[doi:10.1016/j.pharmthera.2013.11.011]].</ref>  Die Punktmutationen der ras-Gene führen allesamt zum Verlust der GTPase-Bindungsaktivität von Ras, die auch in Gegenwart von GTPase aktivierenden Proteinen (GAP) nicht mehr angeregt werden kann. Da der Wechsel von der GTP-gebundenen Form zur GDP-Form blockiert ist, kommt es zu einer [[Bioakkumulation|Akkumulation]] von aktivem Ras und damit zu einem permanenten wachsstumsstimulierenden Signal in der [[Zelle (Biologie)|Zelle]]. Große Anstrengungen wurden unternommen, um die molekularen Grundlagen der Schalterfunktion von Ras-Proteinen zu verstehen und gegen onkogenes Ras gerichtete Antitumor-Medikamente zu entwickeln. Einige Formen von Ras wie z.&nbsp;B. [[KRAS (Gen)|KRAS]] spielen sogar eine entscheidende Rolle dabei, ob bestimmte onkologische Medikamente wirksam sind.

== Literatur ==
* Jeremy M. Berg, John L. Tymoczko, [[Lubert Stryer]]: ''Biochemie.'' 6. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-8274-1800-5.
* Donald Voet, Judith G. Voet: ''Biochemistry.'' 3. Auflage, John Wiley & Sons, New York 2004, ISBN 0-471-19350-X.
* [[Bruce Alberts]], Alexander Johnson, Peter Walter, Julian Lewis, Martin Raff, Keith Roberts: ''Molecular Biology of the Cell.'' 5. Auflage, Taylor & Francis, New York 2008, ISBN 978-0-8153-4106-2.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{SORTIERUNG:Gprotein Ras}}
[[Kategorie:Onkologie]]
[[Kategorie:G-Protein|Ras]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 1 (Mensch)]]