Quelltext der Seite Freie Leichtketten

[[Datei:Antibody je2.neutral.svg|mini|Schematische Darstellung der Immunglobulin Struktur: {{Farblegende|#9999FF|Schwere Ketten}} {{Farblegende|#FF9966|Leichte Ketten}}
A:&nbsp;[[Fab-Fragment]], B:&nbsp;[[Fc-Fragment]], C:&nbsp;[[Hinge Region|Gelenk (''hinge'')]], 1:&nbsp;[[antigen]]bindender variabler Bereich, 2:&nbsp;konstanter Bereich]]

Als '''Freie Leichtketten''' (FLC, von engl. ''Free Light Chain'') werden die ungebundenen [[Leichte Kette|leichten Ketten]] bezeichnet. Leichte Ketten bilden zusammen mit den [[Schwere Kette|schweren Ketten]] intakte [[Immunglobulin]]e ([[Antikörper]]).

Immunglobuline werden von [[Plasmazelle]]n (Teil des [[Immunsystem]]s) gebildet, die sich aus [[Hämatopoetische Stammzelle|Hämatopoetischen Stammzellen]] im [[Knochenmark]] ([[B-Lymphozyt]]en) entwickeln. Sie bestehen aus zwei identischen schweren Ketten und zwei identischen leichten Ketten, wobei es fünf verschiedene Isotypen (Klassen) an schweren Ketten (G, A, M, D und E) gibt. Von den leichten Ketten gibt es zwei Isotypen, welche als Kappa (κ) bzw. Lambda (λ) bezeichnet werden (siehe auch: [[Antikörper#Struktur von Antikörpern|Struktur von Antikörpern]]). Leichtketten werden bei jedem Menschen im Überschuss gebildet und von den Zellen als freie Leichtketten ins Blut abgegeben. Die natürliche Funktion der freien Leichtketten ist bisher weitestgehend ungeklärt und Bestandteil aktueller Forschung.<ref name="Nakano">{{cite journal |first1=T. |last1=Nakano et al. |title=Free immunoglobulin light chain: its biology and implications in diseases |journal=Clin Chim Acta |volume=421 |issue=11-12 |pages=843–9 |doi=10.1016/j.cca.2011.03.007 |pmid=21396928 |date=2011-03-05 |language=en}}</ref><ref name="Redegeld">{{cite journal |first1=F. A. |last1=Redegeld et al. |title=Polyclonal immunoglobulin free light chain and chronic inflammation |journal=Mayo Clin Proc |volume=87 |issue=10 |pages=1032–3 |doi=10.1016/j.mayocp.2012.07.012 |pmid=23036675 |date=2012-10-06 |language=en}}</ref><ref name="Basile">{{cite journal |first1=U. |last1=Basile et al. |title=Plasmatic free light chains as inflammatory marker in insulin resistance: comparison of metabolic syndrome with adult growth hormone deficiency |journal=Biofactors |volume=44 |issue=5 |pages=480–484 |doi=10.1002/biof.1444 |pmid=30175865 |date=2018 |language=en}}</ref>

== Vorkommen ==
[[Datei:Abb2 ImmProd.jpg|mini|Produktion von intakten Immunglobulinen und FLC durch Plasmazellen.]]

Bei jedem Menschen liegen geringe Mengen an freien leichten Ketten, zusätzlich zu den in den Immunglobulinen gebundenen leichten Ketten, im Blut vor (Normalwerte: κ = 3,30-19,40&nbsp;mg/l, λ = 5,71-26,30&nbsp;mg/l).<ref name="Katzmann 2002">{{cite journal |first1=J. A. |last1=Katzmann et al. |title=Serum reference intervals and diagnostic ranges for free kappa and free lambda immunoglobulin light chains: relative sensitivity for detection of monoclonal light chains |journal=Clinical Chemistry |volume=48 |issue=9 |pages=1437–1444 |pmid=12194920 |date=2002-05-02 |language=en}}</ref> Die freie Leichtkette κ liegt dabei als Monomer (ein einzelnes Molekül, ca.&nbsp;25&nbsp;[[Dalton (Einheit)|Kilodalton]], kDa) vor, während die freie Leichtkette λ vorwiegend ein Dimer (besteht aus zwei miteinander verbundenen Molekülen, ca. 50&nbsp;kDa) bildet.<ref name="Bradwell 2001">{{cite journal |first1=A. R. |last1=Bradwell et al. |title=Highly sensitive, automated immunoassay for immunoglobulin free light chains in serum and urine |journal=Clinical Chemistry |volume=47 |issue=4 |pages=673–680 |pmid=11274017 |date=2001-03-29 |language=en}}</ref> Das Produktionsverhältnis von der freien Leichtkette κ zu λ beträgt 2:1. Der Stoffwechsel des Körpers bewirkt eine Umkehr dieses Verhältnisses (siehe nächster Abschnitt).

== Stoffwechsel ==
Die freien Leichtketten werden aufgrund ihrer geringen Größe von der [[Niere]] gefiltert. Die zwei Nieren des Menschen bestehen jeweils aus etwa einer Million [[Nephron]]s, wobei das Nephron die Filtrationseinheit der Niere ist. Da die freie Leichtkette κ im Gegensatz zur dimeren freien Leichtkette λ als Monomer vorliegt, wird sie etwa dreimal schneller von der Niere filtriert und damit zügiger aus dem Blut entfernt.<ref name="Bradwell 2001" /> Daher liegen im Blut mehr freie Leichtketten λ als κ vor und somit entspricht das Verhältnis der Konzentrationen im Blut nicht dem κ:λ Produktionsverhältnis von 2:1, sondern kehrt sich um zu etwa 1:2 (die κ/λ-Ratio liegt im Mittel bei 0,63; der normale Bereich liegt im Serum zwischen 0,26 und 1,65).<ref name="Katzmann 2002" />

[[Datei:Abb3 Nephron.jpg|mini|Nephron, Filtration der Freien Leichtketten.]]

Aufgrund dieser Filtration haben die freien Leichtketten eine sehr kurze Verweildauer im Blut. Ihre [[Halbwertszeit]] beträgt 2-6 Stunden, wobei die freie Leichtkette κ eine Halbwertszeit von 2 bis 3 und die freie Leichtkette λ von 4 bis 6 Stunden hat. Zum Vergleich: Das intakte Immunglobulin IgG, das von der Niere nicht filtriert wird, da es mit einer Masse von 150.000 Dalton zu groß für die Poren ist, hat eine Halbwertszeit von bis zu 20 Tagen.

Nachdem die freien Leichtketten durch die Glomeruli filtriert wurden, gelangen sie in den proximalen Tubulus der Niere, wo sie über die [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubuluszellen]] reabsorbiert und [[Metabolisation|metabolisiert]] werden. Der Organismus sorgt so dafür, dass keine größeren Mengen an Eiweißen ([[Proteine]]n) in den Urin verloren gehen.

Beim gesunden Menschen werden etwa 500&nbsp;mg freie Leichtketten am Tag produziert, die vollständig von der Niere filtriert und reabsorbiert werden.<ref name="Solomon">{{cite journal |first1=A. |last1=Solomon et al. |title=Light chains of human immunoglobulins. |journal=Methods Enzymol |volume=116 |pages=101–121 |doi=10.1016/S0076-6879(85)16008-8 |pmid=3937021 |date=2018 |language=en}}</ref><ref name="Waldmann">{{cite journal |first1=T. A. |last1=Waldmann et al. |title=The renal handling of low molecular weight proteins: II. Disorders of serum protein catabolism in patients with tubular proteinuria, the nephrotic syndrome, or uremia |journal=J Clin Invest |volume=51 |issue=8 |pages=2162–74 |doi=10.1172/JCI107023 |pmid=5054468 |pmc=292373 |date=1972-08-01 |language=en}}</ref> Eine intakte Niere kann pro Tag eine Menge von 10 bis 30 g Eiweiß reabsorbieren. Daher gelangen beim gesunden Menschen nur verschwindend geringe oder überhaupt keine Mengen an freien Leichtketten in den Urin.<ref name="Abraham">{{cite journal |first1=G. N. |last1=Abraham et al. |title=The role of the kidney in the catabolism of Bence Jones Proteins and immunoglobulin fragments |journal=The American Journal of the Medical Sciences |volume=268 |issue=4 |pages=227–33 |doi=10.1097/00000441-197410000-00003 |pmid=4217565 |date=1974-10 |language=en}}</ref><ref name="Wochner">{{cite journal |first1=R. D. |last1=Wochner et al. |title=Evidence for defective immunoglobulin metabolism in severe renal insufficiency |journal=J Exp Med |volume=126 |issue=2 |pages=207–21 |doi=10.1084/jem.126.2.207 |pmid=4165739 |pmc=2138312 |date=1967-08 |language=en}}</ref><ref name="Maack">{{cite journal |first1=T. |last1=Maack et al. |title=Renal filtration, transport, and metabolism of low-molecular-weight proteins: a review |journal=Kidney Int |volume=16 |issue=3 |pages=2251–70 |doi=10.1038/ki.1979.128 |pmid=393891 |date=1979-09 |language=en}}</ref> Demzufolge muss die Konzentration freier Leichtketten im Blut erst sehr stark ansteigen (wie es bei [[Monoklonale Gammopathie|Monoklonalen Gammopathien]] der Fall sein kann), bevor die Reabsorptionskapazität der Niere überschritten wird und die freien Leichtketten auch in den Urin ausgeschieden werden (Überlauf[[proteinurie]], [[Proteinurie]]).<ref name="Bradwell 2003">{{cite journal |first1=A. R. |last1=Bradwell et al. |title=Serum test for assessment of patients with Bence Jones myeloma |journal=Lancet |volume=361 |issue=9356 |pages=489–91 |doi=10.1016/S0140-6736(03)12457-9 |pmid=4165739 |date=2003-02 |language=en}}</ref><ref name="Alyanakian">{{cite journal |first1=M. A. |last1=Alyanakian et al. |title=Free immunoglobulin light-chain serum levels in the follow-up of patients with monoclonal gammopathies: correlation with 24-hr urinary light-chain excretion |journal=Am J Hematol |volume=75 |issue=4 |pages=246–8 |doi=10.1002/ajh.20007 |pmid=15054820 |date=2004-04 |language=en}}</ref><ref name="Nowrousian">{{cite journal |first1=M. R. |last1=Nowrousian et al. |title=Serum free light chain analysis and urine immunofixation electrophoresis in patients with multiple myeloma |journal=Clin Cancer Res |volume=71 |issue=24 |pages=8706–14 |doi=10.1158/1078-0432.CCR-05-0486 |pmid=16361557 |date=2005-12 |language=en}}</ref>

== Klinische Bedeutung ==
Bei Monoklonalen Gammopathien liegen krankhaft veränderte Plasmazellen vor, die sich unkontrolliert vermehren. Diese Plasmazellen sind [[monoklonal]] und somit identisch, da sie alle von derselben Zelle abstammen. Zu den Monoklonalen Gammopathien zählen das [[Multiples Myelom|Multiple Myelom]], das Plasmozytom, [[Morbus Waldenström]], die [[AL-Amyloidose]], die [[Leichtketten-Speicherkrankheit]] (Light Chain Deposition Disease), die [[Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz]] (MGUS), die [[Monoklonale Gammopathie renaler Signifikanz]] (MGRS) und andere ähnliche Erkrankungen. Bei den meisten Monoklonalen Gammopathien werden in großen Mengen monoklonale Proteine produziert. Diese können monoklonale Immunglobuline und/oder monoklonale freie Leichtketten sein, die in das Blut freigesetzt werden. Die monoklonalen freien Leichtketten werden zum Beispiel beim Leichtketten Myelom als alleiniges Tumorprodukt gebildet, kommen insgesamt aber auch bei der Mehrheit aller Myelom-Formen (85–95 %) zumindest als zusätzliches Tumorprodukt vor. Nur in 5–10 % der Fälle sind ausschließlich intakte Immunglobuline ohne freie Leichtketten als Tumorprodukt nachweisbar.<ref name="Mead">{{cite journal |first1=G. P. |last1=Mead et al. |title=Serum free light chains for monitoring multiple myeloma |journal=Br J Hematol |volume=126 |issue=3 |pages=348–354 |doi=10.1111/j.1365-2141.2004.05045.x |pmid=15257706 |date=2004 |language=en}}</ref><ref name="Kyle 1027">{{cite journal |first1=R. A. |last1=Kyle et al. |title=Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma |journal=Mayo Clin Proc |volume=78 |issue=1 |pages=21–33 |doi=10.4065/78.1.21 |pmid=12528874 |date=2003 |language=en}}</ref><ref name="Drayson">{{cite journal |first1=M. |last1=Drayson et al. |title=Effects of paraprotein heavy and light chain types and free light chain load on survival in myeloma: an analysis of patients receiving conventional-dose chemotherapy in Medical Research Council UK multiple myeloma trials |journal=Blood |volume=108 |issue=6 |pages=2013–9 |doi=10.1182/blood-2006-03-008953 |pmid=16728700 |date=2006 |language=en}}</ref><ref name="Dispenzieri 2010">{{cite journal |first1=A. |last1=Dispenzieri et al. |title=Effects Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study |journal=Lancet |volume=375 |issue=9729 |pages=1721–8 |doi=10.1016/S0140-6736(10)60482-5 |pmid=20472173 |pmc=2904571 |date=2010-05-15 |language=en}}</ref>

Die freien Leichtketten können bei den genannten Erkrankungen als Tumormarker verwendet werden. [[#Analytische Bestimmung|Ihre Bestimmung im Serum]] ist von Bedeutung bei der Diagnose, der Einschätzung des Risikos einer Progression der Erkrankung, der Kontrolle des Therapieerfolgs und eines Rezidivs bzw. Relapse der Erkrankung. Hierbei gibt das κ/λ-Verhältnis (κ/λ-Ratio) Auskunft über die [[Klonalität]] der vorliegenden Erkrankung.<ref name="Rajkumar 2014">{{cite journal |first1=S. V. |last1=Rajkumar et al. |title=International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma |journal=Lancet Oncology |volume=15 |pages=e538–e548 |doi=10.1038/leu.2010.60 |pmid=20410922 |date=2014-11 |language=en}}</ref><ref name="Rajkumar 2005">{{cite journal |first1=S. V. |last1=Rajkumar et al. |title=Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance |journal=Blood |volume=106 |issue=3 |pages=812–7 |doi=10.1182/blood-2005-03-1038 |pmid=15855274 |pmc=1895159 |date=2005-08 |language=en}}</ref><ref name="Dispenzieri 2007">{{cite journal |first1=A. |last1=Dispenzieri et al. |title=Immunoglobulin free light chain ratio is an independent risk factor for progression of smoldering (asymptomatic) multiple myeloma |journal=Blood |volume=111 |issue=2 |pages=785–789 |doi=10.1182/blood-2007-08-108357 |pmid=17942755 |pmc=2200851 |date=2007-10-17 |language=en}}</ref><ref name="Durie 2006">{{cite journal |first1=A. |last1=Durie et al. |title=International uniform response criteria for multiple myeloma |journal=Leukemia |volume=20 |issue=9 |pages=1467–73 |doi=10.1038/sj.leu.2404284 |pmid=16855634 |date=2006-07-21 |language=en}}</ref>

Weiterhin sind die freien Leichtketten ein geeigneter Parameter für die Verlaufs- und Therapiekontrolle aller Monoklonaler Gammopathien mit Beteiligung freier Leichtketten, da aufgrund ihrer kurzen Halbwertszeit von wenigen Stunden eine zeitnahe Beurteilung des Krankheitsverlaufs möglich ist. Änderungen der Tumormasse und -aktivität spiegeln sich daher sehr schnell in der Konzentration freier Leichtketten wider.

Die Änderung der Konzentration freier Leichtketten hat auch eine prognostische Bedeutung bezüglich des Krankheitsverlaufs beim Multiplen Myelom und der AL-Amyloidose. Außerdem stellt das κ/λ-Verhältnis ein Kriterium für die Risikobeurteilung von Monoklonalen Gammopathien unklarer Signifikanz dar. Sind hier abnormale Werte zu beobachten, kann dies ein Hinweis für einen bevorstehenden oder (im Vergleich zu Patienten mit normalen Werten) früheren Progress der Erkrankung sein.<ref name="Rajkumar 2005" /><ref name="Dispenzieri 2007" /><ref name="Kyle 2010">{{cite journal |first1=R. A. |last1=Kyle et al. |title=Monoclonal gammopathy of undetermined significance (MGUS) and smoldering (asymptomatic) multiple myeloma: IMWG consensus perspectives risk factors for progression and guidelines for monitoring and management |journal=Leukemia |volume=24 |issue=6 |pages=1121–7 |doi=10.1038/leu.2010.60 |pmid=20410922 |date=2010-04-22 |language=en}}</ref>

== Analytische Bestimmung ==
Die Bestimmung der freien Leichtketten durch Immunassays anhand von Serumproben gilt seit annähernd 20 Jahren als die Methode der Wahl, wodurch Urin, ein bis dahin häufiger genutztes Probenmaterial, mehrheitlich abgelöst wurde.<ref name="Bradwell 2001" /><ref name="Bradwell 2002">{{cite journal |first1=A. R. |last1=Bradwell et al. |title=Serum free light chain immunoassays for monitoring patients with light chain producing and nonsecretory multiple myeloma |journal=ASH Meeting Philadelphia |date=2002 |language=en}}</ref> Ein wichtiger analytischer Vorteil der Immunassays gegenüber elektrophoretischer Methoden (z. B. der Serumeiweiß[[elektrophorese]] und der Immunfixationselektrophorese) und der Bestimmung der Gesamt-Leichtketten, liegt in der deutlich höheren [[Sensitivität (Test)|Sensitivität]] und in der hohen [[Spezifität]] des Tests. Daher lässt sich die Diagnose, Therapie- und Verlaufskontrolle vieler Monoklonaler Gammopathien durch die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum deutlich verbessern. Diese Methode hat inzwischen auch Eingang in die nationalen und internationalen Leitlinien zur Diagnose und Verlaufskontrolle von Monoklonalen Gammopathien gefunden.<ref name="Rajkumar 2014" /><ref name="Durie 2006" /><ref name="Dispenzieri">{{cite journal |first1=A. |last1=Dispenzieri et al. |title=International Myeloma Working Group guidelines for serum-free light chain analysis in multiple myeloma and related disorders |journal=Leukemia |volume=23 |issue=2 |pages=215–224 |doi=10.1038/leu.2008.307 |pmid=19020545 |date=2009-02 |language=en}}</ref><ref>[https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines ''Onkopedia - Leilinien der DGHO''] Abgerufen am 4. Dezember 2018.</ref> Die hämatologischen Leitlinien beziehen sich zur Bestimmung freier Leichtketten auf den sogenannten [[Freelite]]-Test.<ref name="Rajkumar 2014" /><ref name="Bärtsch">{{cite journal |first1=M. A. |last1=Bätsch et al. |title=Aktuelle Aspekte bei der Diagnostik und Therapie des Plasmazellmyeloms |journal=Deutsches Ärzteblatt |volume=142 |issue=11 |pages=800–804 |doi=10.1055/s-0043-100295 |pmid=28564730 |date=2017-06-01 |language=en}}</ref> Messergebnisse, die anhand Tests verschiedener Hersteller ermittelt werden, sind nicht vergleichbar. Die unterschiedliche Zusammensetzung sowie die z. T. analytischen Unterschiede der Tests äußern sich in Differenzen im direkten Vergleich der Messergebnisse, insbesondere von pathologischen Proben.

== Literatur ==
* M. A. Bärtsch ''[https://www.thieme-connect.com/products/ejournals/html/10.1055/s-0043-100295 Aktuelle Aspekte bei der Diagnostik und Therapie des Plasmazellmyeloms]'' In: ''[[Deutsches Ärzteblatt]]'' 2017, 142(11), S. 800–804.
* D. Felsenberg ''[https://www.forum-sanitas.com/downloads/forum_sanitas_ausgabe_2_2018.html Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (MGUS)]'' In: ''Forum Sanitas'' 2018, 2. Ausgabe, S. 39–41.
* K. M. Kortüm ''[https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00108-013-3336-2 Das multiple Myelom]'' In: ''Der Internist'' 2013, 54(8), S. 963–977.
* {{Literatur |Autor=[[Hartmut Goldschmidt]] |Titel=Das Multiple Myelom (Plasmozytom). Diagnose und Therapie |Auflage=2. |Verlag=Unimed |Ort=Bremen |Datum=2011 |ISBN=978-3-8374-1032-7 |Sprache=de}}

== Weblinks ==
* [https://www.myelom.org/ AMM-Online, Netzwerk für Myelom-Patienten, Informationsportal mit Patientenforum]
* [http://imwg.myeloma.org/ Offizielle Seite der ''International Myeloma Working Group'' (englischsprachig)]
* [http://www.krebshilfe.de/fileadmin/Inhalte/Downloads/PDFs/Blaue_Ratgeber/022_0094.pdf Plasmozytom / Multiples Myelom. Antworten. Hilfen. Perspektiven.] (PDF; 1,17&nbsp;MB) ''Blauer Ratgeber #22'' der Deutschen Krebshilfe
* [http://www.wikilite.com/ Wikilite - Informationsseite (englischsprachig) über die Bestimmung der Freien Leichtketten]

== Einzelnachweise ==
<references responsive />

[[Kategorie:Immunologie]]
[[Kategorie:Protein]]
[[Kategorie:Hämatologie]]
[[Kategorie:Onkologie]]